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神经肽NEUROPEPTIDE,简介BriefIntroduction,神经肽：生物体内传递信息的生物活性多肽。,NEUROPEPTIDE,第一节神经肽的分类,神经肽,下丘脑神经肽垂体肽脑肠肽内源性阿片肽其他神经肽,第一节神经肽的分类,1.速激肽tachykinis2.内阿片肽endogenousopiodpeptides3.增血糖素相关肽glucagon-relatedpeptides4.垂体后叶激素posteriorpituitaryhormones5.胆囊收缩素样肽cholecystokin-likepeptides6.铃蟾肽样肽bombesin-likepeptides7.胰多肽相关肽pancreaticpolypeptide-relatedpeptide8.内皮素endothelins,ET9.心钠素atrialnatriureticfactor,ANF10.甘丙肽galanin,GAL11.神经降压肽neurotensin,NT12.降钙素基因相关肽calcitonin-generelatedpeptide,CGRP13.生长激素抑制素somatostatin,SST14.促皮激素释放因子corticotrophinreleasingfactor,CRF15.血管紧张素angiotensin,AT,神经肽概述,一、神经肽的合成和代谢(一)神经肽的生物合成(二)神经肽的释放(三)神经肽的失活,神经肽概述,二、神经肽受体和细胞内信号转导（一）神经肽受体（二）神经肽信号转导,神经肽概述,三、神经肽与经典神经递质共存,经典神经递质神经肽,分子量,脑内含量,合成,较大,少,由前体裂解而成,失活,酶解，无重摄取,小,较多,直接合成,酶解、重摄取,意义,调节缓慢持久的功能变化,完成迅速而精确的神经调节,神经肽概述,四、神经肽的特点（一）合成的特殊性（二）作用的复杂性（三）功能的多样性,1.合成过程复杂。2.同一前体生成的终产物不同。3.组织中肽的mRNA不一定都生成有活性的神经肽。,1.神经内分泌方式2.神经递质传递方式3.神经调质方式4.其他作用方式（营养性作用）,1.同一种神经肽可具多种功能。2.同一种神经肽作用可因剂量、作用部位、动物种属的不同而不同。3.同一种神经肽对不同细胞的作用不同，可产生多种效应。,寻找新神经肽的途径,根据生理学知识，先预测，抽提，筛选，分离纯化，测定结构。根据神经肽前体翻译后加工的知识，化学特征。从神经肽前体结构中发现新的神经肽。从两栖类皮肤等低等动物组织中寻找新肽。,神经肽各论之速激肽家族,家族特征：羧基端为FXGLM*顺序。SPNKANKB,P物质SP名称来源于：Preparation制剂、peptide肽、Powder粉状物、Pain痛。,运动造成局部缺血,引起特殊的致痛物质产生,或称为P物质.当堆积到一定的程度,这种物质便刺激肌肉内的痛觉末梢,引起疼痛,1931年瑞典的VonEuler和Gaddum在马肠中寻找乙酰胆碱时发现了一种能使家兔血压降低、血管舒张、离体肠管收缩且不被阿托品所阻滞的物质,称为P物质.已知它是一种神经肽,目前P物质的研究进展很快,P物质在哮喘、炎性肠病、关节炎等炎症过程中所起的作用已有较多的报道,（一）SP的分布1.神经系统皮质下区浓度最高。延髓、脊髓背根。2.其他系统视网膜、肠壁内及肠壁神经丛、血管床等（二）SP受体属GP耦联受体，第二信使：IP3和Ga2+,效应器:Cl通道。,（三）SP的生理作用1.对中枢神经系统2.对周围神经系统3.对痛觉的调制4.对心血管系统的作用5.对胃肠功能的调节6.对免疫的调节7.对神经内分泌的调节作用脑室注射刺激GnRH、LH、TRH、TSH、VP的释放；抑制CRH、ACTH的释放。,血管活性肽（VIP）组异肽（PHI）组甲肽（PHM）生长激素释放激素（GHRH/GRH）,神经肽各论之增血糖素相关肽家族,血管活性肠肽,（一）VIP的分布1.神经系统在CNS中呈区域性分布。2.其他系统（二）VIP受体分布于脑、胃肠、心血管、肝、肾、肺、脾等处,（三）VIP的生理作用1.在中枢神经系统起神经递质或调质作用2.对消化系统3.对心血管和肺的作用舒张血管,增强心肌收缩力，舒张支气管和肺，增加通气。4.对内分泌的作用刺激多种激素的释放5.其他作用,（四）VIP释放的调节,脂肪、盐酸、迷走神经等可刺激VIP的释放,垂体后叶素,血管升压素（AVP）,血管升压素,（一）AVP的分布,1.神经元主要分布在下丘脑,2.纤维投射,视上核、室旁核,（二）AVP的受体及分布,有3个亚型：V1aR血管和肝脏V1bR垂体V2R肾脏。,下丘脑-垂体束,（三）AVP的生理作用,1.控制体液平衡,2.对心血管功能的调节,3.对腺垂体功能的调节,4.增强记忆功能,(1)促进ACTH的释放(2)促进TSH的释放,有镇痛和加强电针镇痛作用。,5.中枢AVP参与痛觉调制,6.其他作用,（四）AVP释放的调节,1.渗透压感受性调节,2.容量感受性调节,(3)血浆AVP含量与渗透压的关系：血浆AVP含量(ng/)=0.38(血浆渗透压-280),(1)外侧视前区渗透压感受器与渴-摄水有关；(2)SON、PVN及其附近渗感器与控制AVP释放。,3.其他,颈动脉体化学感受器、应激、疼痛等。,催产素,（一）OT的分布,1.神经元主要分布在下丘脑,2.纤维投射,视上核、室旁核,（二）OT的受体及分布,1.子宫型OTR子宫内膜和肌层、乳腺2.中枢神经系统内的OTR广泛脑区,下丘脑-垂体束,（三）OT的生理作用,1.对子宫的作用,2.排乳作用,3.对垂体的作用,4.对心血管功能的调节,(1)促进ACTH的分泌(2)促进PRL的分泌(3)调节生长素的分泌(4)促进促性腺激素的分泌,对脐动、静脉有强烈的收缩作用。,（三）OT的生理作用,6.对水盐代谢的影响,5.抑制胃运动，促进胃液分泌,7.参与痛觉调制,促进肾排钠、排水作用(弱),(1)镇痛作用,(2)在阿片类耐受和依赖过程中的作用,8.对行为活动的影响,易化雄性动物性行为促进哺乳动物的母性行为,9.对记忆的影响,10.对应激反应的影响,胆囊收缩素样肽,缩胆囊素（一）CCK的分布1.CCK细胞主要在近端小肠12指肠浓度最高。2.中枢神经系统大脑皮质、下丘脑最丰富（二）受体1.CCK-A受体分布于胰腺和胆囊2.CCK-B受体在脑组织中，和促胃液素有相同的亲和力。,（三）CCK的生理作用,1.收缩胆囊,2.刺激胰腺分泌,3.调节胃酸分泌,4.刺激胰岛素的分泌,(1)可直接刺激胃酸的分泌。(2)间接抑制胃酸的分泌,5.调节消化道运动,6.抑制摄食,7.拮抗阿片的镇痛作用,铃蟾肽样肽,铃蟾肽：Bombesin14肽体温下降代谢减慢释放消化道激素收缩平滑肌增加动物理毛活动改变昼夜节律,Bombina,铃蟾肽样肽,胃泌素释放激素gastrinreleasingpeptide,GRP神经介素BneuromedinBNMB,GRP-R,NMB-R,胰多肽相关肽pancreaticpolypeptidePP,70年代中期从胰脏找到一些各含36个氨基酸的多肽，羧端为酪氨酰胺，称为胰多肽。酪酪肽peptidetyrosinetyrosinc,PPY神经肽YneuropeptideY,NPY,NeuropeptideY,NPY,脑内含量最多的神经肽之一下丘脑、边缘系统及新皮质很多自主神经系统与去甲肾上腺素共存于交感神经节后纤维增加交感神经支配的平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性,NeuropeptideY,NPY,中枢注射：增加摄食、增强学习,NeuropeptideYR,NPY-R,6型Y1受体：NPY的抗焦虑有关Y2受体：增加摄食、增强学习Y5受体：分布于下丘脑的摄食中枢,内皮素Endothelins,ET,内皮素Endothelins,ET,ET是迄今发现的最强的血管收缩物质。毒性高，静脉注射致死。受体：ETA、ETBETA:对ET1特别敏感ETB:对三种ET没有区别,心钠素AtrialNatriureticFactor,ANF,心钠素AtrialNatriureticFactor,ANF,28肽利尿、排钠、降压脑钠肽brainnatriureticfactor,BNF脑内分布广：脑室周围结构、视前区、侧中隔、弓状核等。脑内注射ANF产生利尿，抑制垂体后叶AVP分泌。受体：B-ANFC-ANF,pGG,GTP,cGMP,PKG,5-GMP,ANF,pGG,PDE,Ionchannel,神经降压肽,（一）NT的分布1.广泛分布于CNS2.胃肠道由N细胞分泌（二）受体NT受体属GP耦联受体，第二信使：IP3和Ga2+,效应器:Cl通道。,（三）NT的生理作用,1.对心血管活动的调节,2.对胃肠功能的调节,3.对痛觉调制的作用,4.对体温调节的影响,(1)抑制胃酸分泌(2)抑制胃肠运动,5.对内分泌系统的影响,镇痛和加强电针镇痛,中枢给药可降低体温,静脉注射可升高GH、PRL、FSH、LH分泌,脑室注射可降低GH、PRL、FSH、LH分泌,下丘脑神经肽,一、促皮质激素释放激素二、生长素释放激素三、生长素抑素四、促甲状腺激素释放激素五、促性腺激素释放激素,下丘脑神经肽之促皮质激素释放激素,Corticotropinreleasinghormone,CRH（一）CRH分布（二）CRH受体（三）CRH的生理作用（四）分泌的调节,生长抑素,（一）SS的分布,1.神经系统,2.消化系统,神经元主要在下丘脑前部室周核、室旁核,（二）SS的受体与作用机制,1.有5种亚型，各亚型间有高度同源性。,3.其他器官,在胃肠道的分布占全身70%以上,甲状腺滤泡旁细胞、唾液腺、视网膜。,2.均为GP耦联受体,3.在神经系统和外周组织中分布广泛。,（三）SS的生理作用,1.对垂体的作用,(1)对胰岛功能的调节,2.对消化系统,(2)对胃肠道的作用,(1)抑制生长素的分泌。,(2)抑制TSH的分泌。,抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌。,抑制所有胃肠激素的分泌。,抑制胃肠运动和吸收功能,（三）SS的生理作用,3.对神经系统的作用,(3)对痛觉的影响,4.对免疫功能的影响,(4)对其他递质的作用,(1)对神经元电活动的影响,(2)对行为的影响,起抑制作用,但对海马起兴奋作用,通过阿片受体实现镇痛效应,抑制外周单核细胞-干扰素的产生抑制自然杀伤细胞的活性,小结,神经肽的生物合成、释放和灭活过程神经肽的受体及其配体神经肽作用的特点重点掌握内皮素、心钠素、神经降压肽,(一)神经肽的生物合成,神经肽基因转录成mRNA,酶切修饰加工成有活性的神经肽,翻译成无活性的前体，装入囊泡,酶切修饰加工,成对碱性氨基酸胰蛋白酶样转化酶碱性氨基酸处羧肽酶H甘氨酸甘氨酸酰化酶形成酰胺翻译后修饰：二硫键的形成、N端谷氨酸形成焦谷氨酸、N端的乙酰化、酪氨酸残基的硫酸化及糖基侧链形成等。,(二)神经肽的释放,(二)神经肽的释放,邻近细胞,与经典递质的不同刺激频率高持续短囊泡大弥散广通道L型,(二)神经肽的释放,（一）神经肽受体,NH2,HOOC,Gs结合位点,Ca2+/CaM,PKC,PKA,cAmP,5-AmP,PIP2,Ca2+,返回,（二）神经肽信号转导,（一）CRH分布,1.神经系统,2.其他外周组织,下丘脑（室旁核）含量最高,返回,（二）CRH受体,1.CRH1受体,2.CRH2受体,分布于中枢神经系统,分布于外周组织,返回,（三）CRH的生理作用,1.对腺垂体激素的调节作用,2.对免疫功能的调节,促进ACTH和其他POMC来源的肽类释放,3.对心血管功能的调节,4.对应激行为的调节作用,中枢：引起心跳加快,BP升高.,扩张胎盘血管，加强PG、催产素和雌激素的作用，启动分娩。,抑制GRH、GnRH的释放。,5.在妊娠中的作用,返回,（四）分泌的调节,1.下丘脑-腺垂体肾上腺轴产物的负反馈调节,2.其