甲状腺药物医学PPT.ppt

甲状腺激素及抗甲状腺药THRYOIDHORMONESANDANTITHROIDDRUGS,甲状腺激素,甲状腺素（T4）,三碘甲状腺原氨酸（T3）,一、甲状腺激素维持机体正常代谢，促进生长发育所必需,甲状腺激素分泌少-甲减多-甲亢碘：甲状腺中含全身总量的90%，为血浆中2550倍。甲亢时达250倍。,甲状腺激素及其代谢物的结构,第一节甲状腺激素,【甲状腺激素合成、贮存、释放】,胃肠I-,血液I-,I-,过氧化酶,Io,TG,Tyr,碘化,MIT,DIT,缩合,MIT+DIT,DIT+DIT,T3,T4,TG,腺泡腔,贮存,合成,释放,活化,蛋白水解酶,T3,T4,血液,MIT一碘酪氨酸DIT二碘酪氨酸TG甲状腺球蛋白,【甲状腺激素的合成、贮存、分泌与调节】碘的摄取：甲状腺腺泡细胞能主动摄取碘。碘的活化和酪氨酸碘化：在过氧化物酶作用下进行。耦联：碘化酪氨酸耦联成T4和T3。释放：在蛋白水解酶作用下甲状腺球蛋白分解并释放出T4、T3进入血液。调节：受促甲状腺激素（TSH）及促甲状腺激素释放激素(TRH)调节，血中T4和T3可负反馈调节TSH和TRH释放。,功能调节：主要受下丘脑和腺垂体调节。,下丘脑,腺垂体,甲状腺,靶细胞,TRH,TSH,T3.T4血浆,体内过程,【生理和药理作用】,正常人每日分泌T4：70-90gT3：15-30g1.维持生长发育：促进蛋白质合成及骨骼和CNS的生长发育T3T4分泌不足：婴幼儿引起呆小病（克汀病）成人可致粘液性水肿。,2.促进代谢和产热促进物质氧化代谢，使耗氧量，基础代谢率升高、产热量增多。甲亢怕热、多汗,3.对神经系统的影响提高机体对儿茶酚胺的敏感性。T3T4分泌过多甲亢甲亢神经过敏、急噪、震颤、心率加快、心输出量增加、血压增高。,【作用机制】,甲状腺激素在细胞核内与其受体结合诱导靶基因转录促进mRNA形成加速新蛋白质和各种酶的合成产生生理效应。T3作用快而强，与TR的亲和力比T4大10倍T4作用弱而慢。饥饿、营养不良、糖尿病时-TR数目减少,【作用机制】,甲状腺激素还有“非基因效应”，通过核蛋白体、线粒体和细胞膜上的受体结合，影响转录后过程、能量代谢以及膜转运功能，增加葡萄糖、氨基酸摄入细胞内，导致多种酶和细胞活性加强。,【临床应用】,甲状腺功能低下疾病的替代疗法1甲状腺功能低下呆小病：尽早诊治，发育仍可维持正常。粘液性水肿：垂体功能低下者先用糖皮质激素，再用甲状腺激素，防止急性肾上腺皮质功能不全。粘液性水肿昏迷者立即注射大量T3,清醒后改为口服。,【临床应用】,2单纯性甲状腺肿缺碘者-补碘未发现明显病因-补充内源性激素不足，并抑制TSH过多分泌，缓解腺体代偿性肿大。结节不能消失，须手术。,【临床应用】,3甲亢：加服T4突眼、甲状腺肿大、防止甲低.甲状腺癌术后：加服T4抑制残余癌组织，减少复发。T3抑制试验：对摄碘率高者作鉴别诊断甲亢：服T3后摄碘率比用药前下降50%单纯性甲状腺肿：,【不良反应】体温及基础代谢率升高，多汗、失眠、兴奋不安、心悸、心绞痛、心衰等。处理措施主要是调低剂量，必要时用受体阻断药。,二、抗甲状腺药antithyroiddrugs,硫氧嘧啶类,咪唑类,硫脲类,碘和碘化物放射性碘受体阻断药,甲硫氧嘧啶MTU,丙硫氧嘧啶PTU,甲巯咪唑（他巴唑）,卡比马唑（甲亢平）,【药理作用及机制】,1.抑制甲状腺激素的合成抑制甲状腺过氧化物酶所介导的酪氨酸的碘化及偶联。药物本身则作为过氧化物酶的底物被氧化，影响了酪氨酸的碘化及偶联，阻碍了甲状腺激素生物合成。一般症状改善常需23周，基础代谢率恢复正常须12个月。,对已合成的甲状腺激素无效，须待已合成的激素消耗后才能生效，显效慢。反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生、腺体增大充血，严重者可出现压迫症状。,2.抑制外周组织的T4转化为T3能迅速控制血清中生物活性较强的T3水平，故可列为重症甲亢、甲亢危象的首选药。3.免疫抑制作用轻度抑制免疫球蛋白的生成，使血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白，有一定的治疗作用。,【临床应用】,1.甲亢的内科治疗：轻型、不适宜手术或术后复发不适于131I治疗者。疗程长（12年）停药过早易复发。,2.甲状腺手术前准备,使甲状腺功能恢复或接近正常，以减少术后并发症及甲状腺危象，但可使TSH分泌增多，使腺体增生，组织脆而充血。术前二周加服碘剂，减少甲状腺肿胀和充血，使腺体变韧，利于手术。,3.甲状腺危象的治疗,甲状腺危象：感染、外伤、手术、情绪激动等诱因，可致大量甲状腺素突然释放入血，使患者发生高热、虚脱、心衰、肺水肿、水和电解质紊乱等，严重可致死亡。,3.甲状腺危象的治疗：主要是大剂量碘剂抑制甲状腺激素的释放大剂量的硫脲类（常用丙硫氧嘧啶）药物可作为辅助治疗，以阻断新的甲状腺激素的合成。,【不良反应】1粒细胞减少症：为最严重的不良反应，应定期查血象，如出现咽痛、发热应立即检查和停药。2过敏反应：最常见，皮疹、皮肤瘙痒3消化道反应：肝损害、黄疸。,4.甲状腺肿及甲状腺功能减退：长期用药，甲状腺激素反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生、腺体增大充血，严重者可出现压迫症状。5能透过胎盘和乳汁排出，影响胎儿，新生儿，妊娠、哺乳妇女禁用。,二、碘和碘化物】,【药理作用及应用】1.小剂量碘剂促进甲状腺激素合成2.大剂量碘剂产生抗甲状腺作用主要抑制甲状腺激素的释放,大剂量碘剂抗甲状腺作用抑制谷胱甘肽还原酶，使TG对蛋白水解酶不敏感，使T3和T4不能游离释放；通过抑制过氧化酶，影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸缩合，使T3和T4合成减少；大剂量碘剂能抑制垂体分泌TSH，使甲状腺缩小。,抗甲状腺作用快而强，2周达最大效应，超过2周后失去抑制甲状腺素合成的作用。连续应用细胞摄I胞内I离子浓度。失去抑制甲状腺素合成效应复发或加剧。这是碘剂不能单独用于甲亢的药物治疗的原因。,大剂量碘用于：甲亢术前准备，术前2周加服碘剂；甲亢危象的治疗：加入10%葡萄糖溶液中iv或服用复方碘，不超过2周，同时服硫脲类。,【不良反应】1一般反应：咽喉不适、口内金属味、呼吸道刺激、鼻窦炎、眼结膜炎及唾液分泌增多等2.过敏反应：iv时，做碘过敏试验。3.诱发甲状腺功能紊乱：不长期用可通过胎盘乳汁排出，孕妇及乳母慎用。,放射性碘（131I）,T1/28天56天消除99%以上口服后被甲状腺摄取，产生射线（占99），射程仅为2mm，辐射作用只限于甲状腺内，破坏大部分甲状腺组织，特别是对敏感的增生细胞，很少影响周围组织。,甲状腺功能亢进的治疗131I适用于甲状腺次全切除后复发，不宜手术以及硫脲类药物无效或过敏者。甲状腺功能的检查甲亢摄碘高峰前移甲减-摄碘高峰后延,受体阻断药,甲亢及甲状腺危象的有价值的辅助治疗药。可改善甲亢所致的心率加快、心收缩力增加等交感神经活性增强的症状，也能适当减少甲状腺激素的分泌，并通过抑制5-脱碘酶，减少组织中的T3生成。,临床主要用于控制甲亢症状不宜用抗甲状腺药、不宜手术及131I治疗的甲亢患者。,甲状腺激素的合成、分泌、调节、及抗甲状腺药作用环节示意图,基本要求,1.掌握硫脲类抗甲状腺药的作用、作用机制、临