药化激素.ppt

知识回顾,甾体激素的结构特征：雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷；立体化学。雌激素、非甾体雌激素、抗雌激素及雄激素、蛋白同化激素结构特征、结构优化方式。,A，B，C环为椅式构象，D环为信封式构象六个手性中心,（三）抗雄性激素,抗雄激素：阻断或减弱雄激素在其敏感组织的效应。作用机制分类：抑制雄激素生物合成5还原酶抑制剂雄激素受体拮抗剂,4-氮杂甾体类药物,非那雄胺,度他雄胺,降低前列腺中双氢睾酮浓度用于前列腺增生小剂量使头发生长,使前列腺体积缩小降低前列腺癌发病率,还原酶抑制剂类,类固醇类药物,药理作用,临床上用于治疗：痤疮女子男性化前列腺增生前列腺肿瘤,醋酸环丙氯地孕酮,阻止双氢睾酮进去细胞核与受体结合，抑制垂体的促性腺激素的释放，与雄激素受体的亲和力强。,类固醇类药物,受体拮抗剂类,苯胺衍生物,本身无激素样作用，能竞争性的拮抗人前列腺中的雄性激素受体对双氢睾酮的利用，导致前列腺组织中雄激素依赖性的DNA和蛋白质合成受阻，前列癌细胞消亡。与其它药物合用，治疗前列腺癌。,氟他胺,口服给药，经肝脏代谢成活性产物2-羟基氟他胺，与受体结合，半衰期8小时。阻断双氢睾酮与雄激素受体的结合，抑制雄激素对前列腺的生长刺激作用。,受体拮抗剂类,非类固醇类药物,尼鲁米特,口服吸收完全，与受体作用持久，半衰期50小时，代谢主要在乙内酰脲环和甲基上。,受体拮抗剂类,非类固醇类药物,比卡鲁胺,药用为消旋体，R-异构体的活性强；活性为氟他胺的4倍，半衰期为6天，毒副作用少，中枢作用轻。,受体拮抗剂类,非类固醇类药物,第三节孕激素、甾体避孕药和抗孕激素,孕激素是雌性动物卵巢黄体细胞分泌的甾体激素，又称黄体激素。孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。天然来源的孕激素：黄体酮及17a-羟基黄体酮。,一、孕激素,黄体酮,17a-羟基黄体酮,药理作用,主要用于保护妊娠；与雌激素配伍用作口服避孕药；用于雌激素替补治疗（作为抵消副作用的用药）。,1903年，发现将受孕后的黄体移去，导致妊娠中止：有维持妊娠的作用；1914年，揭示黄体能抑制动物排卵天然的避孕药。,发展概况,1934年若干研究组从孕妇尿中分离出黄体酮；1年后确定化学结构（4-3-酮的C-21-甾体）；,1937年，揭示纯净的黄体酮能单独维持动物的妊娠。除生殖系统外，黄体酮还是体内生物合成皮质激素、雄激素和雌激素的前体。,（一）黄体酮,1、结构,天然：黄体酮,孕酮类,化学名：孕甾-4-烯-3,20-二酮,排卵后，破裂的卵泡组织形成黄体，黄体产生黄体酮；黄体酮和17-羟基黄体酮口服无效；,2、代谢途径,孕酮类化合物失活的主要途径6位羟基化16、17位氧化3、20二酮被还原成二醇,口服给药：1-3h血药浓度达峰值，经肠粘膜和肝脏中的4-烯还原酶和20-羟甾脱氢酶迅速代谢失活。注射给药：可迅速吸收，持续48h，在肝内代谢，12%代谢为孕二醇，代谢物与葡萄糖醛酸结合随尿排出。,在睾酮的17位引入乙炔基，得到第一个口服有效的炔孕酮（妊娠素）；,（1）口服孕激素,口服活性比黄体酮强15倍；保留1/10睾酮的雄性激素活性。,3、结构改造,19-去甲基，得炔诺酮，口服活性比妊娠素强5倍；雄性激素活性仅为睾酮的120，治疗量少有男性化副作用。,17-羟基黄体酮：乙酰化后，口服活性增加，为炔诺酮的1/100；己酰化后，为长效孕激素，其油剂注射一次延效1月。,（1）口服孕激素,在17-乙酰氧基黄体酮的基础上，在C6引入甲基得到强效口服孕激素，活性是炔诺酮的20倍。,（2）强效口服孕激素,醋酸甲羟孕酮,醋酸甲羟孕酮,化学名：6-甲基-17-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯又称：安宫黄体酮。,临床用途：先兆流产，习惯性流产、痛经、闭经等；晚期乳腺癌，子宫内膜癌，前列腺癌和肾癌，与化疗药合用，可增加疗效。,C6引入甲基，6、7位引入双键，活性是炔诺酮的12倍。,醋酸甲地孕酮,C6引入氯原子，6、7位引入双键，活性是炔诺酮的50倍。,醋酸氯地孕酮,4、临床用途,主要用于习惯性流产、痛经、经血过多或者血崩症、闭经等。口服大剂量也用于治疗黄体酮不足所致疾患，如经前综合征、排卵停止所致月经紊乱、良性乳腺病、绝经前和绝经期等。,（三）孕激素的构效关系,二、甾体避孕药,抗排卵避孕药；改变宫颈粘液的理化性状的避孕药；影响孕卵在输卵管中运行的避孕药；抗着床及抗早孕避孕药。,1.按药理作用分类：,1956年，Pincus首次用19-去甲基雄甾烷的衍生物异炔诺酮作为口服甾体避孕药并进行临床试验获得成功。,发展概况,合成中常混有少量炔雌醇甲醚，纯度升高时药效下降。孕激素中加入少量雌激素复合避孕药（大多甾体口服避孕药为复合物）。,异炔诺酮,炔雌醇甲醚,左炔诺孕酮,化学名：D-（）17-乙炔基-17-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮。,1.结构与命名：,A环保持着4-3-酮特征；C-18引入甲基使孕激素活性增加；血浆清除率明显比炔诺酮慢。取代基差异使其构型变化（不是产生新的手性中心）；药用为左旋体，右旋体无效。,2.化学结构特点,炔诺酮是第一个上市的19去甲基的甾体孕激素；左炔诺孕酮是在炔诺酮的基础上发展起来的。,相同：能抑制排卵；有雄性激素作用；优点：口服后吸收完全，生物利用度和孕激素活性大，抗雌激素活性增加；总体评价：药效、药代方面比炔诺酮有更多优点及更小的副作用，使用广泛。,3.与炔诺酮比较：,三、抗孕激素药物,化学名：11-（4-二甲氨基苯基）-17-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮,米非司酮,1.结构与命名：,1982年法国上市,2.结构特征,以炔诺酮为先导化合物经修饰后得到，在三个位置上进行了修饰：在C-11位增加二甲氨基苯基；C-17a位由丙炔基代替传统的乙炔基；引入了9。,由孕激素变为抗孕激素,保持口服活性、更稳定,共轭：长效、血药峰值与剂量无关。,激素、合成激动剂、激素拮抗剂,A,A,D,D,孕激素拮抗剂，竞争性地作用于PR和GR受体（同源性），具有抗孕激素和抗皮质激素的作用；与孕激素受体的亲和力比黄体酮高5倍；不影响垂体-下丘脑的分泌调节。,3.作用机制,4.临床用途,妊娠早期使用可诱发流产；终止早孕、抗着床、诱导月经促进宫颈成熟。本品能明显增高妊娠子宫对前列腺的敏感性，抗早孕时与前列腺素类药合用，早孕妇女可获得90%-95%的完全流产率。,5.代谢途径,N-去甲基化物（主要代谢物，有活性）,肝脏首过效应明显，体内消除慢,6.构效关系,第四节肾上腺素皮质激素,第四节、肾上腺皮质激素,肾上腺位于肾的上内侧：髓质分泌儿茶酚胺；皮质合成肾上腺皮质激素。,（一）概述,早在1855年就认识到Addison氏病与肾上腺皮质的功能有关。1927年Rogoff和Stewart用肾上腺提取物静脉注射治疗，得到满意的结果。,1、发展概况,后来发现天然皮质激素：可的松、氢化可的松、皮质酮、11-去氢皮质酮及17-羟基-11-脱氧皮质酮，生物活性较高。1953年又分离出醛固酮。,2、主要天然肾上腺皮质激素,结构特点,具有孕甾烷的母核；有4-3，20-二酮、21-羟基、11氧(17-OH)同时有17-OH和11-O为糖皮质激素不同时有17-OH和11-O为盐皮质激素,盐皮质激素：醛固酮及去氧皮质酮，调节机体水、盐代谢和维持电解质平衡。拮抗剂-安体舒通糖皮质激素：绝大多数皮质激素，与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系。拮抗剂-米非司酮,3、分类（按生理作用特点）,治疗肾上腺皮质功能紊乱、自身免疫性疾病如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、变态反应性疾病（支气管哮喘、药物性皮炎）、感染性疾病，休克，器官移植的排异反应，眼科疾病及皮肤病等疾病。,4、糖皮质激素临床用途,轻度：皮肤变薄肌肉萎缩痤疮浮肿低血钾高血压精神症状,重度：易于感染骨质疏松糖尿病消化性溃疡动脉粥样硬化停药反应,5、糖皮质激素不良反应,6、相对生物活性,钠潴留活力作为盐皮质激素活性大小的指标；肝糖原沉积作用及抗炎作用作为糖皮质激素活性大小指标。二者互为副作用。,（二）代表药物氢化可的松,化学名：11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮。,1.结构与命名：,在肝、肌肉及红细胞中代谢：4，5被还原；3-酮被还原成5-孕甾类；C-20侧链断裂形成C-19甾体。经葡萄糖醛酸或单硫酸酯化后从尿及胆汁中排出。,2.代谢与排泄,3.糖皮质激素结构修饰,C-21位C-1位C-9位C-16位C-6位,结构修饰的目的提高专属性减少副作用,(1)、C-21位的修饰,醋酸氢化可的松：作用时间延长、稳定性增加；长链脂肪酸酯，可延长作用时间；多元酸单酯盐，可制成水溶液供注射用。,C-21羟基酯化：前体药物,C-21酯衍生物,(2)、C-1位的修饰,C1-2位脱氢：醋酸氢化泼尼松抗炎活性增大4倍，钠潴留作用不变、与受体的亲和力提高。一些强效皮质激素都采用了这一结构修饰手段。,(3)、C-9位的修饰,C-9F取代：9-氟代氢化可的松抗炎活性作用最强（增加10倍），钠潴留作用增加更多（50倍），外用治疗皮肤病；寻找只增加抗炎活性而不增加钠潴留作用的新药成为必然趋势。,(4)、C-16位的修饰,据研究，16羟基代谢物：糖皮质激素活性保留，钠潴留作用明显降低。C-9引入氟、在C-16上引入基团：消除钠潴留作用：引入C-16甲基：抗炎活性比可的松大20倍、抗风湿性大30倍。,(5)、C-6位的修饰,C-6位引入氟：减少C-6氧化失活醋酸氟轻松：抗炎及钠潴留活性均大幅增加，钠潴留活性增加得更多，外用治疗皮肤过敏症。,醋酸地塞米松,化学名：16-甲基-11，17，21-三羟基-9-氟孕甾-1，4-二烯-3-20二酮-21-醋酸酯。,1.结构与命名：,糖代谢作用很强，盐代谢作用微弱；长期服用可的松、醋酸泼尼松引起水肿的病人，改用本品先产生轻度的利尿作用。口服：治疗风湿热、类风湿性关节炎、红斑狼疮和白血病等疾病。外用：湿疹、皮炎等皮肤病。,2.临床用途,地塞米松成酯后，亲脂性增加-软膏渗过表皮发挥作用；C-21三甲基醋酸酯的外用抗炎活性比氢化可的松大80倍。地塞米松磷酸钠为水溶性衍生物，作用与地塞米松相同。静注或肌注后作用迅速，适用于危急病人的抢救，也可作为滴眼药液。,A环的4-3-酮在光催化下可转化为B环扩环及缩环的化合物。B环稳定；C环于溶液状态时能被空气氧化：升高温度能加速氧化反应；自由基引发剂及紫外线加速这种氧化反应；自由基抑制剂抑制这种氧化反应。,3.化学稳定性,D环17羟基及酮基醇侧链在碱性催化下会互变成羟基醛，对于有氧和无氧的转化都很敏感。其转化过程如下：,（5）结构与活性的关系,小结,一、甾体雌激素：雌二醇二、非甾体雌激素：已烯雌酚三、抗雌激素：枸橼酸他莫昔芬四、雄性激素：丙酸睾酮五、蛋白质同化激素：司坦唑醇六、抗雄激素：氟他胺,小结,孕激素：黄体酮、醋酸甲羟孕酮；6位取代基对活性的影响；甾体避孕药：左炔诺孕酮；抗孕激素：米非司酮的结构特点与药效的关系；肾上腺皮质激素：氢化可的松、醋酸地塞米松的结构特点，结构修饰五个方面。,1、在雌二醇的17位引入乙炔基得炔雌醇，是一种有效的药物；尼尔雌醇是我国开发的一种、的雌激素。2、非甾体雌激素主要是类化合物，抗雌激素主要是类化合物。3、对雄性激素睾酮结构修饰的目的是和,答案：1、口服，可口服、长效。2、二苯乙烯，三苯乙烯。3、使用方便，长效。,习题,练习题,1、肾上腺皮质激素为母核，分为和两类。2、化学名为17-甲基-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮的药物是：A甲