药物代谢动力学.ppt

,机体对药物的作用：吸收、分布、代谢、排泄血药浓度随时间变化的规律和影响药效的因素whatthebodydoestoadrug,第二章药物代谢动力学Pharmacokinetics,研究,曹永孝西安交通大学医学院药理学系yxy西安交大医学院药理学系曹永孝yxy药物的体内过程图解,药物从给药到排出，经历吸收、分布、代谢和排泄四个过程（ADME）。药物起效吸收,分布;作用时间代谢,排泄,吸收absorption、分布distribution、排泄excretion、代谢metabolism,第一节体内过程,西安交大医学院药理学系曹永孝yxyTransportation转运:空间位置的迁移,消除elimination,Disposition处置,转化transformation,转运方式药物在体内的过程都要通过各种细胞膜，有单层的，有多层的，细胞结构不同，但转运的基本屏障都是细胞膜。过程相似。,表在吞噬吞饮,内在通道载体受体酶,一、药物的跨膜转运,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy需通过各种生物膜膜以脂质双分子层为骨架嵌膜蛋白,被动转运,载体转运,被动转运（passivetransport）1)简单扩散：药物溶于生物膜的脂质而通过生物膜。（simplediffusion）大多数药物以此方式转运,两侧浓度差扩散率与膜的面积、厚度有关通透性药物的脂/水分配系数愈大，脂质层的浓度愈高，跨膜愈快但药物仍需具有一定的水溶性简单扩散受药物解离度影响很大解离型极性大、脂溶性小难于扩散非解离型极性小、脂溶性大易于扩散,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy简单扩散特点：顺浓度差；不耗能；不需载体；无饱和现象；无竞争性抑制现象。药物的溶解度或解离度是影响影响转运的主要因素。,药物的解离度取决于药物的pKa及体液的pH，可用公式说明对弱酸性药物pKa=pH-logA/HA;对弱碱性药物pKa=pH-logB/BH当pH以数学值变化时，药物离子型与非离子型之比以指数值变化弱酸性药物：10pH-pKa=离子型/非离子型弱碱性药物：10pH-pKa=非离子型/离子型生理状态下，弱酸或弱碱药多呈非解离型易吸收大多数药物是弱酸性或弱碱性，在体液中部分解离，解离型药物不易跨膜转运，被限制在膜一侧，形成离子障（iontrapping）,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy阿司匹林pKa3.5,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy胃液pH1.4BA=1.0+A_=0.008总和HA+A_=1.008,血浆pH7.4BA=1+A_=7943总和HA+A_=7944,弱酸性药物在胃的扩散,弱酸性药物pKa=pH-logA/HA10pH-pKa=离子型/非离子型,吗啡pKa8.0,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy小肠表面pH5.3B=1+BH+=501总和BH+B_=502,血浆pH7.4B=1+BH+=4总和BH+B_=5,弱碱性药物在肠的扩散,弱碱性药物pKa=pH-logB/BH10pKa-pH=离子型/非离子型,当膜两侧的pH不等时,简单扩散的规律,当扩散达动态平衡后,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy机体方面,药物方面,2)滤过filtration：小于膜孔的药物借流体静压和渗透压差通过水性通道由膜一侧到另一侧的过程。,多数细胞的水性通道小，只允许水溶性的、分子量小的药物通过：甲醇，尿素；多数毛细血管上皮细胞间孔隙大，多数药物可通过；但脑内大部分毛细血管上皮细胞壁无间隙，药物不能滤过。多数无机离子通过细胞由跨膜电位差（Cl-）或主动转运（Na+，K+）控制,3)载体(易化)扩散（carriertransport）,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy许多细胞膜上有跨膜蛋白trans-membraneprotein,控制内源性生理物质进出细胞。糖，aa，递质，离子跨膜蛋白在细胞膜一侧与药物结合，发生构型变化，穿过细胞膜，在另一侧，将药物释放。特点：选择性，竞争性,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy2主动转运（activetransport）指药物不依赖浓度差的跨膜转运，可以逆浓度差转运，又称为逆流转运或上山转运（uphill）。特点：需要特异性载体逆差转运，消耗能量有饱和现象有竞争性抑制现象不常见,膜动转运（cytosis）-通过膜的运动而转运大分子物质,胞饮（pinocytosis）-通过膜的内陷形成小泡使大分子物质进入细胞。胞吐（exocytosis）-大分子物质通过胞裂从细胞内转运到细胞外。,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy二药物的吸收absorption-药物从用药部位进入血循环的过程,1消化道po：最常用：方便安全不快液体能吸收，固体不吸收（崩溶）；胃：弱酸药可在胃吸收，但吸收少；小肠：是主要吸收部位：有绒毛，面积大，血流多，pH宽；饮水量、空腹状态、pH、胃内容、酸和酶、肠道菌群可影响吸收,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy影响吸收的因素：1药物的理化性质2吸收环境：排空快慢，食物多少3首关效应,首过消除firstpasselimination,首过消除高时，生物利用度低，加大剂量，则代谢产物增多，可能会出现代谢产物毒性,口腔：药物经口腔粘膜吸收，唾液1-2L/日，吸收快，无首过消除。(硝酸甘油，异丙)直肠：面积不大，血流丰富，吸收快；可经中、下痔静脉入下腔静脉但中、上痔静脉有交通支直肠给药约2/3可绕过肝脏口腔直肠吸收特点：吸收面积小，吸收不全，吸收量小；吸收速度快；适合脂溶性强，效价强度较大的药物,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy2.注射给药：iv,ia，im，sc；毛细血管壁吸收:简单扩散，滤过。吸收较快，速度与局部血流及剂型有关。热敷按靡加快；Ad减慢,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy3呼吸道给药：肺泡上皮吸收(脂溶性挥发性如乙醚，异丙)4皮肤给药：脂溶性药可缓慢通透，（杀虫药），氮酮（硝酸甘油）。5粘膜给药：鼻腔粘膜面积大，血管丰富，吸收快,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy三分布distribution入血的药物转运到组织器官的过程。体内分布不均匀，有选择性和再分布特点。,药物在体内分布不均匀：如碘集中在甲状腺链霉素多在细胞外液氯喹集聚在红细胞,药物先流向血流多的组织器官：如脑；再向血流少的组织器官转移：再分布；如巴比妥类药静脉麻醉,D=DPDP,影响分布的因素：1与血浆蛋白结合：多数药物可与血浆蛋白可逆结合;血浆蛋白结合率,结合以白蛋白为主，也有糖蛋白、脂蛋白游离型可跨膜产生药效。结合型不跨膜储存形式。二型处于动态平衡。结合率高的药，消除慢，维持长,结合的特点：非特异性结合；可逆性结合；饱和性；饱和后，增加用量,游离药物浓度增加，药效毒性增强。结合率高的药物同用，竞争性置换华法令+保泰松；磺胺与胆红素病理状态对血浆蛋白结合有明显影响,平衡后，血液与组织器官的血药浓度相对稳定，血药浓度可间接反映靶器官药物浓度水平,2器官血流量吸收后先分布到血流量大的组织：肝肾脑，药后迅速达较高浓度,后向血流量小的组织转移（再分布redistribution）。脂肪组织面积大，是脂溶药的储库(硫喷妥重分布)。3组织摄取力某些药对组织有特殊亲和力：碘-甲状腺；钙-骨；氯喹-红细胞4体液的pH细胞内液7.0，外液7.4.弱酸药在较碱侧(细胞外)解离多，易从胞内向胞外转移。碱化血、尿，可促进弱酸性药（苯巴比妥）从脑向血转移，并使肾小管重吸收减少，从尿排泄增加。,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy5.体内屏障：药物在血液和器官间转运时受到阻碍的现象血脑屏障胎盘屏障血眼屏障,血脑屏障：血管内皮细胞由紧密连结相连内皮细胞代谢酶代谢屏障,theblood-brainbarrier,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy阻碍许多大分子、水溶性或解离性药物通过脂溶性药物可通过,胎盘屏障placentalbarrier胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy胎盘对药物的通透性与一般毛细血管差别不大，多数药物可进入。胎、母血液浓度相似。孕妇禁用对胎儿有毒的药物。,血眼屏障blood-eye-barrie是血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称,四.药物代谢(metabolism)-体内药物在酶的作用下发生结构变化,药物进入体内后，机体动员各种机构改变药物结构，即药物转化(biotransformation)，以便消除。代谢是药物消除的重要途径。,1药物代谢的意义：灭活由活性转化为无活性活化由无活性转化为有活性（环磷酰铵，磺胺）使活性药物变为有活性的代谢物多数脂溶性药转化为极性大或脂溶性小的代谢物，易排出,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy2.药物代谢的时相,第一相：包括氧化、还原、水解；加减极性基团（-OH，-COOH，NH2，-SH，-CH3）氧化：可分别通过微粒体酶系或非微粒体酶系催化还原：不及氧化普遍。亦为酶促反应。水解：多发生在含酯键和酰胺键的药物。水解酶。第二相：结合：药物或代谢物，在转移酶的催化下进行结合反应。结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸及谷胱甘肽等。,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy肝药酶是主要存在肝细胞内质网。基本作用是从辅酶及细胞色素b5获H，使药物羟化，并结合成水。无相应还原产物，又称单加氧酶。是细胞色素P450。是药物代谢的主要酶。,3.药物代谢酶多数药物在酶的催化下代谢专一性酶：MAO，AChE非专一性酶：肝微粒体酶(肝药酶),肝药酶的特性：选择性低，能催化多种药物；变异性较大，酶活性常受机体状态和外界因素影响，特别是药物的影响；有饱和性，活性有限度。,4.影响肝药酶的因素1）药物的影响药酶诱导：使肝药酶合成加速或降解减慢，产生耐受性。如苯巴比妥，苯妥英等有药酶诱导作用。可使自身或其他药物代谢加快。药酶抑制：能抑制肝药酶活性或减少其合成，如氯霉素，异烟肼等。,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy药物经血流被肝细胞摄取，被肝药酶转化。当药物的转化速率高时，其转化依赖肝血流的改变。称肝血流依赖性药，其有明显的首过效应。如：硝酸甘油、吗啡等。当药物的转化率低时，转化主要依赖于酶活性的改变，称肝药酶依赖性药。如巴比妥。,2）机体因素影响肝药酶活性常受遗传、年龄、营养、疾病等机体状态的影响而产生明显的个体差异。,四药物排泄excretion循环中的药物及其代谢物排出体外的过程。,肾排泄：最重要器官。三种功能与排泄有关：肾小球滤过：属膜孔扩散，多数游离的药物及其代谢物均易通过肾小管分泌：近曲小管主动分泌，选择性不高，可竞争抑制。如丙磺舒可使青霉素在肾小管分泌减少。氨苄西林、阿莫西林肾小管再吸收：易化扩散方式。这种重吸收与尿pH有关，改变尿pH可影响药物再吸收。如碱化尿，使弱酸性药物在肾小管解离多，再吸收少，排泄多(如巴比妥类药物中毒，碱化尿液，可促进其排泄)。,西安交大医学院药理学系曹永孝yxy;0