白血病进修医学PPT.ppt

儿童白血病,（ChildhoodLeukemia）,.,白血病定义,白血病（Leukemia）是造血系统的恶性疾病，主要是造血器官内白血病细胞恶性增生和非造血器官内的白血病细胞侵润。白血病细胞分别由造血系统的粒、红、巨核、淋巴及单核系细胞恶性转化而来。根据白血病发病的单克隆学说，白血病是由一个最先突变的干细胞经过不断增殖和发展而形成。它具有异常形态，代谢及功能，它呈无限制的生长，失去分化成熟的能力及相应的功能。,小儿白血病是可治之症,在50年代前急性白血病仅活数月70年代开始单剂化疗药使小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）存活率为20%，70年代后采用多药联合及颅脑预防性照射存活率达50%，近20余年化疗方案不断改进，骨髓移植的成功及MICM（特别是染色体、分子生物学技术）诊断技术提高对分型及预后判断使治疗方案合理应用。近来小儿ALL5年EFS达80%。,病因,病因尚未明确，发生白血病有关因素：1、病毒因素：RNA肿瘤病毒在动物实验中表明可致白血病、日本发现HTLV-1病毒与成人T细胞白血病有关。2、免疫因素：免疫监视功能3、化学与电离辐射因素：长崎原子弹爆炸、苯4、遗传因素：单卵双胎、家族遗传性5细胞恶性转化与抑癌基因异常失活使癌基因过度表达。,分类,（一）急性型1、急性淋巴细胞白血病（ALL）2、急性非淋巴细胞白血病(AML)（二）慢性型1、慢性粒细胞白血病(CML)2、慢性淋巴细胞白血病（三）特殊型1、先天性白血病2、急性混合性白血病3、嗜酸粒细胞白血病,急性淋巴细胞白血病,AcuteLymphoblasticLeukemia,ALL,.,临床表现,1、一般症状病程12月多见。早期多为倦怠、无力、食欲不振。年长儿关节疼也较常见。,临床表现,2、贫血早期即出现进行性苍白，以皮肤、粘膜较明显，随着贫血的加重可出现活动后气促、无力、心慌。T细胞型ALL由于发病急，确诊时贫血反而不严重。发生贫血的原因：造血系统中某系白血病细胞恶性增生，抑制了红系造血，如有出血进一步加重贫血程度。,临床表现,3、发热大多有发热，热型不定。发热原因：主要是继发感染，以上呼吸道感染多见；其次为白血病细胞大量产生核糖代谢增加。,临床表现,4、出血50%的病人出血。以皮肤粘膜出血、瘀斑多见，其次鼻衄、消化道出血。出血原因：血小板减少；毛细血管壁白血病细胞侵润而致渗透性增强；凝血障碍。,临床表现,5、白血病细胞所致脏器侵润症状常见侵润部位：肝、脾、淋巴结、骨关节少见部位：皮肤、胸腺、心脏、肾脏等缓解后期：常见中枢神经系统、睾丸、,临床表现,实验室检查,血象：外周血白细胞的改变是本病的特点。WBC可高于100109/L，亦可小于10109/L，约30%在5109/L以下。末梢血片出现未成熟细胞，但早期或WBC低者亦很难找到，给诊断带来困难。贫血为正细胞正色素性，程度轻重不一。血小板大多减少，仍有25%在正常范围。,实验室检查,骨髓象：骨髓检查是确诊及评定疗效的重要依据。骨髓增生活跃或极度活跃。分类中原始+幼稚细胞30%可诊断，但往往在50%甚至90%以上。骨髓几乎被白血病细胞占据，红系与巨核细胞不易见到。白血病细胞胞体大，核大、变形折叠，核仁多明显。白血病细胞成熟、分化停滞,实验室检查,3、细胞化学染色利用骨髓细胞不同生物化学性质，有助于鉴别不同类型白血病细胞。ALL的原始及幼稚细胞显示：糖原染色粗颗粒阳性，过氧化物酶染色阴性。4、免疫学检查5、细胞遗传学检查6、其它（查明髓外侵润部位）：如胸片、脑CT腹部B超、脑脊液等,实验室检查,分型,MIC分型根据形态学、免疫学和遗传学分型，将ALL分为几个亚型。更有利于判断预后和治疗。形态学分型：目前国际通用FAB分型，即将细胞大小、核浆比例、核仁大小及数目、胞浆嗜碱程度分为L1、L2、L3。,分型,L1L2L3细胞大小小大细胞为主大，大小一致核染色质粗细一致疏松细点，均匀核型规则不规则规则核仁少1个或多个明显，一个或多个胞浆量少不定较多胞浆嗜碱性轻不定深蓝胞浆空泡无不定蜂窝状,分型,L1,.,L2,L3,免疫学检查白血病细胞具有相应的正常细胞分化阶段的免疫标志。国际上用“分化簇”（CD：clusterofdifferention）对单克隆抗体统一命名。主要将ALL分为T细胞系及B细胞系两大类。B细胞ALL占7075%，B细胞ALL又分为若干亚型（国内分四型）。T细胞系ALL约占1520%。,分型,B系ALL亚型HLA-DRCD19CD10CyuSmIg早前B型+-普通型+-前B型+-成熟B型+-+T系ALL相关CD7、CD2、CD5、TdT、CytCD3均阳性部分病人具有淋巴和粒细胞两种抗原特点称为混合性或杂合性白血病。,分型,免疫学检查,细胞遗传学分型近来研究表明染色体异常直接与预后有关。（1）数量异常超二倍体占ALL的1/4，预后好。假二倍体，即伴有结构异常的46条染色体，常见染色体异常。亚二倍体，较少见，约3%,以45条前居多。,分型,（2）结构异常约50%为染色体异位，多数已明确其基因定位。如：t（12；21）（TEL/AMLI）占22%，预后好。t（9；22）（BCR-ABL）占4%，伴10岁预后差t（4；11）（MLL），t（11；19），t（1；11）占5%，小婴儿ALL中1/2伴t（4；11）预后差。,分型,临床分型,ALL临床分型,标危（SR)中危(MR)中危II中危I高危(HR),临床分型,标危,第八天（经过一周强的松预治疗后）外周血幼稚细胞1000/ul）即强的松反应良好）WBC20000/ul，同时年龄1岁且6岁治疗第33天骨髓完全缓解细胞遗传学上无t（9；22）或BCR/ABL融合基因；无t（4；11）或MLL/AF4融合基因；非T-ALL。必须符合以上全部6条,临床分型,中危,第8天（经过1周强的松预治疗后）外周血白血病细胞1000/l；治疗第33天骨髓象完全缓解；无t（9；22）或BCR/ABL融合基因；以上3条必须完全符合同时至少符合以下其中之一：白细胞20,000/l；年龄1岁；年龄6岁；T-ALL。t（4；11）或MLL/AF4融合基因。,临床分型,中危,中危I组：符合以下任何条件之一t（4；11）或MLL/AF4融合基因年龄12岁年龄1岁初诊时外周血白细胞100X109/LT-ALL成熟B淋巴细胞白血病中危II组：除中危I组以外的中危病人,临床分型,高危,第8天（经过1周强的松预治疗后）外周血白血病细胞1000/l（强的松反应不良）；治疗33天骨髓象未缓解；t（9；22）或BCR/ABL融合基因；不论年龄和白细胞数，只要符合以上条件之一即可诊断为HR,临床分型,第33天骨髓完全缓解的定义,骨髓象：肿瘤细胞5%，细胞增生正常或轻度减低。临床症状、体征或影像学检查未发现白血病的局部浸润。经鞘注第33天脑脊液未见白血病细胞。,鉴别诊断,再生障碍性贫血：与白细胞减少的急性白血病有相似点，但本病不伴有肝脾淋巴结肿大，骨髓中无幼稚细胞。风湿与类风湿性关节炎：与首发症状关节痛而无明显血液学改变的急性白血病相混淆，遇不典型的病历应争取及早做骨髓象检查。,鉴别诊断,传染性单核细胞增多症：可有肝、脾和淋巴结肿大、发热，白细胞数增高，并出现异型淋巴细胞。但一般血红蛋白及血小板计数正常，血清嗜异凝集反应阳性，EBV阳性，骨髓检查无白血病改变类白血病反应：感染引起的白细胞增高，特别在婴幼儿期还可伴有肝脾淋巴结肿大，末梢血象中出现少许幼稚粒细胞和幼稚红细胞。中性粒细胞碱性磷酸酶一般均升高，骨髓中原+早10%。,鉴别诊断,恶性肿瘤骨转移：如神经母细胞瘤，可出现全血减少，并可有突眼，外周血出现特殊细胞。但骨髓检查，癌细胞多成堆或成菊团样排列，尿VMA增高，多可找到原发病。,一、原则：按型选方案。采用多药强烈诱导化疗方案。疗程2年半3年。二、治疗顺序：诱导缓解，巩固，庇护所预防，早期强化，维持及加强治疗。,治疗,急淋化疗（以标危为例）,（一）联合化疗诱导缓解治疗目的是白血病细胞未产生耐药前，尽量杀灭白血病细胞，而尽量少损伤正常细胞，使骨髓造血功能恢复。目前采用多种药物联合强烈化疗，争取在短期内使骨髓幼稚细胞5%，即获得骨髓完全缓解（Completeremission简称，CR）。研究表明CR时间4周预后好。,治疗.化疗,VDLPPred60mg/m2/dPOtidD1-7敏感试验D8-28足量D29开始减量VCR1.5mg/m2/次IV每周一次共4次DNR30mg/m2/次IVd8，d15共2次L-Asp6000u/m2/次Imd12d33Q2d共8次IT：MTX、Ara-C、Dexd1、d15、d33,治疗.化疗,CAT,CTX1000mg/m2/次IV，d36Mesna400mg/m2/次静点,于CTX0、4、8小时Ara-C75mg/m2Vd38d41、d45d486MP50mg/m2QNPod36d49ITD45,巩固治疗,6-MP25mgm2/dPOQN共8周HD-MTX3g/m2/次，第2周起每2周一次，共4疗程。用法:总量1/10MTX静点(30分钟内)，其余9/10在23.5小时内均匀滴注。于静推MTX后2小时鞘注一次。于静推MTX48小时后予四氢叶酸钙解救。15mg/m2静推，以后每6小时一次，共4次。第48小时查血MTX浓度。,再诱导治疗,Dex8mg/m2/dPOtidD1-21D22开始减量VCR1.5mg/m2/次IV每周一次共4次阿霉素30mg/m2/次IVd8、15、22、29共4次L-Asp5000u/m2/次Imd8、11、14、17、20、23Q2d共8次,再诱导治疗,CTX1000mg/m2/次IV，d1Mesna400mg/m2/次静点,于CTX0、4、8小时Ara-C75mg/m2Vd3d6、d10d136MP50mg/m2QNPod36d49ITD3,维持治疗：VP/6MP+MTX（1）VCR1.5mg/m2/次Dex6mg/m2/日，口服7天。（2）6MP75mg/m2/日，睡前一次，MTX20mg/m2/次，肌注，每周一次，总疗程：女孩2年半，男孩3年。,庇护所预防若不做中枢神经系统白血病（CNSL）预防,CNSL发生可达50%以上。因为血脑屏障的存在使多种药物不能或极少进入脑膜，使白血病细胞在颅内繁殖而发生CNSL。,鞘注：在诱导缓解治疗即开始。标危ALL每二周一次。维持治疗中每12周一次，其间穿插用大剂量甲氨喋呤，至直停药。目前多采用三联鞘注，即：MTX、Ara-C、Dex。大剂量甲氨喋呤（HD-MTX）加四氢叶酸钙解救。颅脑放疗：适应征:高危ALL,中危方案中诊断时有中枢神经系统白血病、T-ALL或白细胞100109/L的病人。,预防方法,（二）支持治疗及预防感染：当前强烈诱导化疗在杀伤白血病细胞时，化疗药物对造血系统及身体脏器在一段时间内造成不同程度损伤。骨髓抑制：中性粒细胞缺乏，WBC计数通常1000，易合并感染。血小板减少，当100109/L，且无发热感染时即可开始此疗程。维持治疗:6-mp+MTX/ATRA总疗程:2年,脑膜白血病的预防,诱导早期不予鞘注，当出凝血功能正常后鞘注一次。每次巩固治疗开始鞘注一次。维持治疗期仅高危因素患者在第一年内每3月鞘注。脑膜白血病的高发因素：诊断时WBC10109/L融合基因PML/RARbcr3型形态学危细颗粒型合并RASCD56表达,出凝血功能的检查,早期诱导治疗期间，保持PLT50109/L；骨髓CR后，在巩固和维持治疗期，保持PLT20109/L。关于DIC，当Dimer升高明显时，可以预防应用肝素：低分子量肝素50-100u/k