（药物化学专业论文）生物碱pyridylnicotine和noranabasamine及衍生物的合成.pdf

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p e 配体为手性催化剂，得到9 0 e e 的氢化产物。( 类似的合成n o r a n a b a s a m i n e 路线 的不对称氢化步骤只有3 3 4 e e 。) 同时，我们也完成了( 士) p y r i d y l n i c o t i n e 和( 士) n o r a n a b a s a m i n e 的合成。 为了研究该类生物碱的构效关系，我们还利用重氮化和偶联( n e g i s h i 偶联、 s u z u k i 偶联) 反应合成了1 5 个相关衍生物，并测定其生物活性。 合成中的所有未知化合物都经过了1 hn m r 、1 3 cn m r 、高分辨质谱或者元 素分析认证。关键不对称氢化中间体6 - b r - n o m i c o t i n e ，经单晶x 射线衍射分析， 确证为s 构型。 关键词：烟碱合成2 ，5 二溴吡啶亚胺不对称氢化偶联反应 a b s t r a c t a b s t r a c t t o b a c c oa l k a l o i d sa r ei m p o r t a n tn a t u r a lp r o d u c t sb e c a u s eo ft h e i rw i d es p e c t r u m a c t i v i t i e si nm e d i c i n ea n da g r i c u l t u r e t h e ya r et h ek e yt a r g e tt ot h ec h e m i s t sa n d b i o l o g i s t si nm a n yy e a r s p y r i d y l n i c o t i n ea n dn o r a n a b a s a m i n ea r et h es k i ne x t r a c t sf r o mt h ed e n d r o b a t i d 舶g s t h e ya r et h en e wt y p ea l k a l o i d s ，w h i c hh a v eb i p y r i d i n es t r u c t u r e w ef o c u s e d t h et w oc o m p o u n d sa so u rt a r g e tm o l e c u l e s ，c o n c l u d e dt h ea v a i l a b l es y n t h e t i c m e t h o d so fn i c o t i n ea n a l o g u e sa n dp u tf o r w a r do u rs y n t h e t i cs t r a t e g y w ed e s i g n e dt w or o u t e s t h ef i r s tw a ss t o p p e di nt h em i d d l eb e c a u s eo fi t sl o w y i e l da n de c o n o m i cr a t i o n a l i t y t h es e c o n dr o u t es t a r t e df r o m2 - a m i n o p y r i d i n ew h i c h w a sa v a i l a b l ea n dc h e a p ( - ) p y r i d y l n i c o t i n ew a sf i r s ts y n t h e s i z e da s y m m e t r i c l yi n o v e r f l l y i l e d o f13 7 ，9 9 e eb y b r o m i n a t i o n , d i a z o t i z a t i o n , r i n g - o p e n i n g , d e p r o t e c t i o nr i n g - c l o s u r e ，a s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o n , m e t h y l a t i o n a n dc r o s s - c o u p l i n g t h ed i f f e r e n ts e l e c t i v i t yo f 刀一b u l it ob ro n2 ，5 d i b r o m o p y r i d i n el e tt h e r i n g - o p e n i n gk e ys t e ps u c c e s sa n dw eu s e d i r ( c o d ) c 1 2 职，s s ) 一s i p h o s - p e l i g a n da sc a t a l y s tt of i n i s h e dt h ea s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o no fi m i n ei n9 0 e e ( t h e s a n l em e t h o di nt h er o u t eo fs y n t h e s i so fn o r a n a b a s a m i n ew a sl o wi n3 3 4 e e ) w e a l s oa c h i e v e dt h es y n t h e s i so f ( 士) p y r i d y l n i c o t i n e & ( 士) n o r a n a b a s a m i n e i no r d e rt oi n v e s t i g a t et h es a ro ft h e s ea l k a l o i d s ，w es y n t h e s i z e do t h e r15 a n a l o g u e sb yd i a z o t i z a t i o na n dc r o s s - c o u p l i n g t h eb i o l o g i c a la c t i v i t e sa s s a yo ft h e c o m p o u n d sw e r eu n d e rr e s e a r c h a l lt h en e w c o m p o u n d si nt h es y n t h e t i cr o u t e sw e r ec h a r a c t e r i z e db y1 hn m r ， cn m r , h r m so re a t h ec o n f i g u r a t i o no fk e yi n t e r m e d i a t e ( 6 - b r o m o n o m i c o t i n e ) w a sd e t e r m i n e dt ob esb y x - r a yc r y s t a l l o g r a p h y k e yw o r d s ：n i c o t i n es y n t h e s i s2 , 5 一d i b r o m o p y r i d i n ea s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o n o fi m i n e c r o s s - c o u p l i n g i i 目录 目录 摘要i a b s t r a c t 目录i i i 缩略词简表v 第一章前言1 第一节烟碱的发现1 第二节烟碱类生物碱的生物活性1 第三节烟碱类生物碱的化学合成2 第四节选题依据与逆合成分析1 7 1 4 1 选题依据1 7 1 4 2 逆合成分析1 8 第二章p u d 一i c o t i n e 和n o m 悄a b a s a m i n e 的合成研 究1 9 第一节合成路线的探索1 9 2 1 1 消旋目标产物的合成研究1 9 2 1 2 光学目标产物的合成研究2 4 第二节实验部分2 8 2 2 1 实验仪器2 8 2 2 2 实验方案和物性数据2 9 第三节实验结果和讨论3 9 第三章相关衍生物的设计合成4 2 i i i 目录 第一节合成衍生物的探索4 2 3 1 1 偶联前体各种卤代芳烃及一些芳基硼酸的制备4 2 3 1 2 衍生物的合成4 3 第二节实验部分4 4 3 2 1 实验仪器4 4 3 2 2 实验方案和物性数据4 5 第三节实验结果和讨论5 5 第四章总结和展望5 8 致谢6 0 附录：谱图6 1 个人简历、发表论文及获奖1 0 8 参考文献1 0 9 i v 缩略词简表 a c a q b o c c b z c o d c 0 n c d 队p d m e d m s o e e e q e s i h r m s l a h l d a ，z b u l i n b s t b a f t b u t f a t h f t m s t p b t s 缩略词简表 a c e t y l ，m e c o 乙酰基 a q u e o u s 水溶液 t e r t - b u t y l o x y c a r b o n y l 叔丁氧基羰基 z ，b e n z y l o x y c a r b o n y l ，p h c h 2 0 c o 苄氧羰基 l ，5 c y c l o o c t a d i e n e 1 ，5 环辛二烯 c o n c e n t r a t e d 浓的 4 - ( d i m e t h y l a m i n o ) p r r i d i n e 4 - ( 二甲基氨基) 吡啶 1 ，2 - d i m e t h o x y e t h a n e ，e g y m e l ，2 - 二甲氧基乙烷 d i m e t h y ls u l f o x i d e 二甲亚砜 e n a n t i o m e r i ce x c e s s 对映体过量 e q u i v a l e n t 当( 等) 量 电喷雾电离源 高分辨质谱 l i t h i u ma l u m i n u mh y d r i d e 氢化锂 l i t h i u md i i s o p r o p y l a m i d e 二异丙基胺基 正丁基锂 n - b r o m o s u c c i n i m i d e n 溴代琥珀酰亚胺 t e r t a b u t y l a m m o n i u mf l u o r i d e 四丁基氟化铵 t e r t - b u t y l 叔丁基 t r i f l u o r o a c e t i ca c i d 三氟乙酸 t e t r a h y d r o f u r a n 四氢呋喃 t r i m e t h y l s i l y l ，m e 3 s i 三甲基硅基 硼酸三异丙酯 t o s y l ，p t o l u e n e s u l f o n y l 对甲苯磺酰基 v 第一章前言 第一章前言 第一节烟碱的发现 1 8 2 8 年，一种新的生物碱被首次分离得到【l 】。p i n n e r 在1 8 8 3 年鉴定了它的 结构【2 1 。它就是现在人们都熟知的烟碱( 尼古丁，n i c o t i n e ) ( 1 ) 。干的烟草植物 n i c o f i a n ar u s t i c a 和t a b a c u r e 的叶子中包含2 - 8 的烟碱【3 j 。p i c t e t 和r o t s c h y 于 1 9 0 4 年首次合成了烟碱【4 】。 新鲜的n i c o t i a n at a b a c u m ( 烟草) 中含有9 3 ( s ) - n i c o t i n e ( 烟碱，1 ) ，3 9 ( s ) a n a t a b i n e ( 新烟草碱，2 ) ，2 4 ( 固n o m i c o t i n e ( 降烟碱，3 ) 和0 5 ( 研a n a b a s i n e ( 新烟碱，4 ) ( 图1 1 ) 5 1 。肌o t i a n at a b a c u m 类植物中已有超过4 0 0 0 种不同的化合物被分离鉴定，它们是各种烟草产品的商业来源【6 j 。 23 4 图1 1 第二节烟碱类生物碱的生物活性 烟碱类生物碱由于其特殊的结构，在农药和医药方面都显示了特有的活性。 尼古丁( 烟碱) 作为经典的烟碱乙酰胆碱受体( n a c h r ) 激动剂，虽然对哺乳动 物有危害，但几个世纪以来还是在被使用。每年约有2 8 0 0 吨( 研n i c o t i n e 作为农 作物杀虫剂被使用【7 j 。 更值得注意的是在医药方面。对烟碱乙酰胆碱受体( n a c h r ) 家族的研究集中 在其止痛功效和其潜在的对于中枢神经系统( c n s ) 疾病：a l z h e i m e r s 症( a d ) ， p a r k i n s o n s 症( p d ) ，精神分裂症和抑郁症的治疗瞵j 。 对于烟碱的止痛效果的首次报道是在1 9 3 2 年【9 】。而1 9 9 2 年e h d a l y 等报道的从 南美树蛙中分离得到的e p i b a t i d i n e ( 地棘蛙素) 1 0 1 ( 图1 2 ) ，同样是烟碱乙酰胆碱受 体( n a c h r ) 激动剂，其止痛效果是尼古丁的数百倍。并且它有望在治疗尼古丁成 第一章前言 瘾方面成为一种新型的先导结构。 c i 5 图1 2 地棘蛙素e p i b a t i d i n e 许多天然化合物的结构中也都能找到烟碱类生物碱的骨架。其包含的四氢 吡咯环、哌啶环也成为合成方法学研究的方向之一。一份m d l 的报告显示，从 1 9 8 8 年7 月至1 9 9 8 年1 2 月，大约有1 2 0 0 0 个含有哌啶环的化合物实体进入临 床或者临床前研究1 1 1 。 第三节烟碱类生物碱的化学合成 由于以上种种原因，从烟碱被分离至今，围绕这个分子及其相关的衍生物 展开了许许多多的研究工作。 1 9 8 2 年c h a v d a r i a n 等【1 2 】首次报道合成了光学活性的烟碱( 1 ) ( 图1 3 ) 。他们从 有光学活性的l p r o l i n e 出发制得含四氢吡咯环的氨基醇模块( 6 ) 。在此基础上， 通过卤代、氰基化、再连接上片段( 7 ) ，并在h b r h o a c 作用下关环几步，合成 了2 溴尼古丁( 8 ) 。最后经催化氢化，得到了目标产物( 1 ) 。然而e e 值却只有2 4 。 一。衡 l 6 1 ) l d a ，t h f ，z o 。c 2 )j f c h o e t 0 7 7 h 2 ，p d c l 2 5 0p s i n a o a c ，e t o h 5 5 s o c k ，c h c l 3 o o ct or e f l u x c i i h 处婚 j i c n i e t o 3 0 h b r ，h o a c 2 4 e e 5 5 2 8 艾 笠忠 刚柚一棚 洲涨一讹 第一章前言 科学家们根据研究，普遍认为，烟碱及其衍生物对烟碱乙酰胆碱受体( n a c h r ) 的亲和力s 构型是尺构型的1 0 1 0 0 倍【”】。鉴于此，发展更多对映选择性的合成 方法是非常必要的。 1 9 9 6 年c r o o k s 和d e o 发展了一种简单的合成降烟碱的方法【1 4 1 ( 图1 4 ) 。由 3 一氨基甲基吡啶出发，与二苯甲酮反应脱水得亚胺( 9 ) 。然后在碱l d a 作用下夺 质子，再连接上片段( 1 0 ) ，得亚胺( 1 1 ) ，然后水解并在碱性条件下关环，得到消 旋的产物( 3 ) 。用类似的方法，改变片段( 1 0 ) 为( 1 2 ) 、( 1 3 ) ，可以分别得到消旋的 z兰里型! ! 鬯 c 图l 1 ) h c i 2 ) k 2 c 0 3 + p h 2 c o 此后，c r o o k s 小组在1 9 9 9 年，使用手性不对称模块( 1 5 ) ，以l d a 为碱经过 对手性亚胺( 1 6 ) 的烷基化，然后去不对称模块，再关环。分别以中等光学纯度得 到了( ) ( j s ) n o r n i c o t i n e ( 3 ) ( 9 1 e e ) 矛d ( + ) n o r n i c o t i n e ( 3 ) ( 8 1 e e ) 【1 5 】( 图1 5 ) 。 旷眦+ 1 ) 3l d a i h f 2 ) b r 、飞h h b f 3 。o e t b e n z e n e 1 ) h b r 2 ) k 2 c o a 1 6 n h 2 0 h 。h c i 图1 5c r o o k s 小组工作( 1 9 9 9 年) 3 一 一p一必 石伯 i 叫”一动 第一章前言 1 9 9 9 年l o b 等通过4 步立体选择性的合成了( $ n o m i c o t i n e 1 6 1 ( 图1 6 ) 。他们 由3 一溴吡啶出发，使用，z b u l i 为碱，然后作用于丫丁内酯得开环产物( 1 7 ) 。再 经s w e m 氧化，得到二醛( 1 8 ) 。接着与糖胺( 1 9 ) 作用，立体选择性的还原环化得 到产物( 2 0 ) 。手性辅助剂脱落，得到( j s ) - n o r n i c o t i n e ( 3 ) 。 oo 9 卧 , o p i , _ o p i v p i v 0 塌心1 9p i p i v 0 0 4 am s n a c n b h 3 4 5 a c o h 2 0 o h ( d c o m c s 0 1 ) 2 e t 3 n 8 2 1 mh c i m e o h 9 5 _ ) 9 p i 笋o p i v 一0 pi、，opl蚁y0 o i - iu 图1 6l o b 小组工作 3 在前人的工作中也有通过手性拆分消旋的混合物来得到相应的烟碱类生物 碱的。1 9 8 2 年j a c o b 报道制备了5 - b r o m o n o m i c o t i n e ( 2 1 ) u ，并且通过拆分，得 到了2 种高纯的对映体( 图1 6 ) 。起始原料是- 乙烯基吡咯烷酮( 2 2 ) ，用n a h 夺 质子再与5 溴烟酸乙酯加成，酸性水解开环，然后碱性条件下去羰基关环得亚 胺( 2 3 ) 。n a b h 4 还原碳氮双键，得到消旋的5 - b r o m o n o m i c o t i n e ( 2 1 ) 。通过有机酸 ( m t p a ) 拆分，几次重结晶，再释放为自由碱。得到的每种5 - b r o m o n o m i c o t i n e 的对映体光学纯度都高于9 5 。用p d c 催化加氢后，可分别得到( d n o r n i c o t i n e 和( 尺) n o m i c o t i n e 。 b r o o 祭o e tn a h ，2 2 b r + n h 3 o h b r 4 7 h + _ _ - - _ - _ - _ _ _ - h 2 0 ：；| 卺 n 一 ”一萄 第章前言 b r 2 1 b r 。 ( - ) m t p a b r 图1 7j a c o b 小组工作 s 2 1 尺- 2 1 1 9 8 5 年s e e m a n 掣1 8 】报道了拆分( 士) n o m i c o t i n e ( 降烟碱) 的工作。他们使用氯 甲酸薄荷酯，酰化消旋物。然后分离非对映体，使用酸催化，去除氨基甲酸盐。 每种对映体的光学纯度都在9 9 以上。 2 0 0 0 年，l e b r e t o n 等【1 9 】报道了一种简便的合成僻) 一n i c o t i n e ( 2 9 ) 的方法( 图 1 8 ) 。从2 4 出发，在手性硼试剂b - a l l y l d i i s o p i n o c a m p h e n y l b o r a n e ( 2 5 ) 的作用下， 得到高光学纯度的开环醇( 2 6 ) 。再经一步得到立体化学翻转的叠氮化合物( 2 7 ) ， 然后经分子内硼氢化关环，构造了四氢吡咯环，得僻) n o r n i c o t i n e ( 2 8 ) ，最后上 甲基得到目标产物僻) n i c o t i n e ( 2 9 ) 。 ( - ) - b - a l l y l d i i s o p i n o c a m p h e n y l _ b o r a n o e b o - 1 0 0 2 5 d b u ，( p h o ) 2 p ( o ) n 3 t o l u e n e ，r t 9 0 8 6 1 ) e t o c o c i ，e t 3 n ，e t 2 0 ，r t _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - - - - _ _ - - - - _ _ _ _ _ _ _ 。_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - 。_ 2 ) l i a i h 4 ，t h f ，o 。c 9 2 9 4 e e b ( c 6 h 1 1 ) 2 h ，t h f ，r t ，1h 廿1 e nm e o h 8 5 ( r ) - n i c o t i n e 2 9 固相试剂参与的合成也同样有被用到烟碱类生物碱的合成中。l e y 等 2 0 1 用该 5 孓叮 第一章前言 方法经过5 步，以9 0 的纯度合成了消旋的降烟碱( n o m i c o t i n e ) ( 3 ) ( 1 羽1 9 ) 。他们 又从酰胺( 3 0 ) 出发，合成了不同- 取代基的四氢吡咯衍生物( 3 1 ) ，使该方法得以 普及化( 图1 1 0 ) 。当起始物选用醛酮( 3 2 ) ，分别与手性醇( 3 3 ) 和手性胺( 3 4 ) 反应时， 就能分别得到烟碱衍生物( 3 5 ) 和( 3 6 ) 。如何消除手性助剂未报导( 图1 1 1 ) 。 o 。1 ) 卧m 9 1 9 h = - 2 争c 0 2 h x 8 0 r a c3 o x h 2 ，p d c 6 0 ( 口 - p p h 3 c b r 4 1 0 0 1 ) t f a ，h 2 0 h 2 ，p d c s 0 3 h 4 ) n h 3 m e o h 5 8 图1 9 l e y 小组工作固相合成消旋的n o m i c o t i n e ) 洲g o n 。o m e 1 ) 。 j x = h c 3 0 o x = h ，c 2 ) 令c 0 2 h x c h o 7 7 1 0 0 o s 0 3 h x 3 ) n e t 3 d c m 2 0 9 6 x = h ，c i r = a l k y l ，a r y l 3 1 图1 1 0 l e yd , 簦l i 作合成- 取代四氢吡咯衍生物 6 s 0 3 h a c e t o n e h 2 0 8 1 9 7 第一章前言 o 3 2 n h 2 p h 一，o h 3 3 1 n a 。b h ( o 。a c ) 4 3 。 8 2 n a b h ( o a c ) 3 3 5 ，o h 5 7 3 6 图1 1 1l e y 小组工作不对称合成烟碱衍生物 2 0 0 5 年，h e l m c h e n 等【2 l 】报道了一种i r 催化的不对称合成( 3 3 n i c o t i n e ( 图 1 1 2 ) ，其e e 值高达9 9 。他的另一个特点是用到g r u b b si i ( r c m ) 催化剂关环。 c b z 保护n h 的目的是防止g r u b b si i 催化剂失活。意外的是，直接使用l 谶h 4 得到的是3 ，4 d e h y d r o n i c o t i n e ( 3 7 ) 和( 研n i c o t i n e ( 1 ) 的混合物。作者没有找到合适 的分离方法。解决的方法是分两步加氢和还原。为了防止催化氢化消旋化，加 氢使用了t s n h n h 2 ，最后用l 认1 h 4 还原，得到( 3 3 一n i c o t i n e ( 1 ) 。当变化配体的构 型时，同样可以得到僻) 一n i c o t i n e 。 o c 0 2 m e 型! c b z n 彤 2 【i r ( c o d ) c i k 4 l _ 8 t b d t h f 。r t6 9 1 ) h c i ，e t 2 0 - _ - - _ _ _ _ _ l - _ _ _ - _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 2 1gr u b b sl | c a t ( 5 m o l 0 ，c h 2 c 1 2 ) 9 2 m e m e l 1 ) t s n h n h ， n a o a c 9 6 。c 8 9 2 ) l a h ，t h f ， 4 h ，r t 9 0 图1 1 2h e l m c h e n 小组h 催化不对称合成烟碱 7 2 叱4 一n夕3一 p 一 一 hc 第一章前言 s i b 1 5 0 8 y ( 3 8 ) ，药物名称：a l t i n i c l i n e ( 河替克林) ( 图1 1 3 ) ，是一种包含烟碱 结构的抗帕金森病药。其结构特点是在烟碱的5 位有乙炔基。虽然对帕金森病 的临床i i 实验在1 9 9 9 年被停止，但由于其结构特点有利于研究烟碱类化合物的 合成，对其的合成研究却始终继续着2 2 1 。 3 8 图1 1 3 抗帕金森药物s i b 1 5 0 8 y 首次合成报道是在1 9 9 8 年，由c o s f o r d 小组完成【2 3 1 ( 图1 1 4 ) 。四氢吡咯环 的构筑类似于1 9 8 2 年j a c o b 的报道。在不对称加氢方面，c o s f o r d 等利用n a b h 4 与c b z d p r o l i n e 的衍生物的复合产物( 3 9 ) ，还原4 0 ，但e e 值只有3 0 。完成上 甲基后，再通过d i b e n z o y l l - t a r t r a t e 盐拆分，2 次重结晶得到9 9 e e 值的4 l 。再 经s o n o g a s h i r a 交叉偶联得到醇( 4 2 ) ( 9 2 ) ，最后在碱性条件下，得到目标产物 ( 3 8 ) 。之后c o s f o r d 等还报道了阱】一种将富集的僻) 5 - b r o m o n i c o t i n e 消旋化的方 法。经过拆分，可以将副产物俾) 5 b r o m o n i c o t i n e 转化为( 回5 - b r o m o n i c o t i n e ( 4 1 ) 。 这与他们的合成s i b 15 0 8 y ( 3 8 ) 的方法是一个互补。 e t l 州嗡圹。e t笙 f 龟0 0 2 b 。n 3 b h n a l j 3 t h f 2 5 cb d 飞_ 3 0 e e 1 0 p d c ，p p h 3 h d c u l ，k 2 c 0 3 h 9 9 e e4 1 d m e h 2 0 a f t e r2r e c r y s t a l l i z a t i o n s 3 0 4 0 d i b e n z o y i - l - t a r t a r i ca c i d e t o h i e t o a c 一 图1 1 4c o s f o r d 小组首次合成s i b 1 5 0 8 y n a hc a t 。3 8 t o l u e n e ，a + h 竺警 - 旧 - 第一章前言 2 0 0 1 年，l c b r e t o n 等报道了首次对映体选择性合成s i b 1 5 0 8 y 【2 纠( 图1 1 5 ) 。 由4 3 出发，将酸还原为醛( 4 4 ) ，在锌的存在下，连上烯丙基，得到消旋的醇( 4 5 ) 。 再经d e s s m a r t i n 氧化为醛酮( 4 6 ) 。关键步骤的不对称还原使用了( + ) i p c 2 b c l ，得 到醇( 4 7 ) ，e e 值达到9 4 。之后的合成步骤与2 0 0 0 年他们报道的合成俾) n i c o t i n e ( 2 9 ) 类似。最终他们以总收率1 8 ，9 4 e e 完成了对s i b 1 5 0 8 y ( 3 8 ) 的首次对映 选择性合成。 b d e s s m a r t i n p e r i o d i n a n e 1 ) d 啊，( c l c o ) 2 - 2 0 c 1 5 hb h 2 ) c u l 。7 8c l i a i h ( t - b u o ) 3 , 1 5 m i n 6 3 c h 2 c 1 2 ，r t ，15 m i n 1 0 0 o o m s b 扩 b h 塑：型! ! ! 竺坐b t h f ，r t ，1 h 9 7 b 舅r ) - 4 79 4 e e 嚣i ii i ii ( 1 0 0 可n a n 3 , d m f b 扩一 3 8 图1 1 5l e b r e t o n 小组首次对映选择性合成s i b 1 5 0 8 y 多年来c o m i n s 小组围绕烟碱这个分子有过方法学及基于方法学的天然产物 合成等许多研究工作。 2 0 0 5 年，他们报道了【2 6 1 从天然烟碱( 1 ) 出发，与三甲基乙酰氯作用，不开环 的形成一种肛三甲基乙酰基吡啶盐( 4 8 ) 。这种盐在双烷基铜酸盐作用下，可以在 吡啶环形成各种4 位被取代的产物( 4 9 ) 。然后在单质硫的存在下于甲苯中回流， 可以脱去n 上的三甲基乙酰基，得到4 位取代的烟碱( 5 0 ) ( 图1 1 6 ) 。该方法方便， 价廉，适用面广。 9 僻 一 i鳖7 第一章前言 r e f l u x 竺 t h f ，o 。c ，1h c 4 8 5 0 a ，r = m e ，7 9 ： 5 0b ，r = p h ，5 9 ： 5 0 c ，r = n - b u ，9 3 ：d ，r = b n ，6 4 ： 5 0 e ，r = 2 - f u r a n y l 。7 4 ：5 0f , r = b n o c h 26 0 ： 5 0 9 。r = t - b u o c h 2 6 8 ：5 0h ，p h m e l 2 s i ，8 0 4 9 a ，r = m e 7 1 ： 4 9 c 。r = n - b u l i ，4 0 ： 4 9b r = p h ，7 9 ： 4 9 d ，r = b n ，6 4 ： 4 9 e r = f u r a n ，7 7 ：柏f ，r = b n o c h 27 6 ( 5 2 d r ) ； 4 9 9 ，r = t - b u o c h 2 ，5 8 ：4 9 h p h me 2 s i ，8 1 ( 6 8 d r ) 图1 1 6c o m _ i i l s 小组由天然烟碱合成4 取代烟碱衍生物 此外，c o m i n s 等还研究合成了许多新颖的各种位置取代的烟碱类似物。不 同碱的选择，是得到各种区域选择性产物的关键。 他们从天然烟碱( 1 ) 出发，以咒b u l i l i d m a e 为碱，合成了5 1 2 7 1 ( 图1 1 7 ) 。 而从l 或5 2 出发，类似条件下，改变碱的用量，使用不同的亲电试剂，可以得 到各种6 取代或4 取代6 取代的烟碱衍生物( 5 3 ) ( 图1 1 8 ) 。 l i d m a e - l i o n m e 2 ( m a j o r ) 5 1 + 图1 1 7c o m i n s 小组由天然烟碱合成6 氯烟碱 1 0 5 3i 。e = c i ，r = s i m e 2 p h ，4 3 图1 1 8c o m i n s 小组合成6 取代或4 取代- 6 取代烟碱衍生物 在得到6 氯烟碱( 5 1 ) 后，用l i t m p 作碱，经过直接邻位金属化( d o m ) 反应， 可以得到许多5 取代6 氯烟碱( 5 4 ) 嘲( 图1 1 9 ) 。 1 ) 1 1e q l i t m p ， t h f 。7 8 ，1 h 2 ) 1 2e q o fe + ， 7 8 。c ，l h 5 8e = c i 8 7 5 4 a ，e = i ，7 4 5 4 b 。e = b r 。3 7 5 4 c ，e = s i p hm e ，4 5 5 4 d 。e ：s m e ，6 3 5 4 e 。e = s n b u3 ，6 6 5 4 f ，e = c h o ，5 8 图1 1 9c o m i n s 小组合成5 取代一6 - 氯烟碱 他们还找到了从6 氯烟碱，制备2 取代6 氯烟碱的方法【2 7 1 。使用 3 0 e q 肛b u l i l i d m a e 做碱，- 7 8 甲苯中反应是关键。5 5 a 可以使用 3 0 e q l i t m p ，再加入1 0 e q 碘得到( 图1 2 0 ) 。 图1 2 0c o m i n s 小组合成2 取代6 氯烟碱 然而，当碱变为只使用，z b u l i 时，t h f 做溶剂，7 8 反应，再加入亲电试 剂，却可以得到4 取代6 氯烟碱( 5 6 ) 【2 7 】( 图1 2 1 ) 。 c 1 ) 1e c | n - b u l i ， t h f ，一7 8c ，1 h - - - - - - - - - _ 卜 2 ) e + c i 5 6 a e = i 。8 0 5 6 b ，e = d ，7 9 5 6 c e = c i 6 3 5 6 d 。e = b r 。2 7 5 6 e 。e = c h 0 ，6 2 5 6 f ，e = s n b u 5 1 5 6 9 e = s m e 3 4 5 6 h ，e = c h ( o h ) p h ，6 5 图1 2 1c o m i n s 小组合成4 取代6 氯烟碱 此时若再以l d a 为碱，t h f 做溶剂，7 8 。c 下作用于4 ，6 二取代的烟碱， 通过“卤交换，就能得到多卤代衍生物 2 9 】。以4 溴6 氯烟碱( 5 6 d ) 为例，在该条 件下，可以以8 7 收率得到三卤烟碱( 5 7 ) ( 图1 2 2 ) 。 5 醐 1 ) 1 具粤仓，h t h f ， l 一7 8 。c 1 _ - - - - _ _ _ - _ _ - _ _ _ _ - - _ l - - - _ 。- 2 ) 1 1e q 1 2 ，8 7 c i 图1 2 2c o m l q s 小组合成三卤烟碱( 5 7 ) 1 2 5 7 第一章前言 类似的条件，如果底物是5 4 b 或5 8 ，也能分别得到三卤代的衍生物5 9 、6 0 。 后者经s u z u k i 偶联，则可以得到6 1 【2 9 】( 图1 2 3 ) 。 b r a 1 ) 1 7 0 r l d a l , t h h f ， b r 7 8 1 b r 2 ) 1 1e q 1 2 - 5 6 c i 1 ) ! 。1 譬擀刊rc178一1h 2 ) 1 2e q 1 2 ，8 0 c i 1 2p h b ( o h ) 2 p d ( p p h 3 ) 4 c i - - - - - - - - - - - k 2 c 0 3 ，t o l u e n e ， r e f l u x , 6 9 u i 图1 2 3c o m l q s 小组合成三卤烟碱 6 1 6 位卤素比较活泼。如果不需要6 一位的卤素，而要求在4 位进行偶联，可以 再将其烷基化，然后在4 位卤化上i 2 9 】。以5 8 为例，在1 0 e q t r i m e t h y l b o r o x i n e ( 6 2 ) ， p d ( p p h 3 ) 4 催化，得到6 3 ，然后4 位l i 卤交换，得到希望的产物( “) ( 图1 2 4 ) 。 a a 仙铒、书铉 o p d ( p p h 3 ) 4 n c 。4 - d i o x a n e ，110 。c 。 2 - 3 d ，7 0 5 8 1 ) 1 1 翩n - b u l i 。 一7 8c 1 h 2 ) 1 2 e q o f e + 5 3 图1 2 4c o m i n s 小组合成6 甲基- 5 氯4 碘烟碱 卤素不仅可以在各种碱的条件上加到烟碱上。z n ，h c l a c o h 的条件可以使 5 8 变为部分消卤的产物7 9 和i t 2 8 】( 图1 2 5 ) 。 c l c i z nc h c i a c o h 5 8 6