合理选择核苷(酸)类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险.ppt

合理选择核苷（酸）类似物降低抗乙肝病毒治疗失败风险第二军医大学长征医院缪晓辉2007.6,美国消化协会最新乙肝治疗规范：首要治疗目标和最终治疗目标,持续的HBVDNA抑制,组织学改善和ALT正常化,防止肝病进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌,减少死亡或进行肝移植,首要治疗目标,最终的治疗目标,KeeffeEB,elat.,ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate,16July2006;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936962,长期治疗,治疗目标预防肝硬化预防肝衰竭预防肝癌提高生存率改善生活质量,为什么不能达到理想的治疗目标？为什么会治疗失败？,乙肝抗病毒治疗失败的主要原因,药物的选择不当核苷类似物抗病毒作用弱降低病毒载量速度慢易选择出耐药变异株干扰素不同亚型不同剂型不同制剂,乙肝抗病毒治疗失败的主要原因,药物治疗方案不合理剂量不足疗程不足给药途径随意更改,乙肝抗病毒治疗失败的主要原因,患者的因素性别、年龄、病程、病情感染途径：垂直传播合并其他肝病合并其他疾病不良生活习惯依从性不良,乙肝抗病毒治疗失败的主要原因,病毒的因素不同病毒基因型对药物的反应不同病毒高载量“天然”耐药株：天然变异？变异株感染病毒基因组或基因片断整合至宿主染色体,核苷类似物治疗失败的原因中需要重视的有以下三点：1.原发（初始）治疗失败；2.发生耐药突变；3.初始治疗方案（用药选择）欠妥。,“良好的开端是成功的一半，”治病如此，抗乙肝病毒治疗亦如此。普遍认为，如何处理核苷类似物治疗后出现的病毒耐药是一种艺术，那么最初的合理选药是艺术的序曲。,对初治患者选择核苷类似物的建议快速强效抑制病毒病毒耐药发生率低安全性好患者依从性好价格合适,快速强效的结局,使用ETV和ADV后病毒动力学的模型,用药天数,HBVDNA(log10copies/mL),0,20,40,60,80,3,4,5,6,7,8,9,10,ADV,ETV,3,4,5,6,7,8,9,10,DifferenceatDay10(*95%CI)-0.655(-1.30,-0.01),LeungN,etal.Hepatology2006;44(Suppl1):554A(Abstract982).,SignificantdifferencebetweenETVandADVasearlyasDay10.,*Collationofcurrentlyavailabledatanotfromhead-to-headstudies,LaiCL,etal.Hepatology2005;42(Suppl1):748A(AbstractLB01);LauG,etal.NEnglJMed2005;352:28822695;ChangT-T,etal.NEnglJMed2006;354:10001010;LaiCL,etal.NEnglJMed2006;354:10111020;MarcellinP,etal.NEnglJMed2003;348:808816;MarcellinP,etal.NEnglJMed2004;348:12061217;HadziyannisSJ,etal.NEnglJMed2003;348:800807.,抗病毒药物在初治患者抑制病毒复制,HBeAg(+),*Collationofcurrentlyavailabledatanotfromhead-to-headstudies,48,60,39,68,77,0,20,40,60,80,53,62,38,72,65,12,18,24,21,22,ALT1xULN,Histologicimprovement,HBeAgseroconversion,*,*Biopsytakenat72weeks.,LokASF45(2):507539.,Proportionofpatients(%),抗病毒药物在初治患者的其他疗效,HBeAg(-),*Collationofcurrentlyavailabledatanotfromhead-to-headstudies,Proportionofpatients(%),0,20,40,60,80,ALT1xULN,38,48,72,71,78,74,64,61,67,*,Histologicimprovement,LokASF45(2):507539.,*Biopsytakenat72weeks.,抗病毒药物在初治患者的其他疗效,1年耐药(%),24周HBVDNA,HBeAg(+),HBeAg(),LaiCL,etal.Hepatology2005;42(suppl1):232A233A(Abstract92),GLOBE研究,20%,7%,6%,0%,7%,5%,0%,1%,39%,25%,13%,1%,13%,10%,7%,2%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,4log,4log,替比夫定,拉米夫定,快速强效抑制病毒可以减少耐药发生,抗病毒治疗后病毒耐药对比,核苷类药物初治患者耐药发生率比较,基因型耐药或耐药导致的病毒学反弹,*,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦为基因型耐药发生率,替比夫定为因耐药发生的病毒学反弹发生率,核苷类药物累计基因耐药分析比较,ETV四年统计病例数从663到120的释疑,1.获得持久应答而停药；2.原发治疗失败；3.耐药病例；4.“脱落”病例;5.日本Omata的研究结果。,病毒对核苷类似物耐药后处理上的困难,Addon？Onwhatandhow？Switchto？Towhat？,初始使用ETV后基因型耐药率和病毒学突破,核苷初治患者,Percent,100,80,60,40,20,0,Yr1(n=663),Yr2(n=278),Yr3(n=149),Yr4(n=120),ETVr=LVDr(M204VNewYorkJohnWileyNewYorkJohnWiley44(Suppl.1):Abstract110,选择高耐药基因屏障的药物,LVD,184or202or250,204,180,thenETV,恩替卡韦,至今未发现耐药,重视和观察核苷类似物的不良反应,核苷类似物几个潜在的或已经发现的严重不良反应致畸、致癌：永远回避不了的问题关于乳酸酸中毒关于肾毒性,如何提高患者的依从性,依从性不良的表现：不规则服药自动停药自动换药依从性不良的原因：患者自身的原因：忽视、轻视、经济条件受限药物的原因：不良反应制药企业的原因：不正当竞争、价格过于昂贵医生的原因：没有充分告知宣传的误导,如何提高患者的依从性,药物的耐受性和给药方便是提高患者依从性的关键，特别是需要长期治疗的患者教育患者充分认识依从性不良的危害医生和患者充分交流和沟通，还病人的知情权,选择拉米夫定起始治疗核苷初治患者70%的患者5年内发生基因型耐药，且拉米夫定耐药后对其他抗病毒药物应答率下降选择阿德福韦起始治疗核苷初治患者治疗6个月最高达50%的患者原发性无应答选择最有效、耐药发生率最低的恩替卡韦治疗核苷初治3年90%达到HBVDNA300拷贝/mL,LaiC-L,etal.ClinInfDis2003;36:687696AnnaLok,Gastroenterology,2007;132:1586-1594RichColonno,HEPATOLOGY2006;44:1656-1665,.,药物选择不同,临床结局可能不同,总结,总结,干扰素适合于高ALT水平、基因型合适、病程较短、中低HBVDNA水平并希望接受短期确定疗程治疗的患者。拉米夫定除了用于在化疗或怀孕过程中需进行短期抗病毒预防治疗的患者，目前对初治患者应慎重选择拉米夫定单药治疗；可作为HBV/HIV共感染患者治疗HIV药物的组成部分。,KeeffeE,etal.ClinGastroenterolHepatol.2006;4:936-962LokA,etal.Hepatology.2007;45(2):507-539.,阿德福韦需联合治疗患者用药的一种选择，首选宜慎重恩替卡韦同类药物中抑制病毒作用最强且耐药率最低用于LVDr患者，剂量需要加倍，但是仍会产生