新药研究概论

第十八章新药研究概论OutlineofDrugResearch,新药研究概论,引言Introduction先导化合物的产生Leaddiscovery先导化合物的优化Leadoptimization,Introduction,新药研发ROHSHSeH;NH2;CH3II:OSSeTe;NH;CH2III:NPAsSbBi;CHIV:CSiN+P+As+Sb+(S+)V:-CH=CH-S-O-NH-(inaromaticring),生物电子等排Bioisosterism,70Burgerclassicalisosteresnonclassicalisosteres,classicalisosteres,1.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bivalentatomsandgroupsa.-CH2-NH-O-S-Se-b.-COCH2R-CONHR-CO2R-COSR,classicalisosteres,3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=b.-P=-As=4.Tetravalentatomsa.CSib.=C=N+=P+=5.Ringequivalentsa.-CH=CH-S-b.-CH=-N=c.-O-S-CH2-NH-,nonclassicalisosteres,1.HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH(CN)22.HalogenFClBrICF3CNN(CN)2C(CN)33.Ether-O-S-4.Carbonylgroup,nonclassicalisosteres,5.Carboxylicacidgroup6.Thiourea7.Spacergroup,nonclassicalisosteres,8.Catechol9.Pyridine10.Hydrogen,某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性,孪药Twindrugs,拼合原理Associationprinciple药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。,双分子孪药,协同孪药,双效作用孪药,抗溃疡，治疗褥疮,通过间隔基相连,药效结构的拼合,先导化合物的优化Leadoptimization,先导物优化的一般方法定量构效关系QSARTopliss决策法前药的设计软药抗体导向酶催化前药,Topliss决策法,先导化合物的优化Leadoptimization,先导物优化的一般方法定量构效关系QSARTopliss决策法前药的设计软药抗体导向酶催化前药,前药概念的提出,Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。,前药的概念,前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。载体连接前药（carrier-linkedprodrug）生物前体（bioprecursor）前药特指将活性药物（原药）与某种无毒性化合物（或称暂时转运基团）共价连接，生成的新化学实体。,生物前体（bioprecursor）,非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化,载体连接前药,口服氨苄西林前药,氨苄西林的口服吸收率为40，其前药几乎可以定量吸收（9899%）前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不超过15min）巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性,前药的特征,原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。,制备前药的一般方法,醇类：酯、缩醛或缩酮羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐胺类：酰胺、亚胺、偶氮脒类：氨基甲酸酯羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟,前药的应用,增加脂溶性以改善吸收和分布提高作用部位特异性提高化学稳定性消除不适宜的制剂性质延长作用时间增加水溶性,增加脂溶性以改善吸收和分布,口服无活性,口服吸收好,增加脂溶性以改善吸收和分布,提高角膜渗透，水溶液稳定存放,提高作用部位特异性,部位指向性药物输送Site-directeddrugdelivery能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药部位特异性药物释放Site-specificdrugrelease虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药,Site-directeddrugdelivery,异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响,Site-directeddrugdelivery,由于胆酸药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药,Site-specificdrugrelease,细菌,大肠抗炎,Site-specificdrugrelease,提高化学稳定性,消除不适宜的制剂性质,延长作用时间,增加水溶性,增加水溶性,三节前药Tripartateprodrug,Carrier,Linker,Drug,enzyme,Carrier,Linker,Drug,+,spontaneously,Linker,Drug,+,三节前药Tripartateprodrug,口服吸收40,口服吸收9915min释出Ampicillin,协同前药Mutualprodrug,大分子药物载体系统聚合物前药,Polymerchain,Solubilizer,Spacer,Drug,Homingdevice,大分子药物载体系统聚合物前药,先导化合物的优化Leadoptimization,先导物优化的一般方法定量构效关系QSARTopliss决策法前药的设计软药抗体导向酶催化前药,软药Softdrug,软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。硬药的软性类似物以无活性代谢物为线索设计软药,软药Softdrug,与已知硬药的结构很相似在非必须结构部位有易变结构主要或唯一的代谢途径是可预知的通过结构修饰可以调控代谢速率代谢产物的毒性和活性极低只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程,硬药的软性类似物,氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌药LD50=103mg/kg,SoftanalogLD50=4110mg/kg,硬药的软性类似物,以无活性代谢物为线索设计软药,先导化合物的优化Leadoptimization,先导物优化的一般方法定量构效关系QSARTopliss决策法前药的设计软药抗体导向酶催化前药,抗体导向酶催化前药Antibody-DirectedEnzymeProdrugTherapy,ADEPT,Target表面抗原,单克隆抗体酶,前药,原药,ADEPT的酶系,羧肽酶G2（CPG2）羧肽酶A碱性磷酸酶糖苷酶青霉素酰胺酶-内酰胺酶,MMCI前药W14F(ab)2-CPG2,MMCI作为CPG2的底物优于氮芥；原药的细