住院医师规范化培训临床科研设计与循证医学

临床科研设计与循证医学一、医学科研设计基础知识1.医学科研的基本步骤：科研选题、科研设计、实施方法、统计分析、总结归纳。2.科研选题的原则：创新性原则、科学性原则、可行性原则、效益性原则、需要性原则。3.科研选题的方法：从项目指南中选课题；从医学实践中选课题；到学科发展的前沿去选课题；从学术争论中选课题；从文献中选题；在已研究课题中扩大选题范围；从学科交叉的边缘区选课题；机遇选题。4.立题的基本程序：提出问题、查阅文献、建立假说、确定方案、立出课题。5.医学科研设计三个基本要素的定义：处理因素：简称为因素，是指研究者根据研究目的欲施加的能作用于受试对象并引起直接或间接效应的因素，包括物理因素（电、磁、光、声、温度、射线和力等）、化学因素（药物、营养素、激素和毒物等）和生物因素（寄生虫、细菌、真菌、病毒及生物制品等）。受试对象：受试单位是接受处理的基本单位，在医学研究中通常是动物、人和生物材料，是被处理因素作用的对象。当将动物或人体作为一个整体时，受试对象就是受试单位，也称研究对象。试验效应：试验效应是处理因素作用于受试对象的反应和结果，它通过观察指标来表达。6.随机化的概念：随机化是保证实验组和对照组之间非处理因素均衡一致的主要手段，它使不可控制的因素在实验组与对照组中的分布一致，令其产生的总效应归于总的实验误差之中。随机化的正确含义是，在抽样研究总体中每个个体都有相等机会被研究者抽取；在实验研究中，每一个受试对象都有相等的概率被分入实验组和对照组中。7.对照的意义：鉴别处理因素与非处理因素的差异，消除和减少试验误差。8.对照的类型：空白对照、实验对照、安慰剂对照、标准对照、历史对照、阴性对照与阳性对照、潜在对照。9.误差：是指研究所获得的实际测量值与真实值之间的差别。10.偏倚：是指在医学研究中（从研究设计、计划执行、资料统计分析）的系统误差以及结果解释、推论中的片面性，使得研究结果与真实值出现倾向性的差异，从而导致错误的结论。二、实验性研究设计和分析11.完全随机设计是将受试对象按随机原则分配到不同处理组，然后分别给予被试因素，再对他们的效应进行同期平行观察，最后对实验结果作出统计分析。12.配对设计指受试对象在某一或几个特征因素上相同或基本相同的实验设计，包括自身前后配对设计、左右配对设计及异体配对设计（配对条件不作为因素考虑）。前后配对设计：以受试对象按被试因素前的变量值作为对照值，将被试因素作用后的变量值作为效应值，按此办法观察一定数量基线条件相同的受试对象，然后对被试因素作用前后反应指标的变化进行统计检验。异体配对设计：将受试对象按照一定的配对条件（依专业知识和研究目的确定），将特征相同的两个个体配成对子，然后在对子内部按照随机方法，一个分配至实验组，另一个分配到对照组，最后对其结果以配对分析的统计方法加以比较。交叉设计：异体配对两组先后交叉接受两种处理，即在前一处理作用完全消失之后接受另一处理，最后对两种处理的效应进行比较分析，这种设计称为交叉设计。13.配伍组设计又称随机区组设计，是配对设计的扩大，也可视为1：R的配对设计。他是按照一定的条件，将几个条件相同的受试对象划成一个配伍组或区组，而后在每个区组内部按随机原则，将每个受试对象分配到各组，对每组分别施予不同的处理，然后对其结果进行方差分析。14.临床试验的类型：历史性对照研究、同期非随机对照研究、同期随机对照试验、交叉试验和序贯试验。15.随机对照试验是在病人中进行的，是队列研究的一种特例，它严格按照随机化的方法，将合格的研究对象分为试验组（或干预组）和对照组，然后接受相应的治疗或干预措施，在一致的条件下或环境中，前瞻性的进行观察、分析、比较试验的效应，从而得出研究的结论。16.随机对照试验的特点：随机对照试验中研究者可以主动控制试验，排除某些已知或未知偏倚因素的影响；受试对象应为需要治疗的或不具有要研究的病因或危险因素所引起的疾病；试验的同步性，条件的一致性；研究结果于试验结束时方可获得；随机对照试验是一种特殊的前瞻性研究，在一项随机对照试验中，每个病人进入随访的时间可以不同，但是对随访起点应有明确的规定；随机对照试验中的干预措施必须经鉴定确实对人体无害后才能应用于临床。17.临床试验常用于评价某种药物或治疗方法的效果，有时也用于评价新的诊断方法发现病人的能力。临床试验的特点主要体现在受试对象（正常或病人）的选择、处理因素的选择和试验效果的评价等方面。18.临床试验的设计要点：明确研究目的；确定研究对象；选择研究现场；估计样本量；确定试验的观察期限；随机化分组；设立对照；盲法；资料分析。19.随机对照试验的应用范围：临床治疗性或预防性的研究，主要适宜于已知有肯定防治效果的疾病研究；在特定的条件下，可用于病因学研究；诊断研究，证实某种新的诊断试验的真实性和可靠性；筛选研究，证实可用于检验大规模人群并在症状发生前期检查出疾病的检查方法的价值；预后研究，确定早期发现的某病患者可能发生的情况。20.随机对照试验的优点：研究结果的对比性好，随机分配可以防止一些干扰因素的影响，并维持两组间情况的相对一致性，从而保证了研究结果的可比性；随机分配，盲法治疗和分析，其结果与结论将更为客观可信；研究对象有一定诊断标准，具有标准化的防治研究措施和评价结果的客观标准，保证试验的可重复性；用盲法试验可使干扰减到最小程度；统计学分析在随机对照试验的基础上，具有更强的说服力。21.随机对照试验的缺点：该试验在时间、人力、财力上花费比较大；代表性仅限于合格的被研究的病人，所以具有一定的局限性；关于医德问题，如安慰剂用得不当，会出现医德问题；随诊时间较长时，将增加病人流失。22.现场试验也称社区随机对照试验，是在某一社区或现场环境下进行的以未患某种疾病的易感者为研究对象。按照所接受干预措施的基本单位不同，现场试验分为个体试验和社区试验两类。三、观察性研究设计和分析23.描述性研究又称描述流行病学。描述性研究利用已有的资料或对专门调查的资料，包括实验室检查结果，按不同地区，不同时间及不同人群特征分组，将一个社区人群疾病或健康状态分布情况进行简单描述，常常是流行病学调查的第一步，也是分析流行病学的基础。描述性研究方法包括横断面研究、生态学研究、个案调查或病例报告等。24.横断面研究是按照事先设计的要求在某一人群中应用普查和抽样调查的方法收集特定时间内疾病的描述性资料，以描述疾病的分布和/或观察某些因素与疾病之间的关联。从时间上来说这种研究是在某一特定时间内进行的，即在某一时点或在短暂时间内完成的，因此称为横断面研究。由于该研究所收集的资料一般不是过去的暴露史或疾病情况，也不是通过追踪观察将来的暴露与疾病情况，故又称为现状研究。由于这种研究所得到的疾病率，一般为在特定时点与范围内该群体的患病频率，故还称为患病率研究。25.根据研究对象的范围，横断面研究可分为普查和抽样调查。26.生态学研究，又称相关性研究或对比调查研究，是在群体研究水平上研究因素与疾病之间的关系，即以群体为观察、分析单位，通过描述不同人群中某因素的暴露情况与疾病的频率，分析该因素与疾病的关系。27.生态学研究的总类：生态比较研究、生态趋势研究。28.横断面研究的特点：横断面研究开始时一般不设有对照组；横断面研究的特定时点；横断面研究在确定因果联系时受到限制；对不会发生改变的暴露因素，可以作因果推论。横断面研究在一定条件下用现在的暴露（特征）来替代或估计过去的情况；横断面研究定期重复进行可以获得发病率资料。29.横断面研究的适用范围：掌握目标群体中疾病的患病率及其分布状态；为病因研究提供线索；确定高危人群；评价疾病监测及其他资料的质量；评价疾病防治措施及其效果。30.横断面研究的设计实施要点：明确调查目的和类型；确定研究对象。31.横断面研究的数据分析：显著性检验、危险度估计。32.队列研究是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。33.队列研究的基本原理：在一个特定人群中选择所需的研究对象，根据目前或过去某个时期是否暴露于某个待研究的危险因素，或其不同的暴露水平而将研究对象分成不同的组，如暴露组和非暴露组，高剂量暴露组和低剂量暴露组等，随访观察一段时间，检查并登记各组人群结局的发生情况（如疾病、死亡或其他健康状况），比较各组结局的发生率，从而评价和检验危险因素与结局的关系，如果暴露组（或高剂量暴露组）某结局的发生率明显高于非暴露组（或低剂量暴露组），则可推测暴露与结局之间可能存在因果关系，作出病因判断。34.队列研究的分类：前瞻性队列研究、历史性队列研究、双向性队列研究。35.相对危险度（RR）也叫危险比或率比，是反映暴露与发病（死亡）关联强度的最有用的指标。设I1=a/n1为暴露组的率（发病或死亡）。I0=c/n0为非暴露组的率（发病或死亡），则RR=I1/I0=（a/n1）/（c/n0）。36.队列研究的特点：设立对照组；前瞻性研究；属于观察法；能确认暴露与结局的因果联系。37.队列研究主要目的是检验病因假设，同时也能全面系统地了解疾病的自然史，有时还能评价预防效果。38.队列研究设计与实施要点：确定研究因素；确定研究结局；确定研究对象。39.资料整理和统计分析策略：1）先做描述性说明，可比性分析：将研究对象的组成、随访的经过、时间长短、结局的发生和失访的情况等作出描述，分析两组的可比性及资料的可靠性。2）计算疾病的发病率或死亡率：按年龄、性别、时间等分别计算各研究组在随访期疾病的发病率或死亡率，并加以比较（即进行率的差异的显著性检验）；若有差异，再看联系程度如何。3）暴露与疾病联系强度的计算：相对危险度RR；特异危险度AR；人群特意危险度PAR；剂量反应关系等。40.累积发病率：当研究人群的数量比较多，人口比较稳定，资料比较整齐的时候，无论其发病强度大小和观察时间长短，均可用观察开始时的人口数作分母，以整个观察期内的发病（或死亡）人数为分子，计算某病的发病率，这种发病率称为累积发病率。41.发病密度：以观察人时为分母计算发病率带有瞬时频率性质称为发病密度。42.归因危险度（AR）又叫特异危险度、率差（RD）和超额危险度，是暴露组发病率与对照组发病率相差的绝对值，它表示危险特异地归因于暴露因素的程度。AR=I1-I0= a/n1-c/n0=I0（RR-1）。43.归因危险度百分比（AR%）又称为病因分值（EF），是指暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比。AR%=（I1-I0）/I1100%=（RR-1）/RR100%。44.队列研究的优点：可直接计算发病率及危险度，能充分而直接地分析暴露的病因作用，与我们对事物发生原因的认识的一般思路相吻合；用于检验假设：由于是由“因”及“果”，因果现象发生的时间顺序上合理，加之偏倚较少，因而检验病因假说的能力较强；暴露资料较正确：由于研究对象暴露资料的收集在结局发生之前，并且都是由研究者亲自观察得到的，所以资料可靠；一因多果：可同时研究一种暴露与多种疾病的关系，还有助于了解人群疾病的自然史；样本量大，结果比较稳定。45.队列研究的缺点：费用高：研究耗费的人力、物力、财力和时间较多；失访问题多：由于随访时间较长，对象不易保持依从性，容易产生失访偏倚；不适用于少见病：因为在这种情况下需要的研究对象数量太大，一般难以达到；需大样本和长期随访；暴露人年的计算较烦杂。46.病例对照研究是从目标人群中选择符合研究纳入标准的患某病或具有某特定条件的个体作为病例，以未患该病或不具备该条件的个体作为对照，调查他们既往有关因素的暴露情况，通过比较两组暴露情况上的百分比差异，即计算病例组与对照组的暴露优势比，用以估计患病优势比，若两组差别有统计学意义，则可认为研究因素与疾病间存在着统计学上的关联。再借助病因判断原则，推断出该研究因素是否是疾病的危险因素，从而达到检验病因假说的目的。47.病例对照研究的基本原理：病例对照研究是一种回顾性即“从果到因”的研究方法，病例组和对照组的暴露比例往往通过研究对象的回忆或从病史记录中获得，故将其归为回顾性研究。如果病例组在某一因素上的暴露比，即a/(a+c)显著大于对照组暴露比，即b/(b+d)，则说明该暴露因素可能是该疾病的危险因素；如果a/(a+c)显著小于b/(b+d)，则认为该暴露因素可能是一保护性因素，但如果某因素在两组的暴露比值相同，可认为暴露因素与疾病无联系。需要注意的是，当某一暴露因素的a/(a+c)显著大于b/(b+d)，并不意味着疾病的病因就一定是这个暴露因素，也许还有其他因素（未找到的或尚未进行调查的）才是真正的致病因素。48.病例对照研究的分类：按研究对象来源分：以人群为基础的病例对照研究和以医院为基础的病例对照研究；按对照形式分：非匹配病例对照研究和匹配病例对照研究。49.比值比OR=a/(a+c)/ c/(a+c)/ b/(b+d)/ d/(b+d)=ad/bcOR的数值范围是从0到无限大的正数，其数值大小的意义与RR相同。即其数值为1时表示暴露与疾病危险无关联；OR大于1说明疾病的危险度增加；OR小于1说明疾病的危险度减少。50.病例对照研究的特点：从果到因的研究；暴露情况资料由回顾获得；可以同时研究许多暴露因素。51.病例的来源：一是来自医院，可以是一个医院的住院或门诊已明确诊断的病例，也可以是几个医院甚至某个区域内的全部医院中已诊断的病例；另一类是来自于自然人群，病例可以从现况调查中获得，也可以从疾病发病或死亡登记报告资料中获得。52.对照的来源：一是这个人群是指一个普通（一般、自然）人群，如某地区的全体居民，这种情况下，病例组是这个自然人群中的全部病例或其中一个代表性样本，而该自然人群的一个随机样本将是很好的对照组，这种研究方式，即是人群为基础的病例对照研究；二是这个人群不是一个自然人群，例如选取医院的住院病人作为病例组时，则产生这组病例的人群可能不一定在地域范围等方面是相同的自然人群，也就是说，产生病例的人群是根据疾病的定义来确定的。53.匹配是在选择对照时，应用一种限制性方法，使对照与病例在某些混杂变量上保持同质性，以达到控制混杂因素的目的，这些用来匹配的特征称为匹配变量或匹配条件，匹配可以提高病例组与对照组在除研究因素以外的若干因素分布上的一致性，即保证了比较组间的可比性。其次，用于匹配的变量往往是可能的混杂因素，通过匹配，能有效地控制混杂作用。另外，匹配研究还能提高研究的效率，即匹配比较所需要的样本含量比成组比较要小。54.资料整理，成组、匹配和分层资料的统计分析：P224-229。55.病例对照研究的应用：应用于病因学研究；应用于预防与治疗的研究；应用于预后研究。56.常见的偏倚与控制：P231-232。57.病例对照研究的优缺点：优点：适用于少见病的研究；适用于潜伏期较长疾病的研究；允许同时调查分析许多因素；医德问题少。缺点：容易受偏倚的影响；对照组的正确选择有时会发生困难；不能确定暴露与非暴露组的发病率。四、诊断试验的评价58.金标准：是指一种疾病标准诊断方法，是当前医学界公认的、诊断某病的可靠的诊断方法，应用该标准能较正确区分某种疾病的人和不具有该病的人。59.可靠性也称为重复性或精确性，指一项试验在相同条件重复试验获得相同结果的稳定程度。60.真实性是指测量值与实际值的符合程度。任何检查结果与金标准相比，有4种情况：试验结果金标准合计有病无病阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d合计a+cb+dn评价试验方法的真实性的主要指标：1)灵敏度（Se）=真阳性/(真阳性+假阴性)100%=a/(a+c)100% 漏诊率=假阴性率=1-灵敏度=假阴性/(真阳性+假阴性)100%=c/(a+c)100%2)特异度（Sp）=真阴性/(真阴性+假阳性)100%=d/(b+d)100% 误诊率=假阳性率=1-特异度=假阳性/(真阴性+假阳性)100%=b/(b+d)100%3)似然比：阳性似然比（+LR）=真阳性率/假阳性率=灵敏度/（1-特异度）=灵敏度/误诊率 阴性似然比（-LR）=假阴性率/真阴性率=（1-灵敏度）/特异度=漏诊率/特异度4)Youden指数（YI）=灵敏度+特异度-1= a/(a+c)+ d/(b+d)-1=1-漏诊率-误诊率61.在已知试验结果（阳性或阴性）的条件下，有无疾病的概率称为试验的预测值（PV）。影响阳性预测值的因素有试验方法本身（灵敏度和特异度）以及患病率。62.进行诊断试验评价的基本方法是与诊断某病的金标准作盲法和同步比较。63.诊断试验包括病史、症状和体征资料，实验室检查如生化、病原学、免疫学、血液学、病理学等，仪器检查如X线检查、超声诊断、CT、ECT和核磁共振等。64.诊断试验方法评价的基本程序：确立金标准；选择研究对象；样本大小；同步评价；根据试验检查结果评价诊断价值。65.可靠性的影响因素：试验方法和仪器设备以及试验条件；研究对象的生物学变异；观察者的测试变异。66.可靠性的评价指标：1）变异系数：如果某项试验的结果是定量数据时，可以用变异系数来反映试验方法的可靠性。CV=标准差/算数均数2）符合率或一致性：当某试验的结果是定性资料时，可以用符合率和Kappa值来表示。 符合率指试验结果与金标准结果一致性（真阳性+真阴性）的人数占受试者总人数的百分率，符合率即粗一致率（CA），即：符合率=粗一致率=（真阳性+真阴性）/受试总人数=(a+d)/(a+b+c+d)100%。 符合率受人为因素影响较多，因此一般用调整符合率（AA）：调整符合率=1/4a/(a+c)+ d/(b+d)+ a/(a+b)+ d/(c+d) 100%。 Kappa值表示两种试验结果的一致性程度。 观察一致率：p0=(a+d)/n 机遇一致率：pc=(a+b)(a+c)/n+(c+d)(b+d)/n/n Kappa=(p0-pc)/(1-pc) Kappa值在0-1之间。Kappa值越高，表示一致性程度越好。一般认为，Kappa值在0.75-1之间为一致性高；0.40-0.74为一般；0.39以下为一致性差。67.受试者工作特征曲线（ROC曲线）：ROC曲线是以灵敏度为纵坐标，假阳性率（1-特异度）为横坐标作图所得的曲线。该曲线是反映灵敏度与特异度之间相互关系的一种方法啊。在同一种试验方法中以ROC曲线中最接近图左上方的点可定位诊断临界点。以这一点为标准，Youden指数最高。在对两种方法进行比较时，可用ROC曲线下面积的大小直观比较诊断方法好坏。ROC曲线下面积越大，说明该方法越好。