科研设计原则医学PPT.ppt

科研设计原则1,科研设计概述,科研设计(researchdesign)：科学研究具体内容方法的设想和计划安排，使研究过程中搜集的数据资料能进行统计分析和专业理论分析，从而验证假说、达到研究目的。科研设计目的：收集的信息能回答所提出的问题，保证研究结果的先进性、实用性、重复性、经济性,科研设计的准备工作,查阅大量文献为论点、假设提供理论依据熟悉研究领域的基本研究手段了解研究领域的新技术、新方法,科研设计的基本内容1,1.明确研究目标研究目标科研设计达到的最终目的2.选定研究内容为达到研究目标而采取的各种措施和方法包括研究方法和技术路线,科研设计的基本内容2,3.选择研究方法研究方法包括模型构建、实验技术、数据分析等满足实验要求实验室技术条件实验技术的熟悉程度,科研设计的基本内容3,4.设计技术路线将多个相对独立的实验方案有机联系在一起，并按课题的总体要求逐步展开的一套实施程序合理的技术路线设计是课题成功的关键,科研设计的基本内容4,5.可行性分析研究目标是否明确研究方法是否恰当技术路线是否合理必要的预实验评价,科研设计的分类,专业设计：从专业理论角度来选定具体的科研课题，提出假说，围绕检验假设制订技术路线和实验方案，体现课题的先进性、实用性统计研究设计：减少抽样误差和排除系统误差，保证样本的代表性和样本间可比性，确保实验内容的合理安排，保证结果的可靠性和经济性,误差的基本概念,误差：测量值与真值（客观存在的量）间的偏差统计学误差：与研究对象和方法相伴随且能够干扰结果和增加标准差的各种因素观察指标：真值=测量值-（随机误差+系统误差）误差的原因：由于变异和其他主、客观因素的干扰，不能保证测量能获得绝对精确的真实数据误差的类型：过失误差，随机误差，系统误差,过失误差,在观测和计算过程中人为过失所造成不属于统计设计考虑的范畴应当杜绝过失误差,随机误差,研究对象固有的个体内或个体间变异所致在同一条件下对同一对象做重复测量，每次得值各不相同，但呈正态分布随机误差表现为抽样误差，反映的是样本统计量与总体参数间的差异合适抽样方法可减小随机误差，但无法完全避免实验数据除计算均值外，还须计算抽样误差,系统误差,源于观察指标同质性不佳和（或）测量技术、其他相关因素产生的干扰偏倚：在重复测量中，每次得值呈某种倾向性，影响研究结果的准确性选择偏倚：研究对象的纳入和排除标准不当测量偏倚：检测技术及使用条件等因素偏差所致混杂偏倚：各种非处理因素在各组中分布不均所致，其来源与选择偏倚有直接关系,统计设计的基本原则,尽量减少两类误差借助统计设计原则排除实验中各种系统误差，最大限度使测量值反映真值，获得准确、可靠实验数据借助统计分析方法检验实验数据中差异属于单纯抽样误差的可能性，通过样本反映总体,统计设计的类型,调查研究设计：横断面设计、队列设计、病例对照设计、混合设计实验和临床试验设计：单因素设计（如单组设计、成组设计等）和多因素设计（如随机区组设计、交叉设计、析因设计、重复测量设计等）,实验设计,小规模实验研究受试对象通常是动物或样品试验因素根据专业知识选定，非试验因素较易控制可同时考察多个试验因素及其交互作用对观测结果的影响，可将重要非试验因素的干扰和影响控制在最低水平,临床试验设计,受试对象是正常人和患者面对“伦理道德”和“受试者依从性”两大问题最重要内容：设置对照组，遵守伦理道德，选择和剔除受试者，提高受试者依从性，控制整个临床试验过程中可能产生的偏倚等,调查设计,在没有人为干预措施的前提下，对客观存在的事物或现象进行被动观察需要根据拟完成的调查任务，结合专业知识和统计学知识，把现场可能碰到的各种问题尽可能考虑周到避免在调查结束后存在无法弥补的漏项和缺项，甚至调查研究前功尽弃,实验设计的三大要素,受试对象、处理因素和实验效应两种药物治疗缺铁性贫血患者，观察两组患者血红蛋白水平变化处理因素：两种药物受试对象：缺铁性贫血患者实验效应：血红蛋白,受试对象(研究对象),受试对象选择：处理因素敏感+反应稳定人类：新药疗效试验中应选择中青年患者，疾病诊断标准，注意心理、病情、病程、生活习惯、个人嗜好、家庭经济收入、食品种类等因素的组间均衡动物：种类、品系、年(月)龄、性别、体重、窝别、营养状况、生活环境等,处理因素(受试因素),抓住主要因素：根据目的需要与实施可能来确定；处理因素太多使分组、受试对象增多，难以控制误差；处理因素过少难以提高实验的广度和深度找出非处理（混杂）因素：影响实验结果的其他因素，如年龄、性别、营养状况等可影响药物疗效处理因素必须标准化：处理因素的强度、频率、持续时间、施加方法等，通过文献和预试验找出最适条件,实验效应,受试对象针对处理因素所产生的客观反应观察指标的选择对实验效应有直接影响,观测指标选择1,关联性：指标与研究目的存在本质联系，能直接反映处理因素的作用客观性：能客观记录、不易受主观因素影响的指标；研究对象回答和/或研究人员自行判断，不能客观记录的指标为主观指标；一些客观指标有时也受人为影响，应提高有关技术水平，两人进行判断或评定,观测指标选择2,准确性：测定结果与真实情况符合或接近程度精确性：反复测量一种相对稳定现象时,所获得结果彼此接近或符合的程度灵敏性：如实反映研究对象体内出现微量效应变化的指标特异性：易于揭示研究问题的本质又不易被其他因素所干扰,观测指标类型1,1.计数指标将研究对象产生的效应按某种属性或类别分组举例：痊愈、未愈；有效、无效；阴性、阳性等构成指标、频率指标亦属此类,观测指标类型2,2.计量指标在研究对象上测出不同程度效应的指标，如身高、体重、脉搏、血压等实验室检查指标,观测指标类型3,3.等级资料介于前两者之间，具有连续性和等级性质应规定每个等级的判断标准，减少主观因素影响癌症疗效判定：completeremission(CR),partialremission(PR),nochange(NC),progressiondisease(PD)尿糖检查结果：、等,统计设计的四大原则,对照原则随机原则均衡原则重复原则,对照原则,设置与实验组相互比较的对照组，给予不同的处理，比较结果异同比较是实验研究的重要手段,而对照又是比较的必要基础消除非处理因素的干扰和影响，是实验更具可比性、可靠性和说服力,对照的意义1,1.鉴别处理与非处理因素的差异非处理因素：处理因素之外能影响受试对象效应评价指标的各种因素处理因素效应大小，通过比较得出的结论才有意义对照的关键在于实验组与对照组非处理因素相等或相近,对照的意义2,2.排除和减少实验误差医学研究的对象：人外在影响因素：自然环境、实验条件、社会、经济、文化等内部影响因素：遗传、营养、体质、心理等,对照的设置要求,对等：除处理因素之外，对照组与实验组要有对等的非处理因素同步：对照组与实验组设置之后，在研究进程中始终处于同一时间和空间专设：任何对照组都是为了实验组专门设立，不能用文献报道、以往结果或其它研究资料代替,对照的形式1,1.空白对照对照组不施加任何处理或干预措施前提：对照组患者不会延误诊断，不影响患者的治疗、康复应用：动物实验，实验室方法学举例：疫苗研究,对照的形式2,2.实验对照采用与实验组操作条件一致的干预措施对实验结果有影响的操作、溶媒、试剂等均应设立实验对照举例：烟熏剂作病房空气消毒试验，需要不加药物的单纯烟熏对照，排除烟熏的抑菌作用,对照的形式3,3.安慰剂对照安慰剂：外观与受试药物相同，无药理活性作用：排除精神、心理等非药物因素的影响约30%疗效来自医护人员与医疗措施的心理效应注意事项：注意遵循病人利益第一的原则，不损害病人健康没有其他治疗方法可供采用时，才能采用安慰剂适用于慢性疾病且病情稳定,对照的形式4,4.标准对照采用现有标准（常规）疗法、正常值选用同类、疗效公认的药物或疗法不可选用疗效较差或减少剂量、缩短疗程作为对照,对照的形式5,5.自身前后对照实验与对照均在同一患者足癣疗效观察：左、右足分别外用不同药物病人接受某治疗前后的比较因许多疾病的发生、发展与时间、季节等因素有关，不足以判断临床疗效,对照的形式6,6.相互对照观察的因素不能取零水平化学实验中反应温度对实验结果的影响：各实验组在不同温度下分别实验，互作对照,对照的形式7,7.历史对照以往的研究结果或文献报道作对照考察时间因素带来的变化时采用可比性差，一般不主张采用发病率、病因、病情、诊断标准、治疗方案、技术水平、实验室条件等许多条件随时代变化,对照的形式8,8.阴性与阳性对照毒理学实验中最常用举例：阴性对照组少量癌动物自发性癌；实验组无癌+阳性对照组有癌无致癌性；实验组无癌+阳性对照组无癌动物不敏感或染毒途径、方法、剂量等不恰当,对照设置问题1,1.未设对照不设立对照组，许多非观察因素对实验结果的影响无法排除，研究结果可信性及临床价值可疑举例：先用3%双氧水清洗外耳道，再将灭滴灵粉撒入，用稻草杆吹入，治疗化脓性中耳炎效果良好分析：不能说明是灭滴灵和/或双氧水的作用；设立对照组（双氧水，或双氧水+常规疗法）,对照设置问题2,2.对照重叠举例：观察某毒物对工人的影响，既作了接触毒物工人前后的自身对照，又作了非接触工人的对照分析：该设计共有两个对照，非接触工人的对照为重叠对照,对照设置问题3,3.多余对照举例：已知甲、乙两种降压药物皆有效，需比较它们疗效的大小，现设置甲药组、乙药组、空白对照组分析：空白对照组是多余的，只需甲、乙两药相互对照,对照设置问题4,4.对照不足举例：观察农药粮食污染对动物健康的影响，实验分三组：污染米饲料组，污染糠饲料组，非污染米饲料组(对照组)分析：无法评价污染糠饲料组动物体质变化是污染因素、还是食用糠造成营养不良引起；补充非污染糠饲料对照组,对照设置问题5,5.对照不当对照组与实验组在非实验因素上未达到齐同，非实验因素干扰了实验因素的作用举例：研究绝经后骨质疏松症与血清IL-6、TNF关系，用无骨质疏松症青年妇女作对照分析：年龄、绝经是骨质疏松症的重要影响因素,对照设置问题6,6.误用空白对照举例：针刺犬的“人中沟”穴位可改善失血性休克的低血压和血流动力学，采用空白对照（失血性休克模型，不进行针刺）分析：针刺任何部位或穴位的刺激可能均对失血性休克有作用；提示针刺对失血性休克有作用，难以说明“人中沟”穴位的作用,对照设置问题7,7.样本太小实验组与对照组必须有统计之足够的样本数量,才能对总体具有代表性举例：中草药治疗急性阑尾炎60例，抗生素治疗4例作对照，结果中草药组治愈率70%(42/60)、抗生素组为75%(3/4),两组间差异无显著性分析：对照样本数量太少,不能反映差异的显著性,对照设置问题8,8.配对过头举例：检测住院条件下高血压病人和正常对照组24h尿钠排出量，发现两组间尿钠排出量无差异分析：两组均在住院条件下，饮食、摄钠量相同，尿钠排出量相同，掩盖了饮食习惯中高钠摄入在高血压形成中作用,随机原则,随机化：总体中每个研究对象都有同等机会被抽取分配到实验组或对照组，随机不等于随便目的：使各组的试验对象具有相同的特征；避免试验者主观因素对分组的影响；保证试验设计分析结果没有偏倚随机化方法：随机数字表、随机排列表和用计算机产生随机数,随机的体现,抽样随机：每个实验对象参加实验的机会相同，即总体中每个个体有相同机会被抽到样本中来，保证得到的样本具有代表性，使实验结果具有普遍意义分组随机：每个实验对象分到处理组和对照组的机会相同，以保证各处理组间实验对象尽可能均衡一致，以提高各组间可比性实验顺序随机：每个实验对象接受处理先后的机会相同，以消除不平衡实验顺序所产生的偏差,随机的问题1,1.随便分组动物分组：将先抓到动物放在第1笼内，余下放入第2笼内；先抓到者多不活泼,后抓到者多活泼，忽视了健康状况个体差异标本分组：把先送的10份标本归入甲组，后送的10份放入乙组，两组测定结果就有时间因素差异,随机的问题2,2.分组不合理举例：治疗组中326例为口疮患者,93例为非口疮患者，口疮宁膜治疗；对照组中116例为口疮患者，34例为非口疮患者，用空白药膜或传统方法治疗分析：各组中样本数量差异较大；对照组选用两种方法,均衡原则,除了处理因素不同外，其他条件尽可能相同动物实验：种属、窝别、性别、年龄、体重、营养状况等基本相同临床观察：患者年龄、性别、病情、病程、居住地、职业等基本一致,均衡的问题,举例：用CCQ牙髓剂根管充填治疗牙髓病和根尖周病；选择304例作观察组，随意取190例用国内根充料牙胶尖作对照，40例以国外根充料FR作对照；牙胶尖组观察为13.5月,FR组8月,观察组14.5月分析:随意选取对照组,而非随机选取，使病情条件不一;三组观察时间不同;3组中样本差别较大,重复原则,目的：均数逼真，稳定标准差，来自样本的统计量才能代表总体参数样本太少，抽样误差增大，样本代表性差，可能造成研究结果的假阴性(治疗有效而判断其无效)样本太大，操作困难增加，人力、物力、时间浪费,样本量的决定因素1,样本量与研究问题有关一种新抗癌药物：动物实验来测定该药的毒性大小，几十只动物；临床效果观察，几百、几千例样本量与研究对象有关动物间个体差异大，所需例数多；个体差异小，需要例数少,样本的决定因素2,研究因素效率高，研究组与对照组差值大，样本量可少些要求精确度越高，样本量就越多要求假阳性错误(治疗无效判断为有效，)的概率越小，所需样本数越多，一般=0.05、0.01要求把握度或检验效能(1-)越大,样本量越多；假阴性错误(治疗有效判断为无效，第二类误差)通常取0.2、0.1、0.05，把握度分别为80%、90%、95%,样本数的估计,可通过公式计算或查表求得比较两个总体参数间差值，预试验或公认差值代替总体标准差，常用预试样本标准差来估计第一类误差概率()，即检验水准，越小所需样本数越多检验效能(1-)，即在特定下，发现总体间存在差别的概率,建设目标,承担国家级课题23项、省部级课题35项，获得省级科研成果12项发表SCI收录论文1015篇，出版专著或教材23部，培养优秀硕士研究生12名成为博士学位授权学科、广东省重点学科、广东省医学重点专科,Thanksforattention！,科研设计原则2广东医学院附属医院樊翌明,2012年9月,临床医学科研设计三个原则,随机原则对照原则盲法原则,临床随机原则1,1.简单随机法应用随机数表之前，要先确定自某行或某列开始，然后依次按奇、偶数把研究对象分配到观察组或对照组在研究对象数较少时，可出现观察组和对照组研究对象数不等,临床随机原则2,2.区组随机法按时间顺序，将全部对象分成相等的若干区组，再将每个区组的研究对象随机分组既使观察组和对照组研究对象数目相等，又遵循了随机分配的原则,临床随机原则3,3.分层随机根据重要的临床特点、预后或危险因素等，将研究对象分为不同组（统计学上称为分层），再将层内研究对象随机分配到观察组或对照组分层随机保证了这些重要因素在观察组与对照组分布的均衡性，使两组更具有可比性乳腺癌治疗研究：一级（闭经与否）、二级（肿瘤大小）、三级（淋巴结转移）分层,临床随机原则4,4.比例随机按一定比例将患者随机分配到观察组或对照组考虑到安慰剂问题时，可规定75%患者接受新药治疗，余者用安慰剂比较药物不同剂量疗效，同时还探讨药物总量与安慰剂差异时在临床研究实施中，又有一种新药需加入观察时常采用比例随机方法分组,临床对照原则,注意对照组与观察组间均衡性对照组与观察组数量应在临床研究设计中予以确定；如病例难获得，可采用1:24对照组情况应尽可能与观察组相似，如性别、年龄、病情等，一般年龄相差要5岁对照组来源可是同一医疗单位，也可是不同医疗单位(多中心研究),临床对照原则1,1.随机对照(randomcontroltrial,RCT)临床防治研究评价时RCT效率较高，易获正确结论大剂量糖皮质激素对感染性休克是否有效争论不休Bone等采用前瞻、随机双盲对照，发现大剂量甲泼尼龙不能预防和逆转感染性休克、降低病死率，血清肌酐水平较高者病死率增加（与继发感染有关）NEnglJMed1987;317:653-8,临床对照原则2,2.非随机同期对照观察组与对照组在结果判断和随访时间上大体相同，但两组的研究对象不按随机原则分配如在同一时间内，一个医院采用新疗法，另一个医院采用传统疗法，研究结束时进行比较优点：临床实施较容易，患者也容易接受缺点：两组基本临床特点和主要预后因素分布不均衡，结果偏差较大，缺乏严格可比性,临床对照原则3,3.交叉对照全部研究对象随机分成两组，第一阶段甲组接受新疗法，乙组做对照；间隔一定时间后进入第二阶段，乙组接受新疗法，甲组做对照优点：组间对照，自身对照；降低对比的变异度，提高评价效率，节约样本注意：第一阶段的干预作用不能影响第二阶段，如第一阶段即被治愈或已死亡，不能进入第二阶段,临床对照原则4,4.历史对照非随机、非同期的对照研究方法观察组采用新干预方法，对照资料来自于文献或本单位历史资料须注意两组的病情特点和预后因素相似优点：方法易实施，符合临床医师的医德观，患者易于接受，可节约时间和科研经费缺点：各种偏倚不易控制,临床对照原则5,5.潜在对照潜在对照：与从未有过的成功事实相对照陈中伟(1929-2004)：世界断肢再植之父；1963年1月，上海第六人民医院完成世界首例断肢再植手术,临床对照原则5,普萘洛尔：非选择性肾上腺受体阻滞剂，是婴儿血管瘤治疗上一次革命Laut-Labrze等用普萘洛尔治疗1例伴血管瘤的心肌病和1例伴血管瘤的心输出量增加患儿时，意外发现血管瘤萎缩变小，又给另外9例颌面部血管瘤患儿口服普萘洛尔治疗，取得同样效果（NEnglJMed2008;358:2649-51）,临床盲法原则,临床试验中三个角色：受试对象、执行者和设计者(监督者)盲法：一个、二个或三个角色不知道研究对象接受何种干预措施(被分配在观察组还是对照组)盲法意义：消除测量性偏倚,临床盲法原则1,1.单盲临床试验研究对象不知道研究因素，但研究人员知道优点：避免了研究对象的主观因素对研究结果的影响缺点：不能避免研究人员的主观因素对研究结果所引起的偏倚；如果研究人员在研究过程中暗示或引导研究对象按研究意图回答问题或增加某些处置，将影响结果可靠性和结论正确性,临床盲法原则2,2.双盲临床试验研究对象和研究执行人员都不知道研究因素，但设计者(不具体操作)知道优点：极大减少了研究对象和研究执行人员主观因素对研究结果的影响，研究结果更客观、可靠缺点：设计较复杂，执行较困难,临床盲法原则3,3.三盲临床试验设计者、研究执行人员和研究对象都不知道研究因素可更客观地评价研究结果，但削弱了对临床研究安全性的监督临床应用价值尚有争议,临床盲法原则4,4.非盲临床试验研究对象和研究者都了解分组情况如手术与非手术或几种手术方法疗效研究等优点：较易实施，容易发现研究中问题以便及时处理，并判定研究是否继续进行缺点：产生偏倚,临床研究的常用设计方法,临床医学研究设计分为单因素设计和多因素设计两种主要为单纯随机分组设计、自身对照设计、二阶段交叉设计(22交叉设计),单纯随机分组设计,将同质的受试对象随机分配到各处理组中，观察其实验效应各处理组样本数相等为平衡设计，各处理组样本数不等为非平衡设计，平衡设计效果最高该设计是单组、两组或多组间进行比较的设计方法,1.单组设计,对来自同一总体的一个随机样本在特定条件下观测其定量指标的数值特点：不设立对照组，用现有标准值或正常值作为对照举例：已知正常人AChE平均值为1.44U，现测得13例慢性气管炎患者AChE含量，计算平均值与正常值进行比较,2.成组设计,两组受试对象接受不同处理后，观察某个或某些观测指标变化单因素单水平单纯随机设计：小剂量尿激酶治疗进展型脑梗死；随机分为治疗组和对照组，观察疗效单因素两水平组内随机设计：慢性心衰患者IL-6、TNF水平变化，健康体检者为对照,3.多组设计1,多组受试对象接受不同处理后，观察某个或某些观测指标变化单因素多水平单纯随机设计：热毒宁与干扰素治疗病毒性肺炎疗效观察，A组热毒宁+干扰素，B组热毒宁，C组干扰素肌注单因素多水平组内随机设计：小儿上感过程中尿白三烯水平变化，急性期和恢复期患儿，健康儿对照,3.多组设计2,多因素多水平单纯随机设计：纳洛酮治疗急性CO中毒，轻、中、重度CO中毒分为治疗组和对照组，记录病人催醒及症状消失时间多因素多水平组内随机设计：血清总唾液酸和CEA联合检测对消化系恶性肿瘤的诊断价值，恶性肿瘤、良性疾病、健康者总唾液酸、CEA,自身对照设计,同时自身对照设计：受试对象同时进行不同指标观察，如慢性乙型肝炎患者组织中HBsAg、HBcAg表达与血清HBVDNA含量的关系前后自身对照设计：受试对象处理前、后结果作比较，如通心络胶囊治疗老年冠心病并高血脂的疗效观察,二阶段交叉设计,22交叉设计是一种特殊的自身对照设计每个受试对象的处理因素相互交叉,1.成组二阶段交叉设计,受试对象单纯随机分为两组，随机决定其中1组接受两种处理的先后顺序，另一组处理顺序正好相反特点：分两个阶段，轮流接受试验和对照处理举例：用冠心片双盲法治疗心绞痛，随机分两组，甲组先服冠心片，乙组先服安慰剂；4周后，甲组改服安慰剂，乙组改服冠心片,2.配对二阶段交叉设计,将受试对象先按某些特征或条件配成对子，然后随机决定每对中一个对象接受两种处理的先后顺序，另一个接受处理的顺序正好相反特点：同一受试对象的两种处理顺序交叉举例：催眠宁对氟派啶的惊醒作用；6只大鼠配成3对，每只鼠都要接受两次实验；先腹腔注射氟派啶，入睡后15min再注射催醒宁或生理盐水使其惊醒,完善的统计研究设计标志,人力、物力和时间满足设计要求“三要素”和“四原则”均符合专业和统计学要求重要试验因素和观测指标无遗漏，并作了合理安排重要的非试验因素都得到有效控制研究过程中可能出现的各种情况都已考虑在内，并有相应对策实验操作及数据收集、整理、分析等均有规定和说明,统计方法误用问题,5种中华医学会系列杂志1995年发表的954篇论著中，36.8%存在统计方法选用不当常见错误：t检验误用于多组资料比较；用成组t检验代替配对检验；对于偏态分布数据采用t检验或方差分析；使用多元回归分析方法不当,P值的解释,P值反映某随机事件发生的可能性，或由于抽样误差引起这种差异的可能性P0.05，只能说“现有数据不能说明差异有显著性”，不能排除由偶然事件造成的可能性统计学上差异有显著意义专业上有意义某药物使高血压患者收缩压平均降低5mmHg，P0.01，但血压下降幅度临床意义不大,科研设计与论文各要素的关系,研究结果经得起考验吗？,希腊约阿尼纳大学的IoannidisJP对1990-2003年发表在NEJM、JAMA和Lancet杂志，引用次数1000次的文献进行调查45篇声称干预方法有效，其中7篇被以后研究所否定，7篇的疗效被夸大，共约1/3研究结果有问题JAMA2005;294:218-28,研究结果经得起考验吗？,ConclusionsContradictionandinitiallystrongereffectsarenotunusualinhighlycitedresearchofclinicalinterventionsandtheiroutcomes.Theextenttowhichhighcitationsmayprovokecontradictionsandviceversaneedsmorestudy.Controversiesaremostcommonwithhighlycitednonrandomizedstudies,buteventhemosthighlycitedrandomizedtrialsmaybechallengedandrefutedovertime,especiallysmallones.,ContradictedFindings1,A44%relativeriskreductionincoronaryarterydiseaseeventsinwomenreceivinghormonetherapy(1991).Estrogenandprogestinsignificantlyincreasedtherelativeriskofcoronaryeventsby29%amongpostmenopausalwomen(2002).,ContradictedFindings2,Asmallseriesof9patientsproposedthatnitricoxideinhalationisveryeffecti