小儿癫痫的药物治疗进展.ppt

小儿癫痫的药物治疗进展,广东省人民医院儿科翟琼香,一、合理用药原则二、抗癫痫药（AED）作用机制三、抗癫痫药的相互影响四、难治性癫痫的药物治疗五、抗癫痫新药,一、合理用药原则,1、掌握开始治疗时间：尽量早期治疗，一旦诊断成立，即应开始治疗，对有以下情况者首次发作后即需开始用药：发病年龄小，尤其有神经系统异常者，脑瘫，精神运动发育迟滞）；患有先天遗传代谢病，（PKU，结节性硬化）；首次发作为持续状态或成簇发作；某些癫痫综合征（WestS、L.G.S）；CT、MRI、EEG明显异常（尤其是局灶性异常）。对症状不重，具有中央颞区棘波的小儿良性癫痫的患儿，在病初也可暂不用药，再次发作时再开始用药。,一、合理用药原则按发作类型选药,一、合理用药原则,3、尽量单药治疗：因为单药治疗容易判断药物剂量，血浓度及疗效的相关性。避免联合用药的不良反应。两种药物同时用可互相竞争与血浆蛋白的结合而改变原来的血中浓度，也可通过肝微粒体羟化酶的活性，而相互干扰，使药物代谢加快，半衰期缩短。,一、合理用药原则,4、用药剂量要个体化，因人体对药物的吸收、分布、生物转化及排泄等每个个体不尽相同，影响药物疗效。应从小剂量开始，及时调整药量。正确理解药物血浓度意义,一、合理用药原则,5、长期有规律服药，疗程要长，减药过程要慢。服药的持续时间越长，复发的可能性越小，一般在停止发作后继续服药24年，然后经过12年的减药过程，最后停药，单纯失神发作停止发作后12年，脑电图正常即可逐渐减量，复杂部分性发作疗程要长，在控制发作后继续用药4年，减量，肌阵挛发作，失张力发作在控制发作后继续用药34年，急性病后，（脑炎、脑挫伤）的癫痫。疗程可缩短，发作停止后12年即可逐渐减量。,二、抗癫痫药（AED）作用机制,1.主要通过以下3条途径起作用：A调节电压依赖性离子通道，包括动作电位的传播和阵发性放电。B增加r-氨基丁酸（GABA）介导的抑制功能。C抑制兴奋性氨基酸，主要是谷氨酸介导的兴奋作用。2.主要作用于电压依赖性离子通道的AED有：苯妥因，卡马西平，拉莫三嗪，乙琥胺，氟桂利嗪，丙戊酸。3.增加GABA抑制功能的AED：有苯巴比妥，扑痫酮，苯二氮卓药物如氯硝安定，氧异安定。氨己烯酸，VigabatrinVGB，替加平，丙戊酸。4.抑制兴奋性氨基酸，主要是谷氨酸兴奋作用的AED有：丙戊酸钠，鲁米那等。,1，药代动力学相互作用：一种药物干扰了另一种药物的体内过程（吸收，分布，代谢和排泄）两种药物具有相似或相反的药理作用机制直接或间接地发生在药物作用的细胞水平，药物或其代谢产物的血浆浓度没有改变，CLZ+VPA、CBZ+VPA、VGB+LTG、TPM+LTG、VPA+LTG，药代动力学相互作用可发生在各环节。,三、抗癫痫药物的相互作用,1，药代动力学相互作用：吸收：（1）制酸剂通过减低胃酸度与形成不溶性化合物而影响以下AEDs的吸收。PHT、PB、CBZ、VGB（2）-氧化作用，VPA（3）细胞色素酶P450系统分布：血浆蛋白结合率90PHT、DZP、VPA、TGB几乎不结合FBM、GBP、LTG、TPN、VGB,三、抗癫痫药物的相互作用,1，药代动力学相互作用：清除：（1）水溶性和脂溶性的代谢产物常经肾脏排泄（2）经UGT（二磷酸尿酐葡萄糖醛酸转移酶）结合或非活性微溶于水的代谢产物可经肾或胆汁排除体外（3）碳酸氢钠减少肾小管对PB重吸收-PB清除（4）VGB、TPM、FBM、LEV均通过肾脏清除，合用经肾排泄药物时亦应注意潜在相互作用,三、抗癫痫药物的相互作用,1，药代动力学相互作用：代谢：（1）UGT结合，LTG与VPA（2）-氧化作用，VPA（3）细胞色素酶P450系统，PHT，PB，CBZ，TPM，TGB，FBM等。细胞色素酶P450系统和抗癫痫药物的相互作用三大家族CyP1、CyP2、CyP3四大同功酶CyP3A4，50、CyP2D6，25，CyP2C9，80、CyP2C19，20CBZ自身诱导CyP3A4PHTCyP2C9（80）、CyP2C19（20）胺碘酮西米替丁诱导：血浓度剂量抑制：血浓度剂量,三、抗癫痫药物的相互作用,2，抗癫痫药的相互作用及影响（1）当VPA与PB、PHT和CBZ肝酶诱导剂合用时，VPA使肝脏代谢增加，半衰期缩短，血浓度，治疗效果减低。当丙戊酸钠应增加剂量，而撤除BP，PHT和CBZ后应减少剂量。,三、抗癫痫药物的相互作用,2，抗癫痫药的相互作用及影响（2）丙戊酸钠与苯巴比妥合用时VPA抑制了CyP2C9抑制PB（鲁米那）代谢，PB半衰期从96小时延长到142小时，血浆清除率从每小时公斤体重4.2ml下降至3.0ml，表明VPA抑制PB代谢，合用时，丙戊酸钠浓度增加1.52倍，而鲁米那应减少剂量，否则会引起鲁米那中毒,三、抗癫痫药物的相互作用,2，抗癫痫药的相互作用及影响（3）丙戊酸钠与苯妥英钠合用时：因为PHT大体上松弛性与血浆蛋白结合，并经CyP450代谢，当PHTVPA合用时，丙戊酸钠血浆置换PHT，从而抑制PHT代谢，大多数情况下总PHT血浓度下降，游离浓度不变，可测血药浓度来调整药量。,三、抗癫痫药物的相互作用,2，抗癫痫药的相互作用及影响（4）丙戊酸钠与卡马西平影响：丙戊酸钠对卡马西平抑制效应不是卡马西平血浓度，而是抑制卡马西平代谢产物CBZ1011环氧化物水解，提高CBZE/CBZ比值起作用，能导致CBZE血浓度水平增高。当丙戊酸钠与PB、PHT、CBZ合用时，VPA剂量需要增加为1.52.0倍，才能达到有效血浓度。当停用PB、PHT、CBZ后，VPA剂量可减少5060,三、抗癫痫药物的相互作用,2，抗癫痫药的相互作用及影响（5）拉莫三嗪与丙戊酸钠合用时：因VPA抑制CyP2C9竞争葡萄糖醛化酶，抑制拉莫三嗪代谢，使其半衰期从3059小时，增加拉莫三嗪血浓度。合用时，应减少剂量，拉莫三嗪从0.2mg/kg/日开始，逐渐增加至第四周达到维持量15mg/kg/日,三、抗癫痫药物的相互作用,2，抗癫痫药的相互作用及影响（6）TPM、LTG、TGB与BP、PHT、CBZ肝酶诱导剂合用时：TPM、LTG、TGB肝脏代谢增加，半衰期缩短，血药浓度下降，疗效下降。所以合用时，TPM、LTG、TGB应增加剂量，而撤除PB、PHT和CBZ后应减少剂量。,三、抗癫痫药物的相互作用,四、难治性癫痫的药物治疗,难治性癫痫的治疗措施可因不同病因而通常使用药物治疗、手术治疗、迷走神经电刺激治疗、心理行为治疗及体育饮食治疗，在此仅介绍药物治疗。,四、难治性癫痫的药物治疗,1.大剂量抗癫痫药单药治疗，基于目前抗癫痫药物耐受性的产生，脑内抗癫痫药物浓度下降，Obtsuk用大剂量抗癫痫药物单药治疗，可以提高脑组织内药浓度，有人用大剂量丙戊酸，其血浓度达100-200ug/ml治疗难治性癫痫，其中32.6%得到控制，26%获得提高疗效。,四、难治性癫痫的药物治疗,2.联合用药，抗癫痫药多药联合治疗，是目前不少医师所采用，但要及时了解血药浓度，以防药物中毒。,四、难治性癫痫的药物治疗,3.使用新的抗癫痫药物，对于难治性癫痫患儿多为添加使用新的抗癫痫药物，目前很多人使用妥泰（Topamax，TPM)和拉莫三嗪治疗难治性癫痫收到一定疗效。妥泰在儿童推荐治疗量从0.5-1mg/kg/d开始，每周或每两周增加0.5-1mg/kg/d，至2mg/kg/d后，再每周或每两周增加1mg/kg/d，直至4-8mg/kg/d。婴儿痉挛症从25mg/d开始，每2-3天增加一次，可到24mg/kg/d。,拉莫三嗪剂量,四、难治性癫痫的药物治疗,4.钙离子拮抗剂治疗，许多实验证明，癫痫发作时，细胞外钙离子立刻下降，细胞内钙离子增加，同时神经递质突触释放也增加，提示癫痫发作中钙起着很大的作用。钙离子拮抗剂可抑制钙离子内流，保护受损神经细胞，同时可预防血管痉挛，及防治其引起脑局部缺血缺氧，另一方面抑制P糖蛋白的合成，恢复抗癫痫药的敏感性，现有尼莫地平及氯桂嗪（西比灵）。,四、难治性癫痫的药物治疗,5.辅以自由基清除剂、VitE。癫痫发作与自由基有关系，VitE可抑制脑细胞氧化剂，具有稳定细胞膜作用。,四、难治性癫痫的药物治疗,6.用丙种球蛋白，国内外有许多关于用丙种球蛋白治疗癫痫的成功报道，其机理推测免疫球蛋白与脑神经组织结合后，可能起到稳定细胞膜电位作用。有学者提出在用免疫球蛋白治疗之前，先用白介素（IL2），23个疗程后才用丙种球蛋白治疗，效果较好。因癫痫病人缺乏的多见于IgA，只有白介素2才能提高IgA水平。丙种球蛋白的剂量为400mg/kg/dX5天以后用同样剂量每两周一次2个月。,常用抗癫痫药物的临床应用,四、难治性癫痫的药物治疗,7注意抗癫痫药的副作用抗癫痫药共有的不良反应可有嗜睡、共济失调、紧张、乏力、胃肠道反应等，但不同抗癫痫药可有不同表现。苯巴比妥（PB）多动，认识功能下降，代谢性骨病。苯妥英钠（PHT）牙龈增生，多毛，认识功能下降，选择性IgA下降，代谢性骨病。丙戊酸钠（VPA）血小板下降，肝功能损害，体重增加卡马西平（CBZ）白细胞下降，皮疹，肝功能损害，免疫功能紊乱。非氨酯（TBm）再障妥泰（TPM）体重下降，肾结石（1%），认知功能下降，发烧等。拉莫三嗪（LTG）皮疹（213%）。,8、可能加重一些癫痫综合症的AED,五.抗癫痫的新药,1、曲莱化学名:奥卡西平（Oxcarbazepine，OXC)奥卡西平是卡马西平的10-酮衍化物，化学结构第10、11位置上与卡马西平不同机制：阻断电压依赖性Na+调节电压激活Ca+通道减少谷氨酸能神经传递增加K+传导临床用法用量-儿童起始剂量8-10mg/kg/天，分两次给药以周为间隔增加剂量，直到癫痫被控制每天增加的剂量不要超过10mg/kg/天最大剂量为46mg/kg/天,五、抗癫痫新药,五、抗癫痫新药,2.加巴喷丁Gabapentin(Neurontin)适应症：主要用于12岁以上及成人的部分性癫痫。作用机理：可能作用于受体，影响膜氨基酸的转换或细胞内代谢。药代动力学，口服后快速吸收，23小时达到高峰，半衰期57小时，全部以游离的形式存在，并由肾脏排除。相互作用：不明显。副作用：嗜睡、头晕、共济失调、疲乏、眼震、头痛，副作用与使用剂量有关。剂量：9001800mg，1日分34次，因为耐受性较好，足量的药物可在短时间内加入。但半衰期短。,五、抗癫痫新药,3.拉莫三嗪，利必通lamotrigine(Lamictal)适应症：顽固性癫痫，包括部分性及全身性。作用机理：类似苯妥英钠及丙戊酸钠，对反复放电有阻滞作用。可能作用于谷氨酸相关神经递质。药代动力学：口服后能很快吸收，于1.54小时到达高峰。55%与蛋白结合，几乎全部在肝脏代谢。副作用：与VPA合用需特别注意，成人剂量不超过5075mg/天。临床实验证明，有1567%的顽固性癫痫病人发作减少50%。剂量：开始剂量50100mg/天，小孩剂量见前用法。,五、抗癫痫新药,4.氨己烯苯酸，Vigabatrin(Sabril)适应症：部分性癫痫及继发性全身性癫痫，婴儿痉挛症。作用机理：通过抑制GABA转换酶，增加脑内GABA浓度，而加强抑制作用。药代动力学：口服后快吸收，半衰期57小时，65%的药物于24小时内由肾脏排除。相互作用：与PHT合用时，可降低PHT（苯妥英钠）血浆浓度2030%。幅作用：嗜睡，疲乏，激惹，头晕，5%的病人可合并神经官能症或抑郁。临床：近半数病人发作可减少50%，10%可或得完全控制。剂量：成人开始剂量500mg，每日12次，最大剂量300mg/日。,五、抗癫痫新药,5.唑尼沙胺Zonisamide适应症：肌阵挛癫痫及其他继发性全身性癫痫。药代动力学：口服很快吸收，于2、46小时到达高峰，半衰期平均60小时，与其他抗癫痫药物合用时，半衰期缩短，由肾脏排除，有效血浓度为2040ug/ml。副作用：困倦，共济失调，厌食，胃肠道不适，反应迟缓，个别病人有白血球减少及肝功能损害。相互作用：与其他抗癫痫药物（PHT，PB）合用时，可缩短其半衰期。剂量：儿童611mg/kg/d成人开始100mg，1日2次，最大用量600800mg/d.,五、抗癫痫新药,6.非氨酯：Felbamate(Felbatol)适应症：难治性癫痫，儿童lennoxGastaut综合症，成人颞叶癫痫病。作用机理：尚不明确，可能作用于谷氨酸受体，有GABA增强效应，降低神经元的激活效应。药代动力学：口服后有90%被吸收，13小时达到高峰。25%与血浆蛋白结合，50%从肾脏排除，40%经肝脏代谢。半衰期为20小时，与CBZ，PHT合用时，其清除率增加。副作用：10%病人有嗜睡，厌食，疲乏，头痛，体重减轻，恶心，呕吐，及一些严重的副作用。相互作用：与其他抗癫痫药物的相互作用是其主要问题，如降低CBZ的血浆浓度，增加CBZ的毒性反应。当合并用药时，CBZ剂量需降低30%，另外，PHT合用时剂量需降低2030%。剂量