（药剂学专业论文）hbs缓释片的制备及其质量评价.pdf

独创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进 行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容以外，本论文 不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的 研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人 完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 凌 日期：汐1 年多月e l 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定， 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版， 允许论文被查阅和借阅。本人授权江苏大学可以将本学位论文的全部 内容或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫 描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 学位论文作者签名： 保密口，在年解密后适用本授权书。 不保密口。 濠喝 导师签名：仑田 l 签字日期：扣l 年易月拥签字日期：矽年乡月l a e t 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 电话： 邮编： 江苏大学硕士学位论文 摘要 h b s 为1 1 个氨基酸组成的环状多肽，是一种强效、高选择性的免疫抑制剂， 临床上广泛用于治疗肝、肾等器官移植的排斥反应和其他自身免疫性疾病。但是 该药为水难溶性，生物利用度低。为了有效提高生物利用度，减少给药次数，维 持较长时间的有效血药浓度，本文采用辅料一为固体分散体载体，辅料四为基本 骨架材料，结合其他辅料，制备了缓释效果2 4 h 的h b s 凝胶骨架片。 第一部分综述 综述主要分为两部分：第一部分主要介绍h b s 的理化性质、体内吸收及高生 物利用度制剂的研究现状：第二部分主要介绍册s 制剂的制备方法，包括：h b s 注射用制剂、h b s 眼用制剂、h b s 口服制剂、h b s 脂质体软膏剂、聃s 脂质体气 雾剂、h b s 缓释栓剂等。 第二部分h b s 固体分散体的制备及其药剂学性质考察 本部分建立了测定h b s 含量的方法，采用溶剂法制备h b s 一辅料一固体分散 体，并考察载体、辅料二及辅料三用量对固体分散体溶出速率、溶解度的影响， 最终确定固体分散体处方为：h b s ：辅料一：辅料二：辅料三= 1 ：4 5 ：0 5 ：0 5 。考察固 体分散体的药剂学性质：所得固体分散体体外溶出达8 8 5 左右；在人工胃液、 人工肠液、水、p h 6 8 的o 1 s d s 溶液中的溶解度分别较h b s 原料药提高3 1 7 、 3 7 2 l 、2 1 2 6 、1 1 2 5 4 倍；固体分散体粉末的和休止角分别为3 8 9 0 。；x 。r a y 和 差示热分析( d t a ) 结果表明：药物在固体分散体中以无定型形式存在。 第三部分h b s 缓释片的制备 本部分以辅料四为骨架材料制备缓释片，通过单因素实验考察了填充剂、压 力、缓释材料的规格、用量及不同缓材用量比例等对缓释片释药的影响。在此基 础上，通过正交设计确定最佳处方为：固体分散体( h b s ：辅料一：辅料二：辅料三 = l ：4 5 ：0 5 ：0 5 ) ：辅料四：辅料五：辅料六= o 6 5 ：0 2 0 ：0 0 5 ：0 1 ，粘合剂为7 0 的糖浆， 压片压力为6 k g 。 为增加其稳定性，本文对缓释片进行了包衣。通过吸湿性考察实验，最终确 定包衣液处方为：8 的欧巴代7 5 乙醇溶液。包衣片体外释放结果表明：包衣 层对药物释放无影响。 h b s 缓释片的制备及其质量评价 第四部分h b s 缓释片的质量评价 本部分主要围绕测定h b s 含量和缓释片释放度方法的建立、缓释片的质量 评价( 包括脆碎度、含量测定、体外释药、初步稳定性) 等方面展开工作。结果 表明：自制缓释片脆碎度、含量均合格。在体外溶出介质中2 h 、6 h 、1 2 h 、2 4 h 累积释放率分别为8 、2 6 、7 6 、9 9 ，体外释药符合h i g u c h i s 动力学方程， 重现性良好。初步稳定性实验结果表明：缓释片在r h 7 5 、4 0 。c 试验条件下放 置3 个月，其含量及体外释放无明显变化。 第五部分h b s 缓释片b e a g l e 犬体内药动学研究 本部分建立了b e a g l e 犬全血中h b s 总浓度的测定方法，测定了2 只b e a g l e 犬单剂量交叉口服1 0 0 m g h b s 缓释片和对照制剂后的血药浓度。结果显示：h b s 缓释片和对照制剂在全血中的血药浓度曲线下面积a u c o - 2 4 h 分别为： 4 2 5 4 + 1 1 0 4 1 5 n g h m l 、4 5 1 7 4 - 1 6 8 6 2 4 n g h m e - 1 ，h b s 缓释片的相对生物利用度 为1 0 4 6 。双单侧t 检验结果显示：h b s 缓释片相对于对照制剂提高了生物利 用度，降低了最大血药浓度c m 瓤，延长了峰浓度时间t m 觚。体内外相关性结果表 明：h b s 缓释片体内外相关性良好。 关键词：固体分散体，缓释片，h b s ，生物利用度，药动学 i l 江苏大学硕士学位论文 a b s t r a c t h b si s11a m i n oa c i d si sap o t e n tc y c l i cp e p t i d e ，h i g h l ys e l e c t i v e i m m u n o s u p p r e s s a n tw i d e l yu s e di nc l i n i c a lt r e a t m e n to fl i v e r ，k i d n e ya n do t h e ro r g a n t r a n s p l a n tr e j e c t i o na n do t h e rs e l f - a u t o i m m u n ed i s e a s e s h o w e v e r ，t h eb i o a v a i l a b i l i t y o fh b sw a sl o wf o rt h ep o o r l yw a t e r - d i s s o l u t i o n t h et h e s i sw a sa i m i n ga t p r e p a r i n go f s o l i dd i s p e r s i o nw i t ha d m i n i c l elt oi m p r o v eb i o a v a i l a b i l i t yo f s i l y m a r i n a n d p r e p a r i n go f s u s t a i n e d - r e l e a s et a b l e t ( s r t ) t oi m p r o v et h ep a t i e n t c o m p l i a n c e ，m a i n t a i nr e l a t i v e l y c o n s t a n tp l a s m ac o n c e n t r a t i o n ，b yu s i n ga d m i n i c l e 4a sb a s i cm a t r i xm a t e r i a l p a r to n e ：r e v i e w s t h i sr e v i e w sc o u l db ed i v i d e di n t ot w op a r t s ：i nt h ef i r s tp a r t ，t h ea d v a n c e d p r o g r e s s e so fh b s w e r ed e s c r i b e d ，i n c l u d e st h ep h y s i c a la n dc h e m i c a lp r o p e r t i e so f h b s ，t h ea b s o r p t i o ni nv i v oa n dt h eh i g hb i o a v a i l a b i l i t yp r e p a r a t i o n s i nt h es e c o n d p a r t ，w ei n t r o d u c e dt h ep r e p a r a t i o nm e t h o d so fh b sp r e p a r a t i o n s ，s u c ha s ：h b s i n j e c t i o np r e p a r a t i o n s ，h b so p h t h a l m i cp r e p a r a t i o n s ，o r a lp r e p a r a t i o n so fh b s ，h b s l i p o s o m e so i n t m e n t ，h bsl i p o s o m ea e r o s o l ，s u s t a i n e dr e l e a s eo fr i b ss u p p o s i t o r ya n d s oo n p a r tt w o ：p r e p a r a t i o no fh b ss o l i dd i s p e r s i o na n dt h e p h a r m a c e u t i c a lc h a r a c t e r s t h i ss e c t i o ne s t a b l i s h e dam e t h o df o rt h ed e t e r m i n a t i o no fh b sc o n t e n t t h e s o l i dd i s p e r s i o nu s i n ga d m i n i c l ela sc a r r i e r sw a sp r e p a r e dw i t hs o l v e n tm e t h o d t h e i n f l u e n c e so ft h ec a r r i e r s ，t h el e c i t h i na n da d m i n i c l e3o nt h es o l u b i l i t y , t h ed i s s o l u t i o n r a t eo ft h es o l i dd i s p e r s i o nw e r eo b s e r v e d b a s e do nt h i s o b s e r v a t i o n ，t h eb e s t p r e s c r i p t i o nt h a th b s ：a d m i n i c l e l ：a d m i n i c l e2 ：a d m i n i c l e3 = 1 ：4 5 ：0 5 ：0 5w a so b t a i n e d t h ep h a r m c e u t i c a lc h a r a c t e r so ft h es o l i dd i s p e r s i o nw e r ee v a l u a t e d ：a c c u m u l a t e d r e l e a s ep e r c e n t a g ew a sa b o u t8 8 5 ：s o l u b i l i t yw a si n c r e a s e dt ob ea b o u t3 1 7 、3 7 2 1 、 2 1 2 6 、11 2 5 4 一f o l di ns i m u l a t e dg a s t r i c j u i c e 、e n t e r i c j u i c e 、w a t e ra n dp h 6 80 i s d s i i i h b s 缓释片的制各及其质量评价 s o l u t i o nr e s p e c t i v e l yc o m p a r e dw i t hp l a i nd r u g t h e nt h ep h a r m a c e u t i c a lp r o p e r t i e so f t h ed i s p e r s i o nw e r es t u d i e d n er e s u l t si n d i c a t e dt h a ta n g l eo fr e s p o n s eo fs o l i d d i s p e r s i o np o w d e rw a s 3 8 9 0 0 n er e s u l t so fx r a ya n dd t a s h o w e dt h a td r u g r e m a i n e di nt h en o n c r y s t a l l i n es t a t e p a r tt h r e e ：p r e p a r a t i o no fh b ss u s t a i n e dr e l e a s et a b l e t s a d m i n i c l e4w a su s e da st h em a i ns u s t a i n e dr e l e a s em a t r i xm a t e r i a li nh b s s u s t a i n e dr e l e a s et a b l e t s ( s r t ) t h ee f f e c to ff i l l e r s ，t h ep r e s s u r e 、t h eq u a n t i t ya n d s p e c i f i c a t i o n so fa d m i n i c l e4a n dp r o p o r t i o no fd i f f e r e n ta m o u n to fa d m i n i c l e4w a s s t u d i e d 1 1 1 eb e s tp r e s c r i p t i o nw a so p t i m i z e db yo r t h o g o n a ld e s i g n ：s o l i dd i s p e r s i o n ( h b s ：a d m i n i c l e l ：a d m i n i c l e 3 ：a d m i n i c l e 3 = l ：4 5 ：0 5 ：0 5 ) ：a d m i n i c l e4 ：a d m i n i c l e 5 ： a d m i n i c l e6 = 0 6 5 ：0 2 0 ：0 0 5 ：0 1 7 0 s y r u p sw a su s e da sa d h e s i v e t h eb e s tp r e s s u r e w a s6 k g t oi n c r e a s et h es t a b i l i t y , w eh a v ea l s og o tt h es r tc o a t e d n ep r e s c r i p t i o no ft h e c o a t i n gs o l u t i o nw a so b t a i n e db yt h em o i s t u r ep r o o ft e s t ：8 o p a d r yo f7 5 e t h a n o l s o l u t i o n t h ed i s s o l u t i o ne f f e c t ss h o wt h a tt h ec o a td i d n ti n f l u e n c et h ed i s s o l u t i o n r a t e p a r tf o u r ：i nv i t r oe v a l u a t i o no f t h eh b ss u s t a i n e dr e l e a s et a b l e t s i nt h i sp a r t ，c o n t e n td e t e r m i n a t i o nm e t h o d so fr i b sa n dv i t r or e l e a s ed e t e r m i n a t i o n m e t h o d so fh b ss r tw e r ee s t a b l i s h e d ，t h ef r i a b i l i t y , t h ec o n t e n ta n dt h er e a c c u r a c y o ft h er e l e a s ei nv i t r oa n dt h es t a b i l i t yo ft h es r tw e r ee v a l u a t e d 1 1 1 er e s u l t ss h o w e d t h a tt h ef r i a b i l i t ya n dt h ec o n t e n tw e r eu pt ot h es t a n d a r d 。t h er e s u l t so ft h e d i s s o l u t i o ni nv i t r oi n d i c a t e dt h a t t h ec u m u l m i v er e l e a s ep e r c e n t a g e si n2 h ，6 h ，12 ha n d 2 4 hw e r e8 、2 6 、7 6 、9 9 r e s p e c t i v e l ya n dt h er e l e a s ed a t aw a sf i r e dt o h i g u c h i s - o r d e rk i n e t i c se q u a t i o n aw e l lr e a c c u r a c yo f t h er e l e a s ei nv i t r ow a sf o u n d t h es r ts t o r e da t4 0 c 剐h = 7 5 w e r ef o u n dt ob es t a b l ea tl e a s tf o r3m o n t h s p a r tf i v e ：p h a r m a c o k i n e t i e so fh b ss u s t a i n e dr e l e a s et a b l e t si n b e a g l ed o g s w ee s t a n l i s h e dt h ed e t e r m i n a t i o nm e t h o d so ft o t a lh bsi nw h o l eb l o o dw i t h i v 江苏大学硕士学位论文 t h eh b sc o n c e n t r a t i o nw a sd e t e r m i n e da f t e rs i n g l eo r a ld o s eo fs r ta n dr e f e r e n c e p r e p a r a t i o ns e p a r a t e l yt a k e nb yt h ef o u rd o g si nar a n d o m i z e dc r o s s - o v e rt e s t t h e t o t a lc o n c e n t r a t i o na u c o - 2 4 ho fs r ta n dr e f e r e n c e p r e p a r a t i o nw e r e4 2 5 4 110 4 15 n g h m l q , 4 51 16 8 6 2 4n g h m l lr e s p e c t i v e l y t h er e l a t i v eb i o a v a i l a b i l i t i e s o ft h es u s t a i n e dr e l e a s et a b l e t sw e r e10 4 6 t h et w oo n e s i d et e s tr e s u l t so fs i n g l e o r a la d m i n i s t r a t i o ns h o w e dt h a tt h es u s t a i n e dr e l e a s et a b l e t s i m p r o v e d t h e b i o a v a i l a b i l i t ya n dt h a tc m 戤，t m 瓢o fs r tw e r el o w e r , l o n g e rt h a nt h a to fr e f e r e n c e p r e p a r a t i o nr e p e c t i v e l y t h er e s u l t so fd e c o n v o l u t i o ns h o w e dt h a tt h ei nv i t r or e l e a s e o fs r tw a sc o r r e l a t i v ew e l lw i t ha b s o r p t i o nf r a c t i o ni nv i v o k e y w o r d s ：s o l i dd i s p e r s i o n ，s u s t a i n e dr e l e a s et a b l e t s ，h b s ，b i o a v a i l a b i l i t y ， p h a r m a c o k i n e t i c s v h b s 缓释片的制备及其质量评价 引言 目录 第一部分综述 l 2 第二部分h b s 固体分散体的制备及其药剂学性质的考察一一1 0 一、仪器与试剂 1 主要仪器 2 主要药品与试剂 二、实验方法与结果 1 固体分散体的制备工艺 2 单因素实验 2 1 辅料一用量对h b s 固体分散体溶出度的影响 2 2 辅料二用量对h b s 固体分散体溶出度的影响 2 3 辅料三用量对h b s 固体分散体溶出度的影响 3 固体分散体性质考察结果 3 1 最终处方固体分散体体外溶出度 3 2 溶解度的测定 3 3 固体分散体吸湿量测定 3 4 休止角的测定 3 5 固体分散体存在形式的鉴定 3 5 1x - r a y 图谱 3 5 2d t a 图谱一一一2 0 讨论 小结 第三部分h b s 缓释片的制备 2 3 2 4 2 5 、h b s 缓释片的带0 备一一一一一一- - 2 5 v l 1 仪器与试剂 1 1 主要仪器 2 5 1 2 主要药品与仪器 2 实验方法与结果 2 5 2 5 2 6 加 m 加 n n n n 挖 坞 埒 垢 璩 坞 坞 江苏大学硕士学位论文 2 i 缓释片的制备方法 2 2 因素与水平的确定 2 6 2 6 2 7 2 7 2 2 1 辅料四粘度对药物释放的影响 2 2 2 辅料四用量对药物释放的影响 2 2 3 不同辅料四k 4 m ：辅料四k 1 5 m 联用对药物释放的影响一2 8 2 2 4 不同填充剂对药物释放的影响 2 2 5 压力的影响 2 8 2 9 3 0 3 0 2 2 6 十二烷基硫酸钠( s d s ) 用量的影响 2 2 7 释放度测定装置对药物释放的影响 2 3 正交设计筛选h b s 缓释片处方 2 4 优化筛选结果 二、缓释片的包衣 1 实验方法与结果 讨论 小结 1 i 包衣液配制方法 1 2 处方的优化 1 3 防潮实验 1 4 包衣对释放的影响 第四部分h b s 缓释片的质量评价及其释药机理的初步研究 一、h b s 含量测定方法的建立 1 仪器与试剂 1 1 主要仪器一一一- 3 6 1 2 主要药品与试剂一- 3 6 2 实验方法 3 6 2 1 毛莹谱条件一一一一3 6 2 2 空白辅料干扰检测 2 3 标准曲线的制备及线性范围的考察 3 7 3 7 2 4 精密度实验一3 7 v i l 1 3 3 3 3 3 4 4 5 5 6 6 6 乱 船 船 泓 雅 踮 弱 h b s 缓释片的制备及其质量评价 2 5 回收率实验 3 实验结果 3 7 3 7 3 7 3 8 3 8 3 1 空白辅料干扰检测结果 3 2 h b s 的h p l c 图谱 3 3 标准曲线及线性范围 3 4 方法日内、日问精密度实验结果一3 8 3 5 回收率实验结果一3 9 二、h b s 缓释片释放度测定方法的建立一- 4 0 1 实验方法_ 4 0 1 1 色谱条件4 0 1 2 空白辅料干扰检测_ 4 0 13标准曲线的制备及线性范围的考察一40 1 4 精密度实验一4 0 1 5 回收率实验一- 4 0 2 实马佥结果4 0 2 1 空白辅料干扰检测结果 4 1 2 2 h b s 的h p l c 图谱一4 1 2 3 标准曲线及线性范围一- 4 1 2 4 方法日内、日间精密度实验结果一4 2 2 5 回收率实验结果一一4 2 三、h b s 缓释片质量检查一一一一- 4 3 1 实马佥方法一一一3 1 1 含量测定一一一4 3 1 2 体夕h 释放行为的考察一一一一一- 4 3 1 2 1 释放介质的选择 一一4 3 1 2 2 释放度的澳0 定 一一一一一4 3 1 3 脆碎度的钡0 定一一一一一- 4 4 1 4 初步稳定性实验一一一一一4 4 2 实马佥结果一一一- 4 4 江苏大学硕士学位论文 21含量测定44 2 2 体外释放行为考察4 4 221体外释药曲线44 2 2 2 释放机理研究一4 5 2221模型拟合一45 2 2 2 2 释药机理的初步研究一4 6 2 3 脆碎度实验结果4 8 2 4 初步稳定性实验结果_ 4 8 讨论一49 d 、结一一5 0 第五部分h b s 缓释片b e a g l e 犬体内药物动力学研究- 5 1 一、全血中h b s 含量测定方法的建立一5 1 1 仪器与试剂5 1 1 1 主要仪器5 1 1 2 主要药品与试剂一5 1 1 3 动物一一一5 l 2 实验方法 5 l 2 1 色 普条件一一5 2 2 2 溶液的配铝0 一5 2 2 3 全血样品的处理与分析5 2 2 4 检钡9 限一一一5 2 2 5 标准曲线的制备及线性范围 5 2 2 6 精密度实验一一一一一5 2 2 7 回收率实验5 3 3 实弓佥结果一一一一5 3 3 1 标准曲线及线性范围5 3 3 2 方法日内、日间精密度实验结果一一一一- - 5 3 3 3 回收率实验结果一5 4 3 4 方法专属性实验结果一5 5 i x h b s 缓释片的制备及其质量评价 二、h b s 缓释片b e a g l e 犬体内药动学研究5 6 1 实验方法一5 6 2 实验结果与讨论5 6 2 1 实验结果- 5 6 2 2 药动学参数的计算一一5 7 2 2 1 隔室模型拟合及结果一5 7 2 2 2 非房室模型统计结果一5 7 2 3 缓释片的相对生物利用度 5 8 2 4 两种制剂的生物等效性研究5 9 2 5 体内外相关性一1 6 1 讨论一, 6 2 月、结一一6 4 刍芭文总结一一。6 5 参考文献一一币7 致谢 攻读硕士学位期间发表的相关论文目录 x 7 2 7 3 江苏大学硕士学位论文 引言 立题依据： 随着现代医学技术的迅速发展，器官移植手术在临床上的应用越来越广泛， h b s 作为一种强效的免疫抑制剂【l 】用来提高移植后的器官存活率，已经成为当前 最主要的免疫抑制剂之一。但其在临床应用中一直存在生物利用度较低的问题， 主要原因是h b s 为水难溶性药物【2 1 ，其在水及一般有机溶剂中溶解度较小，在 体内难以溶出，进而影响吸收，导致药物生物利用度较低。 增加药物溶解度是提高难溶性药物生物利用度的一种切实可行的方法。国内 外对难溶性药物的增溶有较多的研究，目前已报道的增溶方法主要有：形成胶束、 制成固体分散体、药物微粉化技术、水溶性聚合物包合技术等。而固体分散技术 由于其制备方法简单，增溶效果显著等优点，应用较为广泛。固体分散技术常用 的载体有：聚维酮( 辅料一) 、聚乙二醇( p e g ) 、尿素等，制备方法主要有：溶剂 法、熔融法、溶剂一熔融法等。难溶性药物制备成固体分散体后，可以增加药物 的溶解度与溶出速率，改善药物的吸收，提高生物利用度，但仍存在频繁给药、 峰谷浓度波动较大等缺点。 缓控释制剂是指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制 剂，具有减少用药总剂量和用药次数、避免血浓峰谷现象、降低毒副作用、提高 病人顺应性等优点，在临床上应用日益广泛。因此将难溶性药物增溶后制备成缓 释制剂，可以弥补药物增溶后产生的血药浓度波动较大、频繁给药等缺点。 本文以难溶性药物h b s 作为模型药物，采用固体分散技术将其增溶后，制 备成缓释片。通过测定其体内药动学过程，考察缓释片与普通制剂生物利用度、 达峰时间、达峰浓度等药动学参数之间的差别。 h b s 缓释片的制备及其质量评价 第一部分综述 h b s 是17 7 2 年从真菌( t o l y p o c l a d i u mi f l a t u mg a m s ) 中提取出来的一种含 1 1 个氨基酸的亲脂性环状多肽，是第三代高效免疫抑制剂，主要用于器官移植或 组织移植后排异反应的防治和自身免疫性疾病的治疗。h b s 常作肾、肝和心脏移 植的免疫抑制剂，它的发现开创了器官移植的新纪元，各国都在对h b s 伟i j 剂进行 广泛深入的研究。h b s 由于具有严重的肾毒性、中枢神经系统毒性、肝毒性及消 化道反应等，从而影响其广泛应用，为了解决以上问题，有必要对h b s 制剂作深 入研究，减少其不良反应，提高病人用药的顺应性。目前，市售的主要剂型有软 胶囊剂、口服液和注射剂。缓控释制剂由于可以减少服药次数，提高生物利用度 等优点成为近年来研究的热点。本文将围绕h b s 的研究进展、缓释片的制备工艺 研究现状做以下综述，从而为以后工作奠定基础。 一h b s 的研究进展 1 h b s 的理化性质 h b s 的分子量为1 2 0 2 6 4 ，熔点为1 4 8 一1 5 1 ，油水分配系数高( 1 9 p = 2 9 2 ) t 3 1 ， 其为白色或类白色结晶性粉末，无味无臭，不溶于水，易溶于乙醇，氯仿和甲醇 等有机溶剂。 2 h b s 在小肠中的吸收行为 h b s 体内主要在小肠部位吸收，体内生物转化形式多样。研究表明其吸收 过程存在着广泛的首过代谢和外排机制，容易被胃肠道黏膜和肝细胞色素p 4 5 0 ， n f 酶系降解，药物的吸收易受胆汁排泄的影响。因而口服h b s 存在显著的药动 学变异，且易受进餐以及昼夜节律的影响，加上治疗窗较窄，使得普通制剂达不 到良好的治疗效果。 3 h b s 的制剂学研究概况 口服固体制剂进入体内要经过溶解及溶出的过程后方能被消化道粘膜吸收， 而对于难溶性药物，如h b s 而言，其溶出较差往往是造成药物其生物利用度低的 主要原因。 3 1h b s 固体分散体 固体分散体( s o l i dd i s p e r s i o n ，简称s d ) 系指药物以微粒、微晶或分子状态等 形式均匀分散在固态载体物质中的体系。速释固体分散技术通过增大药物比表面 2 江苏大学硕士学位论文 积、抑制药物聚集与结晶等作用，可以提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，促 进药物的溶出和吸收。速释固体分散体常用的载体有辅料一、聚乙二醇( p e g ) 等，它们不干扰药物的含量测定，能够显著增加药物的溶出速率，提高药物的生 物利用度。 胡清松等【4 】以聚7 , - - 醇1 0 0 0 维生素e 琥珀酸酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯的混 合物为载体，微粉硅胶为吸附材料，制备h b s 的固体分散体。溶出试验表明，所 得固体分散体的体外溶出用零级方程拟合效果较好。自制胶囊与市售软胶囊在 水、o 1 m 0 1 r 1 盐酸和p h 6 8 磷酸盐缓冲液中的体外溶出行为相似。 3 2 h b s 注射用制剂 目前临床使用的h b s 注射剂因其水溶性差，需用6 5 以上的聚氧乙烯蓖麻油 ( c r e m o p h o re l ) 作增溶剂，此辅料易导致过敏反应和肝肾毒性等。故开发不含 c r e m o p h o re l 的h b s 注射剂具有重要意义。目前常用供注射用的精制玉米油、辅 料三、辅料二和甘油为辅料制备h b s 注射用制剂，还可采用生物可降解的聚乳酸 等为辅料，可减缓消除，具有长效作用且不良反应少，不易发生过敏反应。且可 制成纳米制剂，进一步提高其生物利用度，减少不良反应。 af a h r 等【5 】从药动学和体内分布研究h b s h 旨质体各成分的情况，研究发 现，h b s 并不是紧密地包裹在脂质体膜中，尽管h b s 具有高亲脂性，但在h b s 脂质 体注射液中，其只有在高油脂性的血液中浓缩后才能延长疗效，而体外试验表明 可减少肾毒性，但这并不能代替人体药理学，生理学，毒理学等的研究，这些工作 还需继续努力。 3 3h b s g 是用制剂 近年来，h b s 在眼科多种疾病的治疗中大量应用并已经取得了较好的疗效。 h b s 的给药方式包括局部给药和全身给药。h b s 的相对分子量大，亲脂性很强。 其在水中几乎不溶，局部用药角膜透过性较差。因此国内外大多将h b s 制成各种 植物油滴眼液，但这些油性滴眼剂生物利用度低，对眼睛有刺激性，患者通常不能 耐受1 6 1 。随着医药科技的发展，高质量的药物剂型与制剂日益增多。 3 3 1 普通眼部给药剂型 由于h b s 的强亲脂性，无法将其直接制成水溶液制剂，因此油性滴眼剂是 h b s t i 曼用制剂中最常见的一种剂型。它主要以植物油如蓖麻油、橄榄油、花生油 3 h b s 缓释片的制备及其质量评价 等为溶剂制备而成。油性滴眼剂的制备工艺非常简单，但稳定性欠佳。 f r o y l a i l d 等阴以花生油为介质加入l 6 的乙醇制备了含1 0 m g m l 。的h b s 滴眼 剂，用于眼部疾病的治疗，对其稳定性试验表明在2 2 ( 2 储存5 个月，h b s 的浓度及 酸价保持不变，但过氧化物持续升高，其滴眼剂的有效期不长。 为了增) j i h b s 在水中的溶解度，提高其眼部生物利用度，人们做了不少研究 工作。其中主要采用了环糊精包合、使用表面活性剂增溶等途径。d i n a p o l i 等【8 】 研究发现，在吐温一8 0 溶液中加入适量透明质酸钠，能显著增强吐温8 0 对h b s 的增 溶能力，并以此为基础制备2 0 m g m l _ 的h b s 水性滴眼剂。动物实验证明，该水性 滴眼剂与同等浓度的h b s 眼用乳剂相比，有更高的眼部生物利用度。 3 3 2 新型眼部给药剂型 研究表明，载药的纳米粒对角膜及结膜有一定的粘附性，可减少泪液对药物 的消除，使其在眼部的滞留时间延长。另外，载药纳米微粒还具有增加角膜通透 性、缓释增效的特点。原艳波等t 9 】以侧基链接胆固醇的壳聚糖双亲性聚合物作为 载体，以透析法制备了包载h b s 的纳米粒，制备工艺简单，适用性强，对疏水性药 物h b s 具有较高的包封率和载药率。 微乳作为药物的胶体性载体，能够增加药物的溶解度，提高生物利用度。微 乳为透明或半透明的热力学稳定体系，质量稳定，无菌化过程简单，适合大规模生 产。蒋文娟，徐群为等【l o 】以h b s 为模型药物，根据伪三元相图筛选适宜的眼用微 乳处方，采用自微乳化方法制备载药眼用微乳。测得3 批制品中药物平均浓度为 ( 4 9 8 4 - 2 5 ) m g ( 1 0 0 m 1 ) 一，平均粒径为( 2 0 5 + 1 o ) n m 。稳定性初步试验表明，制品在 6 0 、4 c 、( 4 5 0 0 - a ：5 0 0 ) l x 条件放置1 0 d ，其含量、p h 和平均粒径均无明显变化。 3 4h b s 口服制剂 h b s 的口服制剂是一种重要的剂型，近年来的研究主要集中在h b s 的普通口 服铝4 剂和新型错0 剂。 3 4 1h b s 普通口服制剂 h b s 普通口服制剂主要有口服液和软胶囊，较多的采用自乳化给药系统，即 处方中含有表面活性剂和油相，当遇水或胃肠液就能自动乳化形成乳剂，平均粒 径为l “m 。 文才，苗佳等】采用随机交叉自身对照试验设计，1 9 名健康男性志愿受试者 4 江苏大学硕士学位论文 先后单剂口服国产与进口环孢素胶囊3 0 0 m g , 用h p l c 法测定全血中h b s 的浓度， 以d a s1 0 生物等效性评价程序处理经时血药浓度数据。 3 4 2h b s 新型口服制剂 x qw a n g 等【1 2 1 采用溶剂一非溶剂法制备了聚乳酸( p o l y l a “d ，p l a ) 纳米粒胶 体h b s ，纳米粒均匀圆整，粒径5 7 5 r i m ，药物回收率大于9 0 ，与新山地明相比，相 对生物利用度为1 0 1 6 ，改善了h b s 的口服吸收，同时可以提供口服给药及静脉 给药后药物体内的药动学特征。 陈颖等【1 3 】通过旋转薄膜蒸发法制得纳米脂质体，给小鼠灌胃给药，考察其在 全血及心、肝、脾、肺、肾等加入由表面活性剂、亲脂亲水性溶剂的分布，并以 h b s 微乳软胶囊为对照品，方法是将h b s 封于脂质体中，来提高药物溶解度，有 利于药物渗透穿过胃肠道黏液层，促进p e y e r l 区摄取及正常的肠道内吞作用，辅 料二作为细胞膜组成成分，可以增加内化，提高淋巴循环的吸收，h b s 纳米脂质 体未能进一步促进h b s 的吸收，但在一定程度上改变了它在体内的分布，延长了 m r t 。 3 5h b s 脂质体软膏剂 脂质体软膏剂作为药物载体用于透皮吸收可增加药物在皮肤中的滞留量，具 有安全、局部浓度高、无毒副作用效果。 3 6h b s 缓释栓剂 h b s 口服制剂用于患有慢性胃、肠道疾病的脏器移植患者，会因胃肠疾病的 影响而使吸收不稳定，将h b s 匍j 成直肠给药，既可避免胃肠吸收环境的影响，又 避免肝脏首过效应。 贺国芳掣1 4 1 制备了环孢素双层栓剂、阻滞栓剂及含部分环孢素微囊的微囊栓 剂。并进行了体内外释药试验。体外释放度试验显示微囊栓剂具有一定的缓释效 果，为一级释放。家兔体内试验也表明，微囊栓剂的生物半衰期与其口服液相比 显著延长( p o 0 5 ) ，a u c 有增加的趋势。 3 7h b s j 旨质体气雾剂 h b s 脂质体气雾剂w a l d r e p 等以不同卵辅料二制备了h b s 脂质体，装入特 制的喷雾装置内，使喷出雾化液体后的粒径控制在理想范围内( 1 - - 3 “m ) ，用于正 常小鼠肺部和发炎肺组织，结果表明载体材料在正常肺内存留时间l k , h b s 的半衰 i - i b s 缓释片的制备及其质量评价 期长1 6 9 倍，在发炎肺组织中长7 5 倍，证明脂质体h b s 气雾剂能有效的用于呼吸 系统给药。 二、缓释固体制剂的研究现状 缓控释制剂( s u s t a i n e do rc o n t r o l l e dr e l e a s ed o s a g ef o r m s ) 为目前研究较多的一 类制剂，按制备原理可分为以下几种： 1 骨架型制剂 系指将高分子辅料与药物混合制备缓控释骨架达到控制药物释放的一类制 剂。主要采用凝胶型、溶蚀型和不溶型高分子材料。凝胶型：常用的材料包括辅 料四、羟乙基纤维素( h e c ) 、羧甲基纤维素( c m c ) 、卡泊姆、海藻酸钠等 高分子材料，通过适宜的制剂手段将药物与辅料制备成丸、制粒或压