滤泡性淋巴瘤诊治指南.ppt

中国滤泡性淋巴瘤诊治指南,1,简介,近年来，滤泡性淋巴瘤（FL）的基础研究、诊断标准及治疗等方面取得了巨大进展。为提高我国临床医生对FL诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中华医学会血液学分会和中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会参考NCCNNHL指南，结合我国实际情况制定了此指南。,2,目录,FL的流行病学及特征,FL的诊断、分期及预后判断,FL的治疗推荐,3,未分类的:6%毛细胞白血病:0%脾边缘区淋巴瘤:1%淋巴浆细胞性淋巴瘤:1%伯基特淋巴瘤:2%淋巴结边缘区淋巴瘤:1%原发性中枢神经系统淋巴瘤:3%,滤泡性淋巴瘤是常见的惰性非霍奇金淋巴瘤,LPIS,李小秋教授,4,滤泡性淋巴瘤的发生和病理特点,形态学上表现为淋巴结部分保留了滤泡生长的模式是一组包含滤泡中心细胞（小裂细胞）、滤泡中心母细胞(大无裂细胞)的恶性肿瘤可合并弥漫性成分：滤泡为主型：滤泡比例75%滤泡和弥漫混合型：滤泡占25%-75%弥漫为主型：滤泡比例25%,5,2008WHO分类,根据中心母细胞的数量将FL分为三级,滤泡1级:中心母细胞0-5个/HP,滤泡2级:中心母细胞6-15个/HP,滤泡3级:中心母细胞15个/HP3a级：仍保留少量中心细胞3b级：无中心细胞,滤泡1级、2级FL临床表现为惰性过程，3级FL为侵袭性,HarrisNLetal.InternationalAgencyforResearchonCancer,Lyon,2008,6,目录,FL的流行病学及特征,FL的诊断、分期及预后判断,FL的治疗推荐,7,滤泡性淋巴瘤的诊断：形态学特点,细胞大小：滤泡中心可见到小到中等大小的中心细胞以及大的中心母细胞，FL级：小细胞为主；FL级大小细胞混合；FL级以大细胞为主染色质：大细胞染色质呈空泡状核仁：中心细胞的核仁不明显；中心母细胞可见1-3个外周性核仁核形：小到中等大小细胞核，核型不规则，成角，伸长，细胞核有裂缝。大细胞核可呈空泡状细胞质：少而淡染,8,滤泡性淋巴瘤的诊断：免疫表型/核型分析,免疫表型：CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、CD79a+、BCL2+、BCL-6+、CD23+/-、CD43-、CD5-、cyclinD1-、sIg一般为+(IgM+/-IgDIgGIgA）核型分析：t(14;18)转位t(14;18)并非FL所特有，可出现于20%的DLBCL中,9,滤泡性淋巴瘤的鉴别诊断,反应性滤泡增生：FISH检测t(14;18)或免疫组化检测BCL-2阴性慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤：CD5+、CD43+边缘区淋巴瘤：CD10-,10,滤泡性淋巴瘤的分期,ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-6,11,滤泡性淋巴瘤的预后判断(1),淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)是应用最广泛的预后判断标准,Solal-Cligny,etal.Blood.2004;104:1258-65,FLIPI是从4167例FL患者的诊断特征分析得出5个不良预后指征：年龄60岁AnnArborIII-IV期Hb正常上限受累淋巴结5枚,12,FL的预后判断(2),FLIPI2的风险因素：最大淋巴结的最长直径6cm骨髓侵犯HbULN,随着美罗华日益广泛的使用，FLIPI2可能是更具临床价值的预后评价工具,FedericoM,etal.JClinOncol.2009;27:4555-62,13,目录,FL的流行病学及特征,FL的诊断、分期及预后判断,FL的治疗推荐,14,治疗前评估(必须),病史体格检查：注意淋巴结累及区域，包括韦氏环和肝脾体能状态B症状：不能解释的发热；盗汗；体重下降10%实验室检查：全血细胞计数，生化常规颈、胸、腹、盆腔CT骨髓活检+穿刺乙肝相关检查常规心电图检查,15,特殊情况下需要进行的检查,超声心动图PET/CT对FL的分期、疗效判断等方面的价值不如侵袭性淋巴瘤，可不作为初始治疗前评估的常规检查当怀疑FL向DLBCL转化时，PET-CT有一定价值丙型肝炎相关检查2-微球蛋白尿酸血清蛋白电泳/免疫球蛋白定量,16,FL的疗效评价标准(非PET-CT),ChesonBDetal.JClinOncol1999;17:1244,17,修正的疗效评价标准(含PET-CT),SPD，最大垂直径乘积之和,ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-86,18,修正的疗效评价标准(含PET-CT),SPD，最大垂直径乘积之和,ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-86,19,滤泡性淋巴瘤的治疗指征及一线治疗推荐,20,局限期滤泡性淋巴瘤的一线治疗推荐,3级FL为侵袭性淋巴瘤，应按照DLBCL的治疗原则处理,放射治疗可治愈，应尽早开始治疗,21,晚期滤泡性淋巴瘤的一线治疗,III、IV期或伴腹部包块的II期,观察等待？或积极治疗？,全身治疗如何进一步提高疗效？,22,以往的晚期无症状性患者只能观察等待,ArdeshnaKM,etal.Lancet2003;362:5162,时间（年）,累积生存率(%),观察组(n=151),苯丁酸氮芥组(n=158),CD20单抗问世前，晚期无症状性患者立即全身治疗无获益,23,主要终点:至开始新治疗时间(化疗或放疗)对生活质量的影响,ArdeshnaKM,etal.Blood2010;116:Abstract6.,观察等待vs.美罗华立即治疗:试验设计,24,观察等待vs.美罗华立即治疗,立即开始美罗华治疗，显著延长患者的至新治疗时间,ArdeshnaKM,etal.Blood2010;116:Abstract6.,生活质量数据有待公布,观察等待策略已经受到挑战！,0,6,12,18,24,30,36,42,48,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,随机分组后的时间(月）,无需开始新治疗的患者比例,A组B组C组,25,晚期FL患者的治疗指征,符合临床试验标准有B症状有终末器官损害风险淋巴瘤继发的血细胞减少巨大肿块持续肿瘤恶化患者意愿,26,晚期FL患者的一线治疗选择,.,体质好，相对年轻8R+6CHOP8R+6CVP氟达拉滨+美罗华美罗华+FND方案不能耐受联合化疗美罗华单药（缓解率50%-60%，CR率30%）单药化疗美罗华联合单药化疗美罗华联合放射免疫治疗,27,8周期美罗华联合化疗大大延长了患者的总生存,MarcusR,etal.Blood2005;105:1417;HeroldM,etal.Blood2006:484;HiddemannW,etal.Blood2005,106(12),28,滤泡性淋巴瘤的维持治疗,29,为什么要进行维持治疗？,滤泡性淋巴瘤的自然病程反复复发或长期不缓解治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短维持治疗的目的加深缓解程度(PRCR)提高总体生存益处1-3,1GallagherC,etal.JClinOncol1986;4:1470802WeisdorfD,etal.JClinOncol1992;10:94273MontotoS,etal.AnnOncol2002;13:52330,30,PRIMA研究设计,PD/SD退出研究,美罗华维持治疗375mg/m2每2个月1次共2年（N505）,观察（N513）,CR/CRuPR,以1:1*的比例进行随机化,免疫化疗8x美罗华+8xCVPor6xCHOPor6xFCM,无治疗史、高度肿瘤负荷的滤泡性淋巴瘤（N1217）,诱导治疗,维持治疗,入组,*对诱导后的缓解率、化疗方案和患者的地理分布进行分层。两组患者均接受同等的临床、生物学和CT扫描评估；均接受为期5年的随访。,Salles,GA,SwymourJF,FeugierP,etal.JClinOncol28:7s,2010(Suppl;abstr8004),31,PRIMA研究:美罗华维持治疗延长无进展生存率,分层HR*=0.5595%CI:0.440.68p0.0001,时间(月),美罗华维持治疗,观察组,6,0,12,24,30,42,48,60,无事件生存率,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,18,36,54,75%,58%,3年无进展生存率,SallesG,etal.Lancet2011;377:4251,美罗华维持治疗，3年PFS提高17%,32,美罗华维持治疗使更多患者维持或进一步获得完全缓解,Sallesetal.,Lancet2011,CR：完全缓解Cru：未证实的完全缓解PR：部分缓解,33,亚组,分类,95%CIs,HR*,N,1018,624394,216370431,76822228,721290,0.380.64,0.330.62,0.190.77,0.310.59,0.380.70,0.49,0.450.59,0.380.390.61,0.430.690.51,0.520.45,0.390.90,0.290.72,All,60,60,FLIPl=2,FLIPl1,FLIPl3,R-CHOP,R-CVP,R-FCM,CR/CRu,PR,0,1,2,3,对诱导的反应,诱导化疗,FLIPl指数(CRF),年龄,所有,倾向维持,倾向观察,危险率(HR),0.250.61,0.430.87,0.441.08,0.132.07,SallesG,etal.JClinOncol2010;28:Abstract8004.,FL各亚组患者均可获益于美罗华维持治疗,34,诱导+维持是滤泡性淋巴瘤的标准整体治疗策略,中国指南推荐(1类推荐)一线或二线诱导治疗缓解后的FL患者均需接受美罗华维持治疗美罗华375mg/m2，每2月重复，共维持2年,2011NCCNNHLClinicalPracticeGuidelines.FOLL-B1of3,35,复发性滤泡性淋巴瘤的治疗,36,复发性滤泡性淋巴瘤的治疗,FL有向其他侵袭性淋巴瘤转化的倾向，在难治性FL开始治疗前，怀疑有转化的患者应重新活检，PET/CT有一定价值一线治疗后长期缓解、无转化的患者：可沿用原先的一线方案早期复发(103copies/mL时，应给予拉米夫定预防性治疗如HBVDNA高，在病情允许的情况下，必须待HBVDNA降至正常后再进行免疫化疗美罗华和化疗停止后6个月，移植后1年方可考虑停止乙肝病毒治疗免疫化疗期间，低危患者每2-3个月检查HBsAg及HBcAb；高危患者