GMP-质量风险应用.ppt

质量风险管理应用,内容,生产过程控制产品回顾供应商管理其它,背景基本程序工具,质量风险管理的背景,近二十年制药业环境变化日益增多的药品数量以及对公众健康的影响社会对药品安全有效的质量要求不断提高制药科学和生产技术的快速发展生物技术药物的出现和质量管理科学的发展药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加药监部门拥有的资源有限（药监部门的法规检查数量呈下降趋势）药监部门对规范产品质量的经验和教训和积累政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式,背景,质量风险管理医疗器械行业ISO14971医疗器械生产企业风险管理，2000发布，2007年修订食品行业ISO22000（HACCP食品安全管理体系（关键控制点），2005.9.1发布制药行业落后于其它相关行业我们可能正在不自觉地使用QRM在开辟新货源时先要进行资质确认、生产验证等，这是为了避免货源变更带来的风险；在工艺变更时，要进行生产验证、产品杂质档案评估等，这是要将工艺变更产生的质量风险降到最低；在GMP厂房设计时，做到人流物流分开，采用密闭设备，采取避免交叉污染的措施等，这是要将产品受污染的风险降到最低。,背景,FDA2002年8月，发布21世纪cGMP一种基于风险的方法首次正式提出在制药行业中运用风险管理方法“科学的基于风险评估的产品质量管理理念”2006.6.2，发布工业指南Q9质量风险管理FDA的warningletters以及483observation多次提到企业质量风险管理的问题支持工业的风险管理活动，包括在提高工艺知识和风险控制能力上所做的努力鼓励制药企业采用最新科研技术成果鼓励制药企业应用现代的质量管理技术确保FDA的资源得到最有效的利用鼓励采用优化的GMP检查模式根据风险水平调节监管的强度确保法规的检查是基于制药业最新的技术发展,背景,EMEA欧洲药品评价局2006.1.19发布ICH-Q9质量风险管理2008.2.12发布新版GMP附录20质量风险管理“药品质量风险管理（QRM）贯穿于药品生命周期各个阶段。”在药品设计、开发、注册、生产、销售、流通等各个阶段都要实施风险管理。将质量风险管理系统放在了与生产质量管理规范等同等重要的位置。将推进药品质量风险管理系统化工作作为药品质量管理体系的一个重要工作进行开展以前的GMP理念是基于验证，依靠文件和记录，方式较为死板。引入风险控制概念，在实际执行中只要能证明没有风险，有利于创新和发展。在实际检查工作中，风险分析文件正逐渐成为现场检查及生产监管环节中重点审查的部分。,背景,我国我国新版GMP参照欧盟GMP，引入质量风险管理概念。WHO组织国家检查员培训班，介绍基于风险评估进行GMP检查的方法。存在问题从理念和思想上对QRM的内涵理解不深，对QRM的目的、重要性的理解深度不够，没有提升到一个系统理论的高度来认识没有全面整合到现有质量体系中对QRM工具的应用不熟悉，甚至不了解，无法满足药品质量风险控制的需要不能持之以恒,背景,9,1,2,3,4,5,背景,强化了管理方面的要求：人员、质量管理体系,强调了执行GMP的基础是诚实守信,强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系,围绕质量风险管理增设了一系列新制度,强化了文件管理操作规程，生产记录等,新版GMP主要特点,10,背景-新版GMP新理念,质量风险管理质量风险管理的定义在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。质量风险管理的原则应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以确保产品质量。质量风险管理所采取的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。,11,背景-新版GMP新理念,质量风险管理质量风险管理适用的范围可应用于药品质量的不同领域原料药制剂生物制品生物技术产品涉及整个生命周期研发生产销售现场检查和资料提交/审核过程（包括药品、生物制品和生物技术产品的原料、溶剂、辅料、包装和标签的使用）,可能性,高,中,低,风险,严重性,危害：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。风险：危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。可能性：危害的可能性/频率。严重性：危害的后果的严重程度。,风险,低可测性高风险,高可测性低风险,可测性：发现风险的可能性，手段和方法敏感性,风险=可能性X严重性X可测性R=PXSXD,风险,风险评级（PSD）,RPR或RPN（风险优先级或量）=工艺步骤的总体风险半定量系统RPN=计算数值定性系统RPR=综合的描述性评价,风险优先级或优先量（RPR或RPN）,质量风险管理的基本程序,质量风险管理程序,启动质量风险管理程序,风险评估,风险控制,质量风险管理程序的输出/结果,风险回顾,风险管理工具,风险确认,风险分析,风险评价Evaluation,风险降低,风险接受,风险事件,不可接受,风险沟通,风险评估,风险确认,风险分析,风险评价,用定量或定性的方法，描述危害的可能性和严重性，预估已确认危害的风险,系统的利用信息确认潜在的危害来源,比较估计的风险与已知的风险标准，确定风险的级别。R=PxSxD,什么环节或因素可能导致风险？风险有多大？后果是什么（严重性）？,在风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的系统过程。,历史数据、理论分析、意见、风险涉众,可检测性,用数据说话使用统计方法,注意：相同事件引起的后果不同（时间的长短、不同的人群）,风险评估,风险控制,风险降低,风险接受,为降低危害发生可能性和严重性所采取的措施,接受风险决定是/否,风险控制：执行风险管理决定的措施,质量风险是否在可接受水平之上？可采取什么措施来降低或消除质量风险？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？,将风险降低到一个可以接受的水平包括对降低或接受风险做出决策。,法定及内部的义务现有的科学知识和水平,需要高层或官方的支持需要涉众的认可基于具体的案例,不是不恰当地解释数据和信息不是隐匿风险,风险控制,定向地在决策者与其他人分享风险与风险管理信息在质量风险管理过程的任何阶段进行沟通恰当的沟通,并记录质量风险管理过程的输出/结果沟通不需要在每一个或单个的接受风险时进行使用现存的渠道,具体表现在法规,指南与SOP上,适当地交换或分享信息一些时候是正式的一些时候是非正式的改善思维与沟通方式增加透明度,风险沟通,风险回顾,风险事件,回顾并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。,对产品过程控制及变更控制等的审核,对偏差等调查得出的根本原因；召回等,计划内,计划外,利用计划的与非计划的事件贯彻一个机制来审核或监控事件如果可能重新考虑接受风险的决定,风险回顾,质量风险管理的工具,没有一个工具是万能的必须根据目的选用相应工具是否选用工具取决于所研究系统与风险复杂性,系统风险(设施与人)界面,操作风险,环境,设备,IT,设计要素体系风险(组织)质量体系,控制,测量,药政符合性过程风险工艺操作,质量参数产品风险(安全性与有效性)质量属性,根据规格标准测量的数据,风险的不同类型,基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、鱼骨图）故障模式与影响分析(FMEA)故障模式、影响及严重性分析(FMECA)故障树分析(FTA)危害分析及关键控制点(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)风险分级和过滤其他统计支持工具,风险管理工具,风险类型与选用工具,质量风险管理工具：流程图,来自：ICHQ9相关会议资料,质量风险管理工具：检查表,来自：ICHQ9相关会议资料,质量风险管理工具：过程图,来自：ICHQ9相关会议资料,用头脑风暴方法,分层次辨识发生问题因素运用其它工具前,对风险因素进行辨识优点按问题可能发生方面进行因素辨识缺点割裂了因素与因素之间相互作用,质量风险管理工具：鱼骨图,（Failuremodeeffectsanalysis）,定义对失效进行分析,找出使之失效模式,辨识失效原因,研究该项失效模式对系统会产生的影响目的找出潜在弱点,提出设计,制造,质量保证等采取可行对策现在已经在其它行业风险管理中广泛应用参考IEC60812,用途评价过程潜在失效模式评价对性能可能影响进行优点前瞻性的工具用来辨识关键步骤涵盖微小的风险缺点可能耗费时间与资源不能分析复杂的体系与混合的失效影响成功完成需要专门知识,经验与良好团队技能处理冗余数据可能很困难,失效模式影响分析（FMEA）,形成FMEA团队理想的FMEA团队应包括设计、生产、组装、质量控制、可靠性、服务、采购、测试以及供货方等所有有关方面的代表。确定产品需要涉及的技术、能够出现的问题需要设计的新系统、产品和工艺；对现有设计和工艺的改进；在新的应用中或新的环境下，对以前的设计和工艺的保留使用记录FMEA的序号、日期和更改内容保持FMEA始终是一个根据实际情况变化的实时现场记录，FMEA文件必须包括创建和更新的日期。创建工艺流程图。工艺流程图应按照事件的顺序和技术流程的要求而制定，一般情况下工艺流程图不要轻易变动。,FMEA实施的步骤1,按照过程流程图上的每个步骤分析列出所有可能的失效模式、效果和原因、以及对于每一项操作的工艺控制手段：对于工艺流程中的每一项工艺，应确定可能发生的失效模式。对于每一种失效模式，应列出一种或多种可能的失效影响。对于每一种失效模式，应列出一种或多种可能的失效原因。现有的工艺控制手段，基于目前使用的检测失效模式的方法。对事件发生的频率、严重程度和检测等级进行排序：计算风险优先数RPN(riskprioritynumber)。确定需要改进的问题对于工艺的矫正首先应集中在那些最受关注和风险程度最高的环节。确定从何处着手的最好方式是利用RPN的pareto图筛选。回顾在所有的拯救措施确和实施后，允许有一个稳定时期，然后还应该对修订的事件发生的频率、严重程度和检测等级进行重新考虑和排序。,FMEA实施的步骤2,工艺步骤操作单元,FMEA模型,（Hazardanalysisandcriticalcontrolpoints）,WHO定义:一种系统性、前瞻性与预防性的方法，用来保证产品质量、可靠性、与安全性用于辨识并管理污染风险物理化学生物灾害,优点使用与确认及验证非常相似的原理关键控制点与关键工艺参数相似缺点必须与其它工具相结合对复杂过程效果不佳假定你了解工艺很多关键控制点应当关注风险控制活动可能需要使用其它模式对风险进行定量,危害分析和关键控制点（HACCP),组建HACCP团队描述产品、工艺明确使用目的建立流程图现场确认流程图与每个步骤相关的所有可能危害的列表（原理1）确定关键控制点（CCP）（原理2）确立每个关键控制点的关键限度（原理3）对每个CCP（关键控制点）建立监控体系（原理4）建立纠正措施（原理5）建立确认程序（原理6）建立文件及记录保存体系（原理7）,HACCP实施步骤,流感疫苗生产流程图,检测可能引发风险的偏差,流感病毒灭活,使用统计学工具可以支持并促进质量风险管理，有效进行数据的评估、确定数据组的先要性。常用的统计学工具如下：控制图合格控制表（Acceptancecontrolcharts，参见ISO7966）算数平均值和警戒限控制图（参见ISO7873）累积表（参见ISO7871）休哈特控制图（Shewhartcontrolchart，参见ISO8258）加权移动平均数（Weightedmovingaverage）实验设计（Designofexperiments）柱状图/分布图（Histograms）佩尔托排列图（Paretocharts）工艺能力分析,支持性统计学工具,检查表：找问题（统计表，收集资料）柏拉图：抓重点（排列图，确定主导因素）鱼骨图：追原因（因果图）直方图：显分布（显示过程分布的情况）散布图：看相关（展示变量之间的线性关系，一般用来验证因果图的结论）层别法：作解析（分类整理资料，从不同角度层面发现问题）控制图：找异常（识别波动的来源，可用于过程控制、验证、事前预测、事后分析）矩阵图：职能分配表甘特图：时间计划、进度表,统计方法的应用,休哈特控制图(ISO8258)ShewhartControlCharts,警戒限,分析趋势模式,工艺的统计控制,帕累托图ParetoCharts,以递减的顺序创建相关频率数据的累积频率绘图外观和排序形式,识别对系统有最大累积影响的因素筛选出较不重要的因素,控制图(ISO7870)Controlcharts,平均值、控制上限、控制下限,监测关键参数,有算术平均值和警戒限的控制图(ISO7873)ArithmeticAverageandWarningLimits,警戒限、行动限,一段时间的质量诊断解释工艺和产品质量之间关系为工艺调整提出建议,工艺能力分析ProcessCapabilityAnalysis,监视或测量工艺可变性工艺验证回顾分析数据年度产品回顾确定工艺可变性与标准之间的关系,估计潜在的缺陷产品的发生率,Cp工艺能力指数=2T/6（T=标准限度）,质量风险管理的应用,质量风险管理的应用,应用原则与现有质量管理体系结合,风险管理以描述操作条件为主的GMP程序文件为依据进行。风险管理的前提是过程运行必须符合GMP和相关法规规定。应对员工进行风险管理教育和培训，使其了解风险管理的概念，掌握必要的技能，必须提供进行关键控制点控制所需的材料和设备。对质量的风险评估应该以科学知识为基础，并最终归结到对患者的保护。质量风险管理程序的努力、手续和文件的水平应该与风险的水平相适应。,建立QRM体系,建立QRM体系,组建团队（组成：研发、生产、检验、工程、物料、管理）建立流程（控制程序、确定标准）宣传（建立风险管理意识）培训（掌握方法）选择应用范围（系统、项目、个点）明确输出文件（表单、记录）回顾改进,建立QRM体系,质量风险管理程序确定组织、职责确定基本流程确定风险评价标准确定风险控制措施介绍基本方法,风险评价标准1,根据风险严重性分级（按照可能造成危害的严重程度划分）,风险评价标准2,根据风险可能性分级（按照可能造成危害的概率划分）,风险评价标准3,根据风险可测性分级（按照可能造成危害的检测程度划分）,风险评价标准4,风险可接受准则风险优先数量(RPN)=严重性（S）可能性（P）可测性（D）,风险控制措施,对于可接受的风险（RPN24），不需要另外的控制措施，需要进行监测来确保控制措施得以维持。对于不可接受风险（RPN24），在采取适当的纠正和预防措施后，只有当风险降低时，才能开始或继续工作，如果为降低风险配备大量资源也不能降低风险，就必须有应急措施。当风险发生概率或可检测性有其中一项指标超过5分时，不论RPN数量为多少，需采取相关的风险降低措施。,用于生产过程控制,准备绘制工艺流程图（HACCP）确定关键控制点（HACCP）评估列出失败模式（FMEA）评估潜在的风险程度（定性）（RPR）列出现有控制措施列出查证点评估风险降低程度（定性）,用于生产过程控制,监控日常监测和记录（查证记录、生产记录、审核记录）*车间现场核查记录示例成品放行审核单示例后续定期回顾（年度产品回顾）再评估（重大偏差、重大变更、重大缺陷、新的认识）趋势图示例（见年度产品质量回顾模板）产品回顾报告模板偏差控制变更控制,用于纠正和预防措施,法定检查,内外审计,各类偏差,投诉,稳定性考察,PQR,其他信息,偏差信息,CAPA,风险评估,偏差分类,根据其对产品质量的影响程度划分重大偏差导致或可能导致产品质量受到某种程度的影响，造成产品返工、收回和报废等后果，严重违反GMP和SOP的事件。如：由于工作差错造成批号印错、同一产品混批、少量异物混入、数量不足；使用的试剂或试剂浓度错误；部分产品由于质量问题造成退货、报废；产品未经质量部门出具检验报告而已整批入库；由于保管不妥造成原辅材料质量不合格等。一般偏差工艺参数超出规定，产品质量、纯度或安全有疑问。如：产量、外观、温度、pH、流速、培养温度、分装量超出规定；接种物污染；生产过程中关键设备突然异常（如高压锅）；生产过程时间控制超出工艺规定范围；生产过程工艺条件发生偏移、变化；物料平衡超出收率的正常范围。轻微偏差不会影响产品质量的细小偏离或临时性偏离。如：工艺参数瞬时一过性超出规定、不影响产品的设备的故障（粒子计数器故障）,变更分类,类变更（较大变更）需要通过系列的研究工作证明对产品的安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。这类变更必须按照法规要求报药品监督管理部门批准。类变更（中度变更）需要通过相应的研究工作证明变更对产品的安全性、有效性和质量可控性不产生影响。这类变更企业应根据药品注册管理办法和其他相关要求，报药品监督管理部门备案。类变更（次要变更）对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响或影响不大。这类变更由企业自己控制，不需要经过药品监督管理部门备案或批准。,年度原料供应商GMP评估表,年度原料供应商GMP评估表,得分71-100：GMP状态良好，本年度无需进行现场审计得分41-70：GMP状态不很好，但本年尚无需进行审计。若下年度评估无提高则需安排审计得分低于40:GMP状态不好，需安排审计,用于文件和培训,文件对法规的展望和现行解释进行回顾性审查，确定制订SOP等文件的需求和内容。文件审查报告培训和教育根据员工的教育、经验和工作习惯，确定初期培训和后续培训课程的适当性。对培训的有效性和适当性进行定期评估，确定培训需求和内容。对人员的培训、经验、资质和体能进行鉴别，确保人员能可靠地完成操作，并不给产品质量造成不良影响。培训及资格认定管理制度,用于质量缺陷,质量缺陷对可疑的质量缺陷、投诉、趋势、偏差、超标结果等进行调查，确定潜在的质量影响和原因，制定整改措施。促进风险沟通，在处理重大缺陷产品召回中和监管机构合作确定适当的措施。定期回顾在产品质量回顾中，对数据的趋势进行选择、评估和分析。对监测数据进行分析，评估是否需要进行再验证或改变取样方法。,用于产品召回,安全隐患评估该药品引发危害的可能性，以及是否已经对人体健康造成了危害；对主要使用人群的危害影响；对特殊人群，尤其是高危人群的危害影响，如老年、儿童、孕妇、肝肾功能不全者、外科病人等；危害的严重与紧急程度；危害导致的后果。,用于审计和检查,审计和现场检查根据以下因素，确定审计频率和范围，制订检查计划，确定后续管理的必要性：现有法规的要求企业或生产设施总体的达标状态及历史企业质量风险管理活动的完善程度和可靠性生产地点的复杂性生产工艺的复杂性产品复杂性及其对使用者的重要性质量缺陷数量及严重性，如发生召回的情况以前的审计或现场检查的结果建筑、设备、工艺、关键人员的主要变更某一产品的生产经验官方检定实验室的检测结果,用于监管检查,有针对性地制定检查方案SMFPQR有重点地实施检查偏差处理报告变更控制验证运用质量风险管理概念分析判断具体问题科学为基础，不一刀切,运用PSD(可能性，危害性，可发现性）概念确定在检查中须关注的高风险方面确定将会对高风险过程产生影响的所有系统确定需要被检查的关键系统确定关键系统内的高风险步骤根据以上这些方面来准备检查清单计划（附件）,检查前准备,风险PS-D,Asepticfillingprocess,HVAC,分装工艺,WFI,QC,QA,系统,子系统,元素,无菌分装系统,PS-D,基于质量风险管理的检查,检查结果,风险-可测性,系统,关键检查,发现的缺陷,案例:流感疫苗灭活过程,PSD1,PSD5,PSD3,PSD2,PSD4,检查最终结果,PSD3,QC,生产1,生产2,库房,QA,动物设施,案例:流感疫苗检查结果,用于变更控制,变更管理和控制根据研发和生产中积累的知识和资料进行变更管理。评价变更对最终产品的有效性和适用性的影响。评价厂房、设备、材料、生产工艺或技术转移的变更对产品质量的影响。确定变更实施前采取的措施是否适当，如补充试验、确认、验证或与监管人员的沟通。确定变更对验证状态的影响，评估再验证的频率、内容、程度和范围。新增冻干机安全风险评估方案新增冻干机安全风险评估报告,用于研发,对产品质量和生产工艺进行设计，以稳定地实现产品的预期性能。在产品设计和工艺设计时，提高对产品性能的了解，如在更宽的范围内，对物料属性、工艺选项和工艺参数的了解。（包括配方和生产工艺的变化、非预期结果的实验）。评估原料、溶剂、起始原料、赋形剂、包装材料的关键属性。制定适当的质量标准，识别关键工艺参数，建立工艺控制。为降低质量特性的波动，减少产品和材料的缺陷，减少生产过程中的缺陷。评价工艺放大和技术转移时进行增补试验（如生物等效性、稳定性）的必要性。运用“设计空间”的概念。,用于工艺控制,验证确定核对、确认和验证活动的范围和程度（如分析方法、工艺、设备和清洁方法）。确定后续活动的程度（如取样、监测和再验证）。区别关键和非关键工艺步骤，以利于验证方案的设计。过程取样和检测评价过程控制的频率和范围（如在已批准的控制条件下，论证减少测试的合理性）。结合参数放行和实时放行，评估和论证过程分析技术的合理性。生产计划确定适当的生产计划（如专用的、阶段性的、和同步的生产过程的顺序）。,用于设施设备,设施/设备的设计在建筑和厂房设计中，确定合适的区域，如：物料和人员的通道；最大限度地降低污染；虫害控制措施；防止混淆和差错；开放或封闭式设备；采用洁净室或隔离系统；专用或隔离。设备和容器接触产品部分（如不锈钢等级、垫圈、润滑剂）的材质选择。选择合适的公用设施（如蒸汽、能源、压缩空气、供