抗高血压药物阿齐沙坦酯.pdf

2 0 1 1， V o L 3 5，No 5 2 3 5 Pr o g r e i n Ph a r ma c e uc a l S c Onc e s 药学进展 心、 随机、 双盲试验考察了 A fi n i t o r ( 1 0 mg d ) 的疗 效。患者在服用 A fi n i m r 前根据情况可接受贝伐单 抗、 白介素 2或 干扰 素 治疗 ， 根据预后评分 1和 初始抗癌治 疗方案 ， 将患 者按 2 ： 1比例 随机 分为 A f i n i r 治疗组 ( n=2 7 7 ) 和安慰剂组 ( =1 3 9 ) 。结 果显示 ， 本品治疗组患者的无进展生存期 中位数显 著大于安慰剂组 ( P0 0 0 0 1 ) ， 分别 为 4 9和 1 9 个月 ； 两组的客观应答率分别为 2和 0 ； 试验结 束后有 3 2的患者死亡。本品最常见不 良反应为 口腔炎、 感染 、 虚弱 、 乏力 、 咳嗽及腹泻。本品治疗组 因急性呼吸衰竭、 感染 和急性 肾衰而死亡的患者分 别 占0 7、 0 7和 0 4 ， 而安慰剂组未出现类 似死亡病例 ； 本品治疗组和安慰剂组 因治疗相关性 不 良反应 ( 主要 为肺炎 和呼吸困难 ) 而 中止治疗的 患者分别 占 1 4和 3。 在 2 8名平均年龄为 1 1岁的伴有结节性硬化症 的 S E G A患者中进行的一项开标记、 单组试验评价 了 本品的安全性和有效性。人组前根据放射学证据判 定患者 S E G A的生长情况， 其中有 4名患者在接受本 品治疗前因瘤体增大而接受手术切除。治疗天数中 位数为 2 4 4个月( 4 7 3 7 4个月) 。结果表明： 治疗 6个月后 ， 共有 9名患者最大病灶处的瘤体降低 5 0 以上， 且这 些患 者持 续应答 时 间 中位数 为 2 6 6天 ( 9 7 9 4 6天) 。上述 9名患者 中有 7人在实验结束 后瘤体仍持续降低 ， 降低幅度达 5 0以上。治疗前 接受手术切除的4名患者中有 3人最大病灶处 的瘤 体也降低 5 O 以上 ， 另 1人在治疗 6个月时产生应 答 。治疗过程 中无一患者出现新病灶。该试验 中出 现的最常见不 良反应为口腔炎、 上呼吸道感染、 鼻窦 炎、 中耳炎和发热 ； 此外， 还出现 1 例惊厥( 4级) 。 抗 高血 压 药物 阿齐 沙坦 酯 关键词】 i l s a r t a n m e d o x o m i l ； 管紧张素 受体阻滞剂； 高血压 中图分类号 R9 7 2 4 日本武田制药公司研发的血管紧张素 受体阻 滞剂阿齐沙坦酯( a z i l s a x t a n m e d o x o mi l ， 商品名 ： E d a r b i ) 于 2 0 1 1年 2月 2 5日获美国 F D A批准用于成人 高血压的治疗。该药 目前有 8 0 mg和4 0 m g两种规 格 ， 推荐剂量为 8 0 m g ， 每 日 1次 口服使用。期临 床试验显示 ， 与 F D A批准上市 的其他两种抗高血压 热点药物追踪 2 0 1 1 年第3 5 卷第5 期 第 2 3 5页 药物缬沙坦( 商 品名： D i o v a n ) 和奥美沙坦 ( 商 品名 ： B e n i c a r ) 相比， 阿齐沙坦酯在 2 4小时内的降压效果 更好 。但其产品标签上列有一则黑框警告 ， 称 ： 由于 在孕期第 2或第 3个月时服用该药可使胎儿发育受 到影响甚至导致其死亡 ， 故孕妇禁用。 本品化学结构式： o 。 。 I =I H3 C 、 CAS： 8 6 3 031 - 21 4 作用机制血管紧张素 由血管紧张素 I 经血 管紧张素转换酶 ( A C E) 催化产生， 为 肾素 一 血管紧 张素系统的主要升压因子 ， 可导致血管收缩 ， 刺激醛 固酮的合成、 释放及肾脏对钠离子 的重吸收。阿齐 沙坦酯在 口服吸收后水解为阿齐沙坦 ， 后者在血管 平滑肌和肾上腺等多种组织中， 可通过选择性阻断 血管紧张素 与 A T 1受体 的结合 而阻断血管 紧张 素 的血管收缩和醛固酮分泌作用， 故其作用不依 赖于血管紧张素 合 成通 路。阿齐 沙坦对 A T 1受 体的亲和力是对 A T 2受体的 1万倍 以上。由于其 并不抑制 A C E， 故不会影响缓激肽水平 ， 也不会结 合并阻断其他与血管调节 作用 相关 的受体或离子 通 道 。 药动学阿齐沙坦酯 口服后即水解为活性代谢 物阿齐沙坦 ， 故未能在血浆中检测到其原药。在阿齐 沙坦单剂量或多剂量 ( 2 0 3 2 0 m g ) 给药后 ， A U C呈 剂量依赖性， 阿齐沙坦的绝对生物利用度约为 6 o， 达峰时间为 1 5 3 h ， 食物不影响其生物利用度； 其 在体内的分布容积约为 1 6 L 。阿齐沙坦可与人血浆 蛋白( 主要为血浆白蛋白) 高度结合， 结合率达 9 9 ； 其很少通过血一 脑屏障 ， 但在妊娠大 鼠体 内可通过 胎盘屏障并分 布至胚胎。阿齐沙坦在血浆 中的主 要代谢产物为 O - 脱烷基化后生成的 M- 和脱羧后 生成的 M I， 服药后 ， 这两种代谢产物在人血浆中 的 A U C分别为阿齐沙坦 的 5 0和 1以下， 故其 对阿齐沙坦酯的药理活性无贡献。口服H C标记的 阿齐沙坦酯后 ， 粪便 和尿液中药物及代谢物 的回收 热点药物追踪 2 0 1 1 年第3 5 卷第5 期 第 2 3 6页 药学进履 量分别为给药剂量的 5 5和 4 2。阿齐沙坦的消 除半衰期约为 1 1 h ， 肾清除率约为 2 3 m L m i n ； 服药 5天内可达稳态血药浓度 ， 重复给药无药物蓄 积现象。 毒理学在 2 6周 龄转基因 ( T g r a s h H 2 ) 小 鼠 和 2岁大 鼠中进行 的试验表 明： 阿齐 沙坦酯无致 癌作用。上述 动物分 别给予 最高剂 量本 品 4 5 0 、 6 0 0 mg k g d 后 ， 血浆中 A U C分别为 以本品最 高人用 推荐 剂 量服 药后 人 血浆 中 A U C的 1 2和 2 7倍。 在上述动物中进行的试验还表明： 阿齐沙坦 酯的代谢物 M一 也无致癌作用。 在中国仓鼠肺成纤维细胞上进行的细胞遗传学 检测结果表明： 阿齐沙坦酯、 阿齐沙坦和 M 均有 致畸作用。采用鼠伤寒沙门杆菌和大肠杆菌进行的 回复突变试验、 采用 中国仓 鼠卵巢细胞进行的正向 突变试验、 采用小 鼠淋巴瘤细胞进行的基 因突变试 验、 体外非程序 D N A合成试验以及体内小鼠或大鼠 骨髓微核检测结果表明 ： 阿齐沙坦酯、 阿齐沙坦及 M一 均无潜在基因毒性。 此外 ， 动物实验表明： 大鼠经 口给予 1 0 0 0 mg k g d 阿齐沙坦酯或 3 0 0 0 m g k g 一 d 的 M一 后 ， 其生育能力均不受影响。 药物不良反应临床试验对 4 8 1 4名患者使用 阿齐沙坦 2 0 、 4 0和 8 0 m g d 的安全性进行了评价， 其 中有 l 7 0 4名患者至少服药 6个月， 5 8 8名患者则 服药 1 年 以上。结果表明： 本品治疗组总不 良反应 发生率与安慰剂组相似， 本品单独使用或与其他抗 高血压药物联用时， 安慰剂组因不良反应退出治疗 的患者 比例为 2 4； 本 品 4 0 mg和 8 0 m g剂量组 患者的相应比例为 2 2和 2 7。最常见的不良 反应为低血压 ， 而因该不 良反应退出治疗的本品治 疗组和安慰剂组患者比例分别为 0 4和 0。本 品的不良反应轻微， 且与患者年龄 、 性别、 种族及给 药剂量无关。本品 ( 8 0 m g d 一) 单独使用时， 腹泻 的发生率为 2， 安慰剂组则为0 5。 临床研究阿齐沙坦酯的上市基于 7项双盲、 随机临床试验的阳性结果， 共涉及 5 9 4 1 名轻度至 重度高血压患者 ， 研究 的持续时问为 6周至6个月 不等， 剂量为 2 0 8 0 mg d 。其 中两项为期 6周 的随机 、 双盲研究 以安慰剂及 阳性 药物奥美沙坦 ( 4 O mg d ) 、 缬沙坦 ( 3 2 0 m g d ) 为对照 ， 比较 了本品 4 0 m g和 8 0 m g两个剂量 的降压效果， 试验 23 6 2 0 1 1， Vo 1 3 5，No 5 Pr o g r e s s i n Ph ar mac e ut i c al Se i e ne e s 采用动态血压监 测仪测定 2 4小时平均动脉收缩 压( S B P ) 。结果显示 ， 本品降压效果显著强于安慰 剂和阳性 对 照 药物。其 中一 项 研 究 显 示， 本 品 8 0 m g d 和4 0 m g d 剂量组患者的 2 4小时平均 S B P分 别 降低 1 4 3和 l 3 2 m il l H g ( 1 m m H g= 0 1 3 3 k P a ) ， 而奥美沙坦和缬沙坦治疗组患者血压 分别降低 1 1 7和 1 0 0 h i m H g 。 一 项研究将接受本品治疗 2 6周后 的患者随机 分为安慰剂组和本品治疗组， 结果显示 ， 本品长期使 用有持续、 稳定的降压效果， 且在中断治疗后无反弹 现象。此外 ， 本品降压效果不受患者年龄、 性别的影 响， 但黑人患者单独使用本品时， 降压效果仅约为其 他种族患者的一半， 原因在于黑人体内肾素水平较 低 ， 这种现象也存在于其他血管紧张素 受体阻滞 剂和 A C E抑制剂中。 ( 邢爱敏 编译 ) 肿瘤疫 苗 On c o V E X G M 。 C 关键词肿瘤； 疫苗； O n c o V E X c M 。 岱 中图分类号R 4 5 7 2 ； R 9 7 9 1 肿瘤疫苗是否可作为一种可靠且有效的治疗手 段， 目前仍不得而知。但越来越多的证据表明： 某些 病毒可诱导机体产生抗肿瘤免疫应答， 从而产生抗肿 瘤作用。除了预期的抗病毒免疫清除作用， 由病毒感 染细胞产生的“ 危险” 信号可产生免疫共刺激作用， 而该作用在肿瘤微环境内可避开免疫抑制并逆转免 疫耐 受。O n c 0 v E x ( J S 1 3 4 5 4 7 一 G M- C S F ) 是一种基因修饰的、 免疫增强的溶瘤 1 型单纯疱疹病 毒( H S V 1 ) 。临床前研究表明： O n c o V E X G M 可溶解 小 鼠和人类肿瘤细胞 ， 并能使之明显缩小或完全消 失。 其不仅影响注射部位的肿瘤生长， 而且局部注射 时还显示出全身抗肿瘤作用 ； 此外， 其还能防止肿瘤 复发， 且即使当受试动物感染过野生型 H S V或使用 过免疫抑制剂环孢素 ， 其仍能发挥疗