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非营养物质代谢（2）Chapter11MetabolismofXenobiotics(2)肝的生物化学,BiochemistryoftheLiver,生物转化：,Review,1.场所,2.对象,3.过程,4.意义,肝系多种物质代谢之中枢,独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能！,生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）,主要教学内容,第一节肝在物质代谢中的作用第二节肝的生物转化作用第三节胆汁与胆汁酸的代谢第四节胆色素的代谢与黄疸,第三节胆汁与胆汁酸的代谢,BileandtheMetabolismofBileAcids,肝左叶,肝右叶,胃,镰状韧带,胰胆管,胆囊管,胆囊,贲门,左右肝管,肝总管,胆总管,胰腺,空肠,肝的解剖结构简图,胆汁的成分：胆汁酸盐（又叫胆盐，bilesalts）、无机盐、黏蛋白、磷脂、胆色素、胆固醇、多种酶类,一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁,两种胆汁的百分组成和部分性质,二、胆汁酸的主要功能是促进脂类物质的消化与吸收和排泄胆固醇,胆汁酸(bileacids)的概念胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。,最重要的功能是促进脂类的消化与吸收,疏水侧,甘氨胆酸的立体构型,亲水侧,亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂。,排泄胆固醇，抑制胆汁中胆固醇的析出,Agallbladderfullofgallstones,胆汁胆固醇、卵磷脂和胆汁酸盐比例失衡导致胆固醇胆石生成,胆固醇胆结石,胆汁中胆汁酸、卵磷脂：胆固醇的正常比值101。,胆结石（gallstone）,胆固醇结石(cholesterolstone)：50%胆固醇黑色素结石(blackpigmentstone)：10%-30%胆固醇棕色素结石(brownpigmentstone)：胆固醇较少,鹅脱氧胆酸可使胆固醇结石溶解，常用于治疗胆固醇结石,胆固醇Cholesterol,三、胆汁酸的代谢及分类,合成原料：胆固醇生物合成：胆固醇核的羟化侧链缩短胆汁酸的结合反应肝中调节胆汁酸合成的关键酶：胆固醇7-羟化酶,（一）初级胆汁酸的生成,（一）初级胆汁酸的生成1.场所：肝细胞微粒体+胞质2.原料：胆固醇其它因子包括：NADPHCoASHATP维生素C(参与羟化作用）O2,3.过程,初级胆汁酸,胆固醇,次级胆汁酸,胆固醇7-羟化酶（肝）,胆酸,鹅脱氧胆酸,肠菌作用-牛磺酸、甘氨酸，脱7-羟基,脱氧胆酸,石胆酸、熊脱氧胆酸,游离胆汁酸,经肠肝循环再次入肝重结合,结合型脱氧胆酸,结合型石胆酸/熊脱氧胆酸,结合胆汁酸,甘氨鹅脱氧胆酸,牛磺鹅脱氧胆酸,结合反应+牛磺酸、甘氨酸,牛磺胆酸,甘氨胆酸,（重点）,7-羟胆固醇,24碳胆烷酰CoA,水解,水解,（固醇核羟化、加氢还原、侧链氧化断裂等）,（二）次级胆汁酸的生成初级胆汁酸随胆汁入肠道。在肠道细菌作用下，部分初级胆汁酸变成次级胆汁酸。1.场所：回肠、结肠上段的肠道2.原料：结合型的初级胆汁酸3.过程：,胆固醇,游离胆汁酸,结合胆汁酸,（重点）,次级胆汁酸是肠菌作用的产物,熊脱氧胆酸,脱氧胆酸,石胆酸,胆酸,脱7-羟基,鹅脱氧胆酸,脱7-羟基,鹅脱氧胆酸,脱7-羟基转变为7-羟基,初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位羟基脱氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸的结合产物(也包括游离和结合的熊脱氧胆酸）。,胆汁酸按来源分：,胆汁酸按结构分：,游离胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸。结合胆汁酸：游离胆汁酸分别与甘氨酸或牛磺酸结合而形成的胆汁酸。,胆汁中所含的胆汁酸以结合型为主。,胆固醇,游离胆汁酸,结合胆汁酸,（重点）,游离胆汁酸,例：胆酸,Examples,结合胆汁酸,四、胆汁酸的肠肝循环及意义,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，(在肝内游离型胆汁酸转变为结合型胆汁酸)，经胆道再次排入肠腔的过程。,（一）概念,胆汁酸的肠肝循环(enterohepaticcirculationofbileacid),（二）过程,肝脏分泌胆汁酸,胆囊浓缩,经胆道入肠,大部分被重吸收,小部分由粪便排出（胆烷酸衍生物）,结合型：回肠；主动重吸收,游离型：肠道各部；被动重吸收,经门静脉,意义：将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。,（三）生理意义,胆汁酸池（bileacidpool）,机体内胆汁酸储备的总量，成人胆汁酸池约35g。,胆汁酸的肠肝循环增加机体胆盐的储备！,肝系多种物质代谢之中枢,独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能！,生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）,第四节胆色素的代谢与黄疸,MetabolismofBilePigmentsandJaundice,胆色素(bilepigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。,胆红素居于胆色素代谢的中心，是胆汁的主要色素。,体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。,约80胆红素来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。,一、胆红素是铁卟啉化合物的降解产物,（一）胆红素主要来自红细胞的破坏,胆红素(bilirubin)来源,（二）胆红素的生成,氨基酸,胆绿素,胆红素,血红素加氧酶,胆绿素还原酶,1.部位肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中,2.过程,胆红素的生成过程,血红素,胆绿素,胆红素,血红素加氧酶,胆绿素还原酶,胆红素空间结构示意图,3.胆红素的性质亲脂疏水，对大脑具有毒性作用,血红素加氧酶在体内有其特殊的生理作用,（一）人体内存在3种血红素加氧酶同工酶,HO-1（HSP32，重要，可被多种物质诱导）HO-2HO-3,Doyouknow？,胆红素的生成过程,血红素,胆绿素,胆红素,血红素加氧酶,胆绿素还原酶,（二）一氧化碳通过激活鸟苷酸环化酶而发挥作用,胆红素是人体含量最丰富的内源性抗氧化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分。,（三）胆红素具有抗氧化作用,调节血压；抗炎；神经内分泌调节,胆红素循环,二、胆红素在血液中的运输,意义增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。,竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等。,运输形式胆红素清蛋白复合体,游离胆红素,核黄疸（Kernicterus）,Doyouknow？,核黄疸（胆红素脑病）：游离胆红素与脑基底核结合，干扰脑的正常功能,三、胆红素在肝中的转变,（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜进入肝细胞,与清蛋白结合的胆红素在肝细胞膜血窦域释放出游离的胆红素，并被肝细胞摄取。其动力是肝细胞内外胆红素的渗透压。其速度取决于清蛋白-胆红素的释放速度和肝细胞对胆红素的处理能力。,胆红素在肝细胞质中主要与Y蛋白和Z蛋白两种配体蛋白(ligandin)相结合，其中以Y蛋白为主。Y配体蛋白将胆红素携带到肝内质网。配体蛋白：谷胱甘肽-S-转移酶(GST)家族成员,（二）配体蛋白Y和Z是胆红素在肝细胞质的主要载体,葡糖醛酸胆红素的生成,（三）胆红素在内质网生成水溶性的结合胆红素,苯巴比妥可诱导UGT,加强胆红素代谢,消除新生儿生理性黄疸,胆红素葡糖醛酸二酯的结构,部位：滑面内网质反应：结合反应（主要结合物为UDP葡糖醛酸，UDPGA）酶：葡糖醛酸基转移酶产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。,反应特点：,两种胆红素理化性质的比较,多耐药相关蛋白2（MRP2）是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白。,（四）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素,肝分泌胆红素入胆小管是主动转运过程：,肝分泌胆红素入胆小管是肝代谢胆红素的限速步骤：,结合胆红素排泄障碍可使结合胆红素返流入血,Summary:胆红素在肝中的转变过程总图,Macrophage,Redcell,Hemoglobin,胆绿素,血红素加氧酶,胆红素,胆绿素还原酶,+清蛋白,blood,摄取,结合,转运,分泌,unconjugated,conjugated,四、胆红素在肠道内的转化,结合胆红素,胆素原,胆素,（一）过程,胆素原(无色):d-尿胆素原,中胆素原，粪胆素原,胆素(黄褐色):d-尿胆素,i-尿胆素，粪胆素,游离胆红素,肠肝循环,肠道中有少量（10%20%）的胆素原可被肠黏膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再次随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。小部分重吸收的胆素原进入体循环并随尿液排出（尿胆素原）-氧化成尿胆素（尿的主要色素）。,（二）胆素原肠肝循环(bilinogenenterohepaticcirculation),胆红素生成及胆素原肠肝循环,区别,胆汁酸的肠肝循环：主要途径；具有重要生理意义（掌握）,胆素原的肠肝循环：小部分胆素原；无重要生理意义（了解）,Doyouknow？,尿三胆,临床上将尿胆素原、尿胆素及尿胆红素合称为尿三胆。是黄疸类型鉴别诊断的常用指标。（正常人尿液中检测不到尿胆红素）,什么是黄疸？,黄疸有哪些类型？,什么类型的黄疸病人可在尿中检测到胆红素？,五、黄疸（jaundice）,实质：过量胆红素扩散进入组织造成组织黄染。,正常人血清胆红素含量为3.417mol/L（0.21mg/dl），以未结合胆红素为主，结合胆红素不超过总量的4%。,正常人肝对胆红素有强大的处理能力，每天可清除3000mg以上的胆红素，不会造成未结合胆红素的堆积。,（一）正常人：血清胆红素含量甚微,（二）黄疸病人：血清胆红素过量,高胆红素血症（hyperbilirubinemia）：体内胆红素过多，或肝摄取、结合、排泄过程发生障碍，均可引起血清胆红素浓度升高，超过17mol/L（1mg/dl），称为高胆红素血症。,显性黄疸：血清胆红素浓度超过34.2mol/L（2mg/dl），肉眼可见组织黄染。,隐性黄疸：血清胆红素浓度处于12mg/dl，肉眼未见组织黄染。,（三）临床上常见黄疸的分类,按黄疸的发病原因分为三类：1.溶血性黄疸(hemolyticjaundice)2.阻塞性黄疸(obstructivejaundice)3.肝细胞性黄疸(hepatocellularjaundice),是由于红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。,1.溶血性黄疸（hemolyticjaundice）,2.阻塞性黄疸（obstructivejaundice）,各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细胆管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血,造成血清胆红素升高所致。,3.肝细胞性黄疸（hepatocellularjaundice）,由于肝细胞破坏，其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。,各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变,指,标,正,常,溶血性黄疸,肝细胞性黄疸,阻塞性黄疸,血清胆红素,总量,1mg/dl,结合胆红素,0,游离胆红素,1mg/dl,改变不大,+,完全阻塞时陶土色,1mg/dl,+,不一定,不一定,变浅或正常,（四）新生儿黄疸,新生儿黄疸是指新生儿体内胆红素过高而引起的一组疾病，严重时可导致新生儿神经系统受损引发胆红素脑病，影响新生儿智力发育，是严重威胁新生儿健康的“隐形杀手”。,Jaundice,Normal,原因：,1、生理性黄疸：不成熟红细胞的破坏；肝脏功能