免疫缺陷病 ppt课件.ppt

免疫缺陷病(immunodeficiencydisease),1,.,小儿免疫系统发育,单核/巨噬细胞中性粒细胞T淋巴细胞及细胞因子B淋巴细胞及Ig补体和其他免疫分子,2,新生儿出生时T淋巴细胞,T细胞总数少CD4+T细胞相对较多，CD4/CD8比例高达34Th2细胞功能相对亢进，易患过敏性疾病CD45RA+T细胞比例较大，CD45RO+T细胞比例较少细胞因子产生不足：IFN-和IL-4等,3,可达正常成人水平但自身合成的数量很低，主要是来自母体母体IgG出生后逐渐被分解代谢6个月时母体来源IgG全部消失，因此36月龄婴儿血清IgG水平降到最低点1岁时IgG达到成人的60%，6岁时才能达到成人100%的水平,新生儿出生后IgG的变化,4,IgG分为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四个亚类自身合成IgG各亚类的发育过程不全相同，达成人水平的年龄为：IgG1为5岁；IgG3在10岁左右；IgG2和IgG4约为14岁,5,母体的IgM不能通过胎盘，出生时胎儿自身合成的血清IgM含量小于200-300mg/L正常新生儿出生4-7天以后IgM迅速上升，可能与肠道细菌抗原刺激导致的IgM免疫应答有关如果增高，提示新生儿在宫内受到了“非己”抗原的刺激，可能存在着宫内感染,新生儿出生后IgM的变化,6,新生儿出生后IgA的变化,不能通过胎盘，1岁时20%，12岁时达成人水平脐带血IgA很少超过50mg/L，若增高同样提示宫内感染的可能生后2-3周的婴儿可在眼泪和唾液中检测到IgAIgA的生物学作用主要是局部粘膜的免疫保护,7,健康儿童血清免疫球蛋白含量（g/L）,小儿内科学，1995:413,8,免疫缺陷病=抵抗力低下？,9,免疫缺陷病定义（immunodeficiency，ID）,是指免疫活性细胞（如淋巴细胞、吞噬细胞）及免疫活性分子（免疫球蛋白、白细胞介素、补体和细胞膜表面分子）发生缺陷引起的某种免疫反应缺失或降低，导致机体防御能力普遍或部分下降的一组临床综合症。,10,免疫缺陷病分类,原发性：相关基因突变或缺失继发性：生后环境因素影响,11,以抗体缺陷为主的体液免疫缺陷（50%）联合免疫缺陷（20%）吞噬细胞数量和功能缺陷（18%）以T淋巴细胞缺陷为主的细胞免疫缺陷（10%）补体缺陷（2%）免疫缺陷伴其它重要特征免疫缺陷伴随或继发于其它先天性或遗传性疾病,原发性免疫缺陷病分类（七大类）,12,发病率,以活产婴计算：1/10000（1981年日本和1983年澳洲的报道）香港报道：1/8000目前我国大陆尚无统计学报道按1/10000的发病率，我国每年新出生的2500万新生儿中应有2500个，累计病例至少38万我院30年来（1980年）共发现150多例,13,原发性免疫缺陷病=反复感染？,14,临床表现（三大症状）,反复感染自身免疫性疾病肿瘤,15,严重感染不易治疗好的感染反复感染条件性致病菌感染,感染,16,自身免疫性疾病,与自身免疫相关的免疫缺陷病X性联无丙种球蛋白血症选择性IgA缺乏症普通变异型免疫缺陷病胸腺发育不全高IgM血症慢性肉芽肿病补体缺陷湿疹-血小板减少伴免疫缺陷,易伴发的自身免疫性疾病关节炎SLE，关节炎血细胞减少症ITP中性粒细胞减少克隆氏病SLE溶血性贫血,免疫缺陷病患儿发生自身免疫疾病的机会比正常人群高（0.01%14%）,17,肿瘤,免疫缺陷病患儿发生肿瘤的机会比正常人群高100-300倍,18,一年中有8次以上中耳炎一年中有2次以上严重鼻窦炎一年中有2次以上肺炎在非常见部位发生深部感染2次以上反复发生深部皮肤或脏器感染需要应用静注抗生素才能清除感染非常见或条件性致病菌感染家庭有PID病史者,原发性免疫缺陷病预警症状,病史,19,生长发育缓慢或仃滞1岁以后缺乏淋巴结或扁桃体皮肤病变：毛细血管扩张，出血点，皮肤霉菌红斑性狼瘡样皮疹等共济失调(A-T)一岁以后出现的顽固性鹅口疮慢性口腔溃疡,体征,具有以上两个或两个以上的征象，就需要提高警惕。,20,实验室检查,初筛试验进一步检查特殊或研究性实验,21,初筛试验,血清免疫球蛋白IgG，IgM，IgA（B细胞功能）外周血淋巴细胞计数及形态胸腺：X线检查白细胞计数或四唑氮兰试验（NBT试验）补体,22,CD3、CD4、CD8（T细胞亚群）CD19（B细胞数量）CD56/16（NK细胞）IgG亚类（14）,进一步检查,23,特殊/研究性实验,细胞因子：IL-2，IL2R，IFN，IFNR基因检测：BTK，CD40L，WASP,24,思考题,免疫缺陷病的诊断有哪些方法？,25,X连锁无丙种球蛋白血症选择性IgA缺陷胸腺发育不全联合免疫缺陷病,几种常见的原发性免疫缺陷病,26,连锁无丙种球蛋白血症（X-linkedagammaglobulinaemia，XLA）又称Bruton病（1952年发现）1993年发现本病与编码前B细胞胞浆内酪氨酸激酶（preB-cellcytoplasmictyrosinekinase，btk）基因突变有关突变可致B细胞发育的信号传导受到障碍，使B细胞分化受阻，导致成熟B淋巴细胞大量减少突变的形式多样，目前文献报道有180种以上,27,男性46月龄以后起病反复化脓性细菌性感染多为呼吸道感染，也有全身感染,临床特点,28,几乎没有生成抗体的能力，各类免疫球蛋白浓度低下IgG2g/L(200mg/dl)IgA0.02g/L(2mg/dl)IgM0.1g/L(10mg/dl)循环B细胞显著，通常占总淋巴细胞0.5%以下T淋巴细胞细胞的数量和功能均无损btk基因缺损，基因定位于X染色体长臂Xq21.3-22位置,免疫学特征,29,T细胞亚群变化,30,B细胞和NK细胞变化,31,62145-62155,62155-62145,Exon10R,Exon10F,Btk基因突变,cDNAmutation:989_999delTGACTCGGAGTinsGGTGGTATTCCAAACodonchange:MTRS286_289RWYSKMotherstatus:carrier,32,与婴儿暂时性低丙种球蛋白血症鉴别,特征年龄IgMIgGIgA分子缺陷B细胞IgG替代?,XLA先天（6mo）低缺如/低缺如/低B细胞酪氨酸激酶缺如/低是,婴儿暂时性低丙球血症12岁正常低正常未明存在不,33,是一组病因不明的、主要影响抗体合成的PID是一种迟发性免疫缺陷病CVID免疫学特征,常见变异型免疫缺陷病,（CommonVariableImmunodeficiency，CVID）,抗体形成缺损IgG2.5g/L(250mg/dl)IgA大多数病人也降低IgM大多数病人也降低循环B细胞细胞免疫：正常或缺乏辅助功能,34,起病于任何年龄的反复感染（以细菌感染为主），男女都可发病高发胃肠道疾病，常见慢性兰氏贾弟鞭毛虫病淋巴网状系统及胃肠道恶性肿瘤增多自身免疫性疾病增多（溶血性贫血、恶性贫血、血小板减少病等）淋巴增殖病，脾肿大，广泛性淋巴结病（淋巴组织增生）,临床特点,35,与CVID鉴别,特征年龄性别IgMIgGIgA分子缺陷T细胞,XLA先天（6mo）男低缺如/低缺如/低B细胞酪氨酸激酶正常,CVID任何年龄男、女低低低未明正常或缺乏辅助功能,36,37,X连锁无丙种球蛋白血症选择性IgA缺陷胸腺发育不全联合免疫缺陷病,几种常见的原发性免疫缺陷病,38,发病率：白种人1/5001500，日本人1/18500，中国人1/500010000Th2细胞对B细胞合成IgA调控失调有关男女均可发病，家族中可数人发病轻症无症状婴儿期发生反复感染（呼吸道、肠道和泌尿道）可伴发自身免疫性疾病、哮喘和肠道吸收不良,39,血清IgA低于0.05g/L，IgM、IgG正常或升高分泌型IgA明显减少部分病例血清IgA可逐渐升至正常水平应避免使用IVIG，易产生抗IgA抗体而发生过敏反应,40,X连锁无丙种球蛋白血症选择性IgA缺陷胸腺发育不全联合免疫缺陷病（SCID）,几种常见的原发性免疫缺陷病,41,胸腺发育不全又称DiGeorge综合征（1964年）目前已知80%90%的Digeorge综合征存在着染色体22q11的微基因缺失染色体22q11的微基因缺失可包括一组疾病，目前称之为CATCH22综合征,42,CATCH22（取共同的病损首位字母）,CardiacdefectsAbnormalfaciesThymushypoplasiaCleftpalateHypocalcemia,心脏缺陷面容异常胸腺发育不良腭裂低血钙,43,胸腺发育不全,甲状旁腺发育不全,-咽弓发育不良,-咽弓发育不良,主要表现（四大临床症状）,T细胞减少,反复感染（病毒感染）,低钙血症,手足搐搦,心血管异常,法乐四联征和大血管异常（如主动脉弓中断等）,面颅发育异常,腭裂、人中短和低位耳等,44,男孩14个月支气管肺炎先心病免疫功能低下低钙血症左侧面瘫,DiGeorge综合症,45,外周血淋巴细胞计数减少（即1000个/mm2）CD3+T淋巴细胞减少明显血清免疫球蛋白正常或减少，而IgE升高血钙降低，血磷升高，甲状旁腺素也降低胸部X线片检查胸腺影缺如,实验室检查,46,正常胸腺,6个月以内的婴儿看到胸腺阴影，一般在10g以上看不到阴影，多在4g以内预示胸腺发育不良,47,DiGeorge综合症胸腺缺如的胸片,48,X连锁无丙种球蛋白血症选择性IgA缺陷胸腺发育不全联合免疫缺陷病,几种常见的原发性免疫缺陷病,49,是一组疾病，常染色体隐性遗传的SCID男女均可发病，而X性连锁遗传的SCID仅见于男性临床表现早期、反复、严重霉菌，细菌和病毒感染最常见的症状表现为难治性腹泻、肺炎和持续性霉菌感染（特别是鹅口疮）有时新生儿期麻疹样皮疹可能是SCID的唯一症状，其原因可能与轻微移植物抗宿主反应（GVHR）多在1岁内死于严重感染,严重联合免疫缺陷（Severecombinedimmunodeficiency，SCID）,50,T-B+NK-Ig-,X性连锁遗传的SCID约占总病例的50%60%，最常见的遗传学改变为细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15所共有的受体链（c）发生突变常染色体隐性遗传的SCID往往有JAK3基因缺陷。由于JAK3可编码一种酪氨酸蛋白激酶，以参与c所启始的信号传递,51,常染色体隐性遗传有重组酶活化基因（RAG-1和RAG-2）的突变，从而导致T、B细胞表面的抗原受体形成障碍约50%还可以表现为腺苷脱氨酶（ADA）的缺陷少数，网状发育不良为淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍,T-B-NK+Ig-,52,Figure:aphotoofapatientwithSCIDcandidaalbicansinthemouth,男孩，8个月反复肺炎、鹅口疮一个舅舅出生后6mo不明原因死亡T-B+NK-Ig,53,Figure:aphotoofapatientwithSCIDGVHDandBCGaccination,男孩，4个半月发热，肺炎，肝脾肿大，卡介苗接种后3个月仍留有溃疡，输血后出现皮疹和腹泻,54,T细胞亚群变化,55,B细胞和NK细胞变化,56,MolecularDiagnosisofX-SCIDinPatient1IL2RGgenePCRdirectsequencing,IVS6-17,Deletioninpatient,Normalcontrol:Intron6,IVS7-11,Deletioninpatient,Normalcontrol:Intron7,487bpdeletion,Patient1:deletionbetweenIntron6andintron7,Deletionmutationfromintron6to7includingexon7and2primersite(IVS6-71toIVS7-11del487)Predictedframeshiftstartatarginine285withstopcodon(TAA)createdatposition342,predictedprematuretermination(R285fsX342),57,CarrierdiagnosisinIL2RGdeletion(XSCID)Patient1PCR-agarosegelelectrophoresis,Causativegene:IL2RGinX-chromosomePCRamplifiedforeachexonforsequencingNoPCRproductforamplificationofexon6,7and8Suspectedlargedeletion,tryotherprimerpairscombinationDeletionmutationincludingexon7and2primersitefound(IVS6-71toIVS7-11del487)MotherdiagnosedasheterozygouscarrierbyPCRdirectly,58,伴高IgM的免疫球蛋白缺乏症,（HyperIgMsyndrome，HIGM）,T+CD40L-B+IgMIgG,分四型，最常见为X性连锁遗传，即型占70%，T细胞表面CD40L基因突变所致体外淋巴细胞培养T细胞表达CD40L减少是诊断的要点之一,59,独特型转换,CD40,CD40L,TCR,MHC-Ag,细胞因子,IgM,IgGIgAIgE,IL-2IFN-,感染,细胞外病原菌,细胞内病原菌,T-B细胞相互作用,60,patient,control,CD40L,Fig.CD40ligandexpressioninducedbyPMA+IMinpaitentwithHIGM,61,CD40ligandgenemutationsidentifiedinthisstudy,Exon5cDNAmutation:672-675delCTCACodonchange:L205fsX240Motherstatus:notcarrier,11319495-11319494,11319492-11319495,62,伴有其他特征免疫缺陷病,63,WiskottAldrichSyndromePatientPhoto,thrombocytopenicpurpura,eczema,64,共济失调毛细血管扩张症患儿图片,眼部球结膜毛细血管扩张,患儿的外观形态,65,治