细胞钙转运与心力衰竭.ppt

细胞钙转运与心力衰竭,吴立玲北京大学医学部病理生理室,细胞外液Ca2+12mmol/L心肌胞浆Ca2+0.110mol/L,钙在心肌的功能:调节心肌收缩决定心肌节律的电信号调控细胞生长,第一节心肌钙转运及其调节,一、心肌细胞膜（sarcolemma,SL）的钙转运系统,钙通道Na+-Ca2+交换钙泵（Ca2+-ATP酶）,（一）钙通道(Ca2+channel)1L型钙通道(longlasting)(1)分布:心房及心室肌细胞膜，尤以T管上含量丰富,(2)组成:由1、2、和个亚单位组成.（骨骼肌L型钙通道还含有亚单位）,1含钙通道的电压感受器构成电压依赖性离子通道导孔,2、和亚单位主要起稳定或调节1亚单位的作用。,(3)L型钙通道的开闭的调节:膜电位(电压依赖性钙通道)细胞膜去极化膜电位(负值变小)刺激L型钙通道电压感受器钙通道开放细胞外Ca2+内流膜电位恢复到静息状态钙通道关闭,慢钙通道:开放后持续的时间较长，失活较慢,肾上腺素受体激活活化Gs腺苷酸环化酶活性cAMP生成PKA通道蛋白磷酸化功能性钙通道Ca2+内流,是双氢吡啶、硫氮卓酮和异搏定类钙通道阻断剂作用的靶分子,(4)功能:是Ca2+内流的单向转运系统，Ca2+内流激活肌浆网的钙释放,2.T型钙通道(transient)(1)分布:主要在窦房结细胞和浦金野细胞膜,(2)开闭的调节:膜电压依赖性,但在较低水平去极化就可激活,快钙通道:失活迅速,(3)功能：调节自律细胞的活动,(二)Na+-Ca2+交换蛋白(Na+-Ca2+exchanger),决定Na+-Ca2+交换方向的主要是膜两侧Na+浓度、Ca2+浓度和膜电位。按3：1的比例进行Na+-Ca2+交换,静息电位：Ca2+外流（正向转运）去极化：Na+进入细胞内（反向转运）正向转运是舒张期心肌细胞Ca2+外流的重要机制。,转运特点:与Ca2+亲和力低转运量大不需要ATP水解供能是Ca2+的双向转运系统,(三)细胞膜钙泵（Ca2+pump）特点:钙泵与Ca2+亲和力高转运量小需要ATP水解供能Ca2+外流的单向主动转运系统,细胞外Ca2+通过钙通道内流胞浆内Ca2+通过Na+-Ca2+交换蛋白和钙泵转运出细胞。,三、心肌肌浆网（sarcoplasmicreticulum,SR）的钙转运系统,(一)心肌肌浆网的结构1纵行小管（longitudinalSR,L-SR）由包绕肌丝的网状结构组成，是肌浆网的最主要部分。,2终囊（junctionalSR,JSR）是一端与纵行小管相连续，另一端膨大的终端结构（terminalcisternae），与细胞膜内陷形成的T管共同组成三联管部分。,3特异性非终囊肌浆网(specializednon-junctionalSR,又称corbular,C-SR)一端由LSR延伸而来，一端终止到肌丝的I带。,(二)肌浆网钙转运蛋白钙释放蛋白-RYR,IP3R钙摄取蛋白-Ca2+-ATPase钙储存蛋白-carsequastrane,钙释放通道（Ca2+relaesechannel）Ryanodine受体(RyR)三磷酸肌醇（IP3）受体,(1)Ryanodine受体(RyR)：,部位:存在于靠近T管的终囊部“足结构”(footstructure),J-SR,Ca2+releasechannel,Ca2+-ATPase,Ca2+,编码基因及亚型:心肌RyR2-1号染色体骨骼肌RyR1-19号染色体,表Ryanodine受体亚型的分布组织RyR1RyR2RyR3骨骼肌+-+肝-+/-肾-+肺-+胃-+/-+脾-+空肠-+脑+心脏-+/-,钙释放的机制:钙诱发的钙释放(calciuminducedcalciumrelease,CICR),钙诱发的钙释放内流Ca2+高亲和力钙结合位点钙释放Ca2+低亲和力钙结合位点钙释放停止,（2）三磷酸肌醇（IP3）受体：,部位：肌浆网膜亚型：IP3R1、IP3R2、IP3R3,受体酪氨酸蛋白激酶AngII受体Gq蛋白激活磷脂酶C分解膜磷脂生成IP3IP3受体肌浆网钙释放,心肌细胞内主要的钙释放途径是RyR2激素调节心肌收缩性主要是通过IP3受体介导的细胞内钙释放,2.肌浆网钙泵（1）钙泵的亚型与分布：含量：约占肌浆网膜蛋白总量的4050%,亚型：3个基因编码5种钙泵蛋白亚型,肌浆网钙泵亚型与分布亚型分布SERCA11a成年快收缩骨骼肌1b新生快收缩骨骼肌SERCA22a心肌/慢收缩骨骼肌2b平滑肌/非肌肉组织SERCA3肌肉/非肌肉组织SERCA：sarco(endo)plasmicreticulumCa2+-ATPase,（2）钙泵的结构：由单条多肽链构成，分子量110kDa,由跨膜区、茎部和梨状头部组成。,（3）Ca2+的转运：ATP+2Ca2+ADP胞浆E1E12Ca2+ATPE1P2Ca2+E2E2PE2-P2Ca2+Pi2Ca2+肌浆网腔,(4)钙泵活性的调节：磷酸化：受磷蛋白（phospholamban,PLB）基因:6号染色体部位：纵行小管,非磷酸化的受磷蛋白与钙泵结合，抑制钙泵与Ca2+的亲和力，降低ATP酶的活性。,磷酸化的受磷蛋白与钙泵解离，消除对钙泵的抑制作用，钙泵与Ca2+的亲和力增高，Ca2+转运速率加快。,去磷酸化：磷酸酶（phosphatase）使受磷蛋白脱去磷酸重新与钙泵结合，从而抑制其活性。,2肌浆网腔内钙结合蛋白功能:与摄入肌浆网腔内Ca2+结合降低肌浆网腔内Ca2+浓度,储存Ca2+,细胞膜去极化,慢钙通道开放,Ca2+内流,胞浆Ca2+,肌浆网钙释放通道开放（CICR）,胞浆Ca2+,心肌收缩,肌浆网钙摄取,胞浆Ca2+,心肌舒张,Na+-Ca2+交换(高Ca2+),细胞膜钙泵（低Ca2+）,心肌钙稳态的调节,第二节钙调节紊乱与心力衰竭,钙转运异常表现：细胞膜钙内流、钙外流减少肌浆网的钙转运障碍,正常,扩张性心肌病,钙内流减少,机制：（1）钙通道数量减少：L型钙通道密度降低心肌L型钙通道mRNA表达降低,（2）钙通道开放减少：机制：心肌去甲肾上腺素肾上腺素受体减敏钙通道磷酸化钙内流,2.钙外流障碍,机制：胞膜钙泵功能抑制钙泵数量减少(蛋白和mRNA减少)Na-Ca2+交换蛋白(-),后果：膜钙内流减少，对肌浆网钙释放的刺激降低；钙外流减少促进钙超载的发生,3肌浆网钙转运功能障碍(1)肌浆网钙释放功能的改变：晚期心力衰竭：RyR2mRNA和蛋白量降低IP3受体mRNA升高。,RyR使肌浆网钙释放不足心肌收缩力降低交感神经兴奋IP3受体mRNA上调衰竭心脏增加对激素调节敏感性,(2)肌浆网钙摄取减少：,心力衰竭,细胞膜钙泵,肌浆网钙泵ATP酶活性蛋白含量mRNA表达,钙释放通道,L型钙通道,摄钙量,胞浆Ca2+,心肌舒张不全,储存钙,钙释放,心