单基因遗传医学PPT.ppt

单基因遗传病,.,第五章单基因疾病的遗传,系谱与系谱分析法常染色体显、隐性遗传病的遗传X连锁显、隐性遗传病的遗传Y连锁遗传病的遗传影响单基因遗传病分析的因素,Monogenicdisease/disorder,Singlegenedisease/disorder,单基因遗传病:疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。,单基因病分类,常染色体遗传:常染色体显性遗传常染色体隐性遗传X伴性遗传：X伴性显性遗传X连锁隐性遗传Y连锁遗传：限于男性,(一)系谱与系谱分析法(pedigreeanalysis),先证者（proband）是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。系谱从先证者(proband)入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。,家系图常用符号,(二)常染色体显性遗传病的遗传(autosomaldominantinheritance,AD),1、常染色体显性遗传典型系谱,2、常染色体完全显性遗传的特征,男、女患病的机会均等；患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者；连续传递:连续几代都有患者；双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。,3、染色体显性遗传病的最常见婚配,4.常染色体显性遗传病举例P51表5-1,家族性高胆固醇血症(不完全显性或半显性)短指(趾)症A1型成骨不全I型(不规则显性)神经纤维瘤多发性家族性结肠息肉成年多囊肾肌强直性营养不良(延迟显性,delayeddominance)Huntington舞蹈症Marfan综合症,目前已被认识的常染色体显性遗传病约有160余种,神经纤维瘤患者,视网膜母细胞瘤患者,（1）完全显性（completedominance）：AA和Aa表型无差别。仅有很少病种：Huntington舞蹈症(Huntingdonchorea)并指症型（syndactylytypeI）多发性内分泌腺瘤(multipleendocrineneoplasia）,5.一些特殊情况P44,它是杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现。DDDddd例1、如人类对PTC（苯硫脲）尝味能力（T）Tt、TT（浓度更低）-尝味者无尝味能力（t）tt:味盲者例2、软骨发育不全,（2）不完全显性(incompletedominance)半显性（semi-dominance）,(3)不规则显性,杂合子（Aa）在不同条件下，可以不同程度地表现性状，甚至不出现相应的表型。如多指（轴后型A型）,a.外显率（penetrance）,是某一显性基因（在杂合状态下）在一个群体中得以表现的百分比。100时为完全外显（completepenetrance）；低于100时则为外显不全或不完全外显（incompletepenetrance）。外显率取决于考察的性状和检查手段：多指症：肉眼观察正常，X线检查，外显率提高,以多指（趾）症为例：,在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人类为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25100=80。,指基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，疾病所表现的程度可有显著的差异。如多指(趾):桡侧、尺侧多指手、脚多指原因：基因（其他基因影响致病基因的作用）和环境因素的影响,b.表现度（expressivity）,表现度：,例如：多指症致病基因可以表现为：左或右手手指数多少的不一。,Camptodactyly(屈指症),双手,右手,左手,表现度,4.共显性（codominance）,一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。人类ABO血型系统MN血型系统HLA系统的遗传,例如：ABO血型(IA与IB共显性）,血型基因型AB型IAIBA型IAi/IAIAB型IBi/IBIBO型ii,5.延迟显性(delayeddominance),杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病。例如：Huntington舞蹈病常于3040岁间发病。,Huntington舞蹈病:4p16.3,Huntingtin基因中5-CAG-3序列重复次数:正常的635次36121个拷贝后，使多聚谷氨酰胺的长度大大增加，产生了对细胞的毒性作用，累及神经细胞的正常功能而致病。小鼠模型研究发现，（CAG）n的重复长度越长，则预示出现症状的时间越早，即发病年龄愈小。这种三核苷酸序列重复长度与所影响的疾病的发病年龄的相关现象称为遗传早现（anticipation）。,6.从性遗传sex-influencedinheritance,杂合子（Aa）的表达受性别影响，在一种性别表现相应表型，在另一种性别不表现相应的性状。,原发性血色素病,遗传性铁代谢障碍疾病，铁质蓄积到10-35g才出现症状；典型症状：皮肤色素沉着、肝硬化、糖尿病；男性多于女性：男性是女性发病率的10-20倍。原因：女性通过月经、流产、妊娠、哺乳而导致铁丢失。,（三）常染色体隐性遗传病的遗传(autosomalrecessive,AR),1、常染色体隐性遗传典型系谱,2、常染色体完全隐性遗传的特征,男女发病机会相等；散发的,无连续传递现象;患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的肯定携带者(obligatecarrier):患儿占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的为可能携带者（probablecarrier）；近亲婚配时，发病率高。,3、常见婚配图解,4、常染色体隐性遗传病举例P57表5-4,镰状细胞贫血婴儿黑朦性白痴-地中海贫血同型胱氨酸尿症苯丙酮尿症型（PKU）尿黑酸尿症Friedreich家族性共济失调半乳糖血症肝豆状核变性粘多糖累积症I型先天聋哑型,白化病Gaucher病囊性纤维变性先天性聋哑I型,苯丙酮尿症型（PKU）发病机制,Omim编号：#261600发病率：1/16500基因座：12q22-q24病因：肝脏的PHA（phenylalaninehydroxylase）缺乏症状：头发细黄，皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有“发霉”臭味或鼠尿味，智力低下，60%患儿有脑电图异常。产前诊断:PCR扩增基因，结合测序，检测PHA基因,Phenylketonuria,PKUI,近亲婚配和亲缘系数（consanguineousmarriage女性的子宫阴道积液症。,5.遗传印迹geneticimprinting,一个个体的同源染色体（或相应的一对等位基因）来自其父方或母方，功能不同.又叫基因组印记（genomicimprinting）或亲代印记（parentalimprinting）。,例如：Huntington舞蹈病(#143100)HuntingdonDisease,HuntingdonChorea,致病基因由母亲传递不呈早现现象而由父亲传递呈早现现象原因：HD基因(4p16.3)的动态突变第1个外显子内存在一段多态的CAG重复序列正常：1134异常：大于34其他疾病：脊髓小脑性共济失调强直性肌萎缩