恶性淋巴瘤.ppt

中国医科大学第一临床医院血液内科吕晓毅,恶性淋巴瘤,一、恶性淋巴瘤淋巴瘤(Lymphoma)的发生与免疫应答反应中淋巴组织增殖分化产生的各种免疫细胞有关，是起源于淋巴结和结外淋巴组织的免疫系统的恶性肿瘤。无痛性进行性淋巴结肿大是淋巴瘤特征性临床表现，可有发热、消瘦、盗汗等症状。病变可侵犯结外淋巴组织，如扁桃体、鼻咽部、胃肠道或皮肤等。当淋巴瘤浸润血液和骨髓时可形成淋巴细胞白血病。如浸润皮肤可表现为蕈样肉芽肿或红皮病。晚期可出现恶病质、发热、贫血。,组织病理学上淋巴瘤分成霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma，HL)利非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin1ymphoma，NHL)两大类。我国淋巴瘤的死亡率为1.5l0万，排在恶性肿瘤死亡的第11l3位。城市的发病率高于农村。经标化后淋巴瘤的总发病率男性为1.3910万，女性为0.8410万，均明显低了欧美各国及日本。发病年龄最小3个月，最大82岁，以2040岁为多见，约占50%左右。HL仅占淋巴瘤的811%，与国外HL占25%有显然不同。,【病因和发病机制】淋巴瘤的病因和发病机制不完全清楚。病毒学说颇受重视。用荧光免疫法检查部分HL病人血清，可发现高效价抗EB病毒抗体。HL患者淋巴结连续组织培养，在电镜下可见EB病毒颗粒。在20%HL的RS细胞中也可找到EB病毒。EB病毒与HL关系极为密切。,日本的成人T细胞白血病淋巴瘤有明显家族集中趋势，呈地区流行，现证实人类T淋巴细胞病毒I(HTLV-I)是其病因，另一种逆转录病毒HTLV-II近年来被证实与T细胞皮肤淋巴瘤的发病有关。Kaposi肉瘤病毒被认为是原发于体腔的淋巴瘤的病因。,胃粘膜低度淋巴瘤是一种B细胞粘膜相关的淋巴样组织淋巴瘤，幽门螺杆菌的存在与其发病有密切的关系，现考虑幽门螺杆菌是该淋巴瘤的病因。患者的免疫功能也与淋巴瘤的发病有关。近年来发现遗传性或获得性免疫缺陷患者伴发淋巴瘤者较正常人为多；器官移植后长期应用免疫抑制剂而发生恶性肿瘤者，其中l3为淋巴瘤。干燥综合征患者中淋巴瘤发病数比一般人为高。,病理和分型一、奇金淋巴瘤病理组织学检查发现R-S细胞是HL的特点。其典型的形态为巨大双核和多核细胞，直径为2530um，核仁：核仁巨大而明显。可伴毛细血管增生和不同程度纤维化。目前较普遍采用1966年Rye会议的HL分型方法。国内以混合细胞型最常见，结节硬化型次之，其他各型均为少见。各型并非固定不变尤以淋巴细胞为主型，23可向其他各型转化仅结节更化型较为固定。,WORLDHEALTHORGANIZATIONCLASSIF-ICATIONOFHODGKINLYMPHOMANodularlymphocytepredominantHodgkinlymphomaClassicHodgkinlymphomaLymphocyte-richNodularsclerosis(gradesand)MixedcellularityLymphocytedepletion,表1Hodgkin病組織型特徵,HL的组织分型与预后有密切的关系。预后以淋巴细胞为主型最好，其次是结节硬化型，混合细胞型较差，淋巴细胞减少型预后最差。HL转移时，通常从原发部位向邻近淋巴结依次转移，有时也可以有淋巴结区间的跳跃。,二、非霍奇金淋巴瘤受侵犯的淋巴结其切面外观呈鱼肉样，镜下正常的淋巴结构破坏，淋巴滤泡和淋巴窦消失。增生或浸润的淋巴瘤细胞排列紧密，细胞成分单一，排列紧密，大部分为B细胞。1982年美国国立癌症研究所制订了NHL国际分型(IWF)，依据HE染色的形态学特点将NHL分为10个亚型。虽与疗效及预后有一定的关系但未能反映淋巴瘤细胞的免疫表型，细胞遗传学改变。,1994年提出了欧美淋巴瘤分型修订方案(revisedEuropeanAmericanlymphomaclassifications,REAL分型)。在REAL分型基础上，2000年WHO提出了淋巴组织肿瘤分型方案。该方案既考虑了形态学特点，也反映了应用单克隆抗体、细胞遗传学和分子生物学等新技术对淋巴瘤的新认识和确定的新病种，该方案还把淋巴细胞白血病也包括在内,以下是WHO(2000)分刑方案中较常见的淋巴瘤亚型：(一)边缘区淋巴瘤边缘区指淋巴滤泡及滤泡外套之间的结构，从此部位发生的边缘区淋巴瘤系B细胞来源，CD5，表达bcl-2，临床经过较缓，属于“隋性淋巴瘤”的范畴，共有3种：淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤单核细胞样B细胞(MZL)脾边缘区细胞淋巴瘤绒毛状淋巴细胞(SMZL)；,粘膜相关性淋巴样组织结外边缘区B细胞淋巴瘤(MALT-MZL)：是发生在结外淋巴组织边缘区的淋巴瘤可有t(11；18)，亦被称为“粘膜相关性淋巴样组织淋巴瘤，(mucosaassociatedlymphoidtissuelymphoma，MALTlymphoma)，包括甲状腺的桥本甲状腺涎腺的干燥综合征以及幽门螺杆菌相关的胃淋巴瘤。,(二)滤泡性淋巴瘤发生在生发中心的淋巴瘤，为B细胞来源CD5，bCl-2，伴t(14；18)。也为“惰性淋巴瘤”，化疗反应好，但不能治愈，病程长，反复复发或转成侵袭性。(三)套细胞淋巴瘤来源于滤泡外套的B细胞，CD5，常t(11；14)，表达bCl-1临床上老年男性多见，占NHL的8。本型发展迅速，中位存活期2-3年，屈侵袭性淋巴瘤，化疗完全缓解率较低。,(四)弥漫性人B细胞淋巴瘤是最常见的侵袭性NHL，常有t(3:14)，与bCl-2的表达有关，其bCl-2表达者治疗较困难，5年生存率在25左右，而低危者可达70左右。(五)Burkitt淋巴瘤常有CD20+，CD22+，CD5，伴(8:14)，与MYC基因表达有关，增生极快，是严重的侵袭性NHL。侵犯C05+液羽骨髓时即为急性细胞白血病L3型。在流行区以儿童多见，颌骨累及是其特点；在非流行区，病变主要累及叫肠末端和腹部脏器。,(六)血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤过去认为系一种非恶性免疫性疾患，称作“血管免疫母细胞性淋巴结病，近年来研究确定为侵袭忭丁细胞淋巴瘤的一种，应使用含阿霉素的化疗方案治疗。(七)间变性人细胞淋巴瘤亦称Ki-1淋巴瘤，细胞形态特殊，类似R-S细胞，有时可与霍奇金淋巴瘤和恶性组织细胞病混淆。细胞早CD30+，亦即Ki-1(+)，常有t(2:5)染色体异常，临床常有皮肤侵犯，伴或不伴淋巴结及其他结外部位病变。免疫表型可为T细胞型。,(八)周围性T细胞淋巴瘤，是指T细胞已向辅助性T细胞或抑制T细胞分化，可表现为CD4+或CD8+。成人T细胞白血病淋巴瘤是周围性T细胞淋巴瘤的一个特殊类型，与HTLV-1病毒感染有关，主要见于日本及加勒比海地区。临床常有皮肤、肺及中枢神经系统受累，伴血钙升高，通常伴有免疫缺陷的预后差，化疗后往往死千感染。中位存活期不足一年，本型我国很少见,(九)蕈样肉芽肿赛塞里综合征(mycosisfungoidesSozarysyndrome，MFSS常见为葷样肉芽肿，侵及末梢血液为赛塞里综合征。临床属情性淋巴瘤来源。增生的细胞为成熟的辅助性T细胞，呈CD3+、CD4、CD8。,临床表现淋巴瘤细胞增生引起淋巴结肿大和压迫症状，侵犯器官组织引起各系统症状，是霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤临床表现的共同之处，但两者的病理组织学变化不同也形成了各自的临床特点。,一、霍奇金淋巴瘤多见于青年，儿童少见。首发症状常是无痛性颈部或锁骨上淋巴结进行性肿大（占60-80），其次为腋下淋巴结肿大。肿大的淋巴结可以活动，也可互相粘连，融合成块，触诊有软骨样感觉。少数患者仅有深部淋巴结肿大。淋巴结肿大可压迫邻近器官，如压迫神经可引起疼痛；纵隔淋巴结肿人可致咳嗽、胸闷气促、肺不张及上腔及上腔静脉压迫综合征等,腹膜后淋巴结肿大可压迫榆尿管，引起肾盂积水：硬膜外肿块导致脊髓压迫症等。HL侵犯各器官可引起肺实质浸润、胸腔积液、骨痛腰椎或胸椎破坏、脊髓压迫症、肝大、黄疸、脾人等。少数的HL患者发生带状疱疹。饮酒后引起的淋巴结疼痛是HL所特有，但并非发生于全部的HL患者。,30%40%的HL患者以原因不明的持续发热为起病症状。这类患者一般年龄稍人，男性较多，常已有腹膜后淋巴结累及。周期性发热(Pel-Ebstein热)约见于l6的患者。可有局部及全全身皮肤瘙痒，多为年轻患者，特别是女性。瘙痒可为HL的唯一全身症状。盗汗、疲乏及消瘦等全身症状较多见。,二、非霍奇金淋巴瘤NHL的临床表现有如下特点：随年龄增长发病增多，男较女为多。NHL有远处扩散和结外侵犯倾向。以无痛性颈部和锁骨上淋巴结肿大为首发表现较HL少。除惰性淋巴瘤外，一般发展迅速，易发生远外扩散。,据统计，咽淋巴环病变通常占NHL的10%15%，发生部位最多在软腭、扁桃体，其次为鼻腔及鼻窦，临床有吞咽困难、鼻塞、鼻山血及颌下淋巴结人。胸部以肺门及纵隔受累最多半数有肺部浸润或（和）胸腔积液。尸检中近l/3可有心包及心脏受侵。NHL较HL更有结外侵犯倾向，结外累及以胃肠道、骨髓及中枢神经系统为多。NHL累及胃肠道部位以小肠为多，其中半数以上为回肠。,其次为胃，结肠很少受累。临床表现有腹痛、腹泻和腹部包块，症状可类似消化性溃疡、肠结核或脂肪泻等，因肠梗阻或大量出血施行手术而确诊。肝经活检证实约l/4l/2受累，脾人仅见于较后期病例。原发了脾的NHL较少见。肾脏损害表现为肾肿人、高血压、肾功不全、肾病综合症。中枢神经系统病变多在疾病进展期，以累及脑膜及脊髓为主。骨髓累及者约1/32/3。骨骼损害以胸椎及腰椎最常见，股骨、肋骨、骨盆及头颅次之。皮肤表现较HL为常见，表现为肿块、皮下结节、溃疡等。晚期可山现发热、消瘦盗汗。,【辅助检查】一、血液和骨髓HL常有轻或中等贫血，少数白细胞轻度或明显增加，伴中性粒细胞增多。部分患者嗜酸粒细胞升高。骨髓被广泛浸润或发生脾功能亢进时，可有全血细胞减少。骨髓涂片找到R-S细胞是诊断HL骨髓浸润的依据。骨髓浸润人多由血源播散而来，骨髓穿刺涂片阳性率仅3%，但活检法可提高至9%22%。NHL白细胞数多止常，伴有淋巴细胞绝对和相对增多。约20%NHL患者在晚期并发急性淋巴细胞白血病。,二、其他化验疾病活动期有血沉增速，血清乳酸脱氢酶活力增高。乳酸脱氢酶升高提示预后不良。当血清碱性磷酸酸活力或血钙增加，提示骨骼累及。可并发抗人球蛋白试验阳性或阴性的溶血性贫血。NHL可有多克隆球蛋白增多，少数可出现单克隆IgG或IgM，以后者为多见。疑有中枢神经系统浸润时应进行脑脊液的检查。,三、影像学检查(一)浅表淋巴结的检查B超和放射性核素显像，可见发现体检时触诊的的遗漏。(二)纵隔与肺的检查胸部摄片及胸部CT检查可明确纵隔与肺门淋巴结肿人。,(三)腹部、盆腔检查CT、B超、放射性核素显像及MRI检查，可以显示肝、脾、肾受累情况，同时明确脾门、肝门和肠系膜淋巴结受累情况。一般认为有两种以上影像学诊断同时显示实质性占位病变时，才能确定肝、脾受累。,(四)正电子发射计算机体层显像(PET-CT)，可以显示淋巴瘤或淋巴瘤残留病灶，是一种根据生化影像进行肿瘤定性诊断的方法。四、病理学检查浅表肿大淋巴结活检印片及组织病理学检查。深部肿大淋巴结可在B超或CT引导下穿刺涂片作细胞形态学检查。根据淋巴瘤细胞表达的相关抗原，可区分B细胞或丁细胞的免疫表型，NHL大部分为B细胞型。,染色体易位检查有助于NHL的分型诊断t(14；18)是滤泡细胞淋巴瘤的标志，t(8；14)是BurKitt淋巴瘤的标志，t(11；14)是套细胞淋巴瘤的标志，t(2：5)是ki-l+(CD30*)间变性人细胞淋巴瘤的标志，3q27异常是弥漫性大细胞淋巴瘤的标志。,五、腹部探查临床高度怀疑淋巴瘤，B超发现有腹腔淋巴结肿大，但无浅表淋巴结肿大，为确定诊断，有时需剖腹探查，同时切除脾脏，并做活检。,【诊断与鉴别诊断】对无痛性进行性淋巴结肿大者要考虑本病的可能，应进行淋巴结活检，病理组织学检查，如淋巴瘤诊断明确，应进行单克隆抗体、细胞遗传学检查，按WHO(2000)淋巴组织肿瘤分型标准进行分刑。,R-S细胞并非HL所特有，可见了传染性单核性细胞增多症、结缔约织病及其他恶性肿瘤。因此在缺乏HL其他组织学改变时，单独见到RS细胞，不能确HL。淋巴瘤还需与其他淋巴结肿人疾病相区别。结核性淋巴炎多局限于颈两侧，可彼此融合，与周围组织粘连，晚期由了软化、溃疡而形成窦道。以发热为主要表现的淋巴瘤，需和结核病、败血症、结缔组织病和恶性组织细胞病等鉴别。结外淋巴瘤需和相应器官的其他恶性肿瘤相鉴别。,本病诊断明确后，还需要进行临床分期和分组。AnnArbor（1966年）提出的临床分期方案现主要用于HL，NHL也参照使用。期病变仅限于个淋巴区(I)或单个结外器官局限寻累(IF）期病变累及横膈同侧二个或更多的淋巴结区()，或病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧一个以上淋巴结区(IIE)。III期横膈上下均有淋巴结病变()可伴脾累及(S)，结外器官局限受累(E)，或脾与局限性结外器官受累(SE)。,IV期一个或多个结外器官受到广泛性或播散性侵犯，伴或不伴淋巴结肿人。如肝或骨髓受累，即使局限性也属期。各期按全身症状的有无分为A、B两织。无病状者为A，有症状者为B。全身症状包括发热38以上，连续3天以上，且无感染病灶六个月内体重下降10以上。盗汗。,【治疗】一、化学治疗及放射治疗（一）霍奇金淋巴瘤1.放射治疗病变在膈上采用斗篷式，照射部位包括两侧从乳突端至锁骨上下、腋下、肺门、纵隔至横膈的淋巴结。膈下采用倒“Y”字照射，包括从膈下淋巴结到腹主动脉旁、盆腔及腹股沟淋巴结，同时照射脾区。剂量为30-40GY，3-4周为一疗程。淋巴结扩大照射法现在仅治疗HD的IA及IIA。现把HL的放射治疗指征列表3-6-3。如HL有B组症状，分期III-，纵隔巨大肿块或属淋巴细胞消减型者均应以化疗为主，必要时局部放疗。,2.化学治疗MOPP初治者完全缓解率（CR）达80，5年生存率达75，长期无病生存率（FDS）达5%，MOPP方案见表，至少用6个疗程，或完全缓解后再用2个疗程。MOPP主要副作用是对生育功能的影响及引起继发性肿瘤。治疗延续二个月以上者第二种肿瘤发生率为3-5，不孕率为50。70年代提出了ABVD方案，缓解率和5年无病生存率均优了MOPP方案。,ABVD方案对生育功能影响小，不引起继发性肿瘤。因此，目前ABVD是HD首选方案。由于维持治疗不延长生存期，而且增加化疗毒性抑制免疫功能，故主张ABVD方案缓解后巩固2疗程(不少于6个疗程)，即结束治疗。巨大肿块可加用局部放疗。如ABVD方案失败，可考虑大剂量化疗或自体造血干细胞移植。,霍奇金淋巴瘤治疗方法的选择,(二)非霍奇金淋巴瘤因为NHL不是沿淋巴结区依次转移，而是跳跃性播散开有较多结外侵犯，所以临床分期的价值不如HL，扩大照射的治疗作用也不如HL。NHL的多中心发生的倾向决定其治疗策略应以化疗为主。,化疗的疗效取决了NHL病理组织类型。1低度恶性组低度NHL又称惰性淋巴瘤该组I期及II期放疗后存活可达l0年。且化疗疗较好，III及IV患者化疗后，虽会多次复发，但中数生存时间也可达10年。可单独给以苯丁酸氮芥(4-12mg，每日口服)或环磷酰胺(每日口服l00mg)或COP方案，治疗不宜太积极,不同化疗强度的临床试验和单药对联合化疗的临床试验表明强烈化疗效果差，不能改善生存。该组的CD20阳性的B细胞淋巴瘤可用CD20单抗治疗。该组的胃粘膜相关淋巴样组织淋巴瘤可使用抗生素杀灭幽门螺杆菌，经抗卤治疗后部分病人症状改善，淋巴瘤消失。,2.中、高度恶性组联合化疗为主。CHOP方案的疗效与其它治疗NHL的化疗方案相比，疗效类似而毒性较低。冈此，该方案为中、高度恶性NHL的标准治疗方案。方案第3天开始用G-CSF5mg/kg，5-8天，可减少白细胞下降。CHOP方案每3周一疗程，4个疗程不能缓解，应该改变化疗方案。完全缓解后巩固2疗程，但化疗不应小于6个疗程。,本方案5年无病生存率达41-80。M-BACOB方案及COP-BLAM方案可使K期无病存活增加55-60、60-70。高度恶性组的淋巴母细胞型及Burkitt淋巴瘤进展较快，如不积极治疗，周周或儿个月内即会死亡。应采用强烈的化疗方案予以治疗。大剂量环磷酰胺组成的化疗方案对Burkitt淋巴瘤有治愈作用，应考虑使用。,非霍奇金淋巴瘤常用联合化疗方案,注：上述方案中药物剂量摘自原文献，仅供参考，实际应用需按具体情况酌情增减播散性淋巴瘤，有向白LaL病发展倾向者或已转变为白血病者可试用治疗急性淋巴细胞白血病的化疗方案。,二、生物治疗(一)单克隆抗体NHL大部分为B细胞型，90%表达CD20，可用CD20单抗(利普妥单抗)治疗，其利联合化疗合用，可明显提高淋巴瘤CR率和延长无病生存时间，B细胞淋巴瘤在造血干细胞移植前应用CD20单抗仵体内净化，可提高移植治疗的效果。(二)干扰素有生长调节及抗增殖效应。对蕈样肉芽肿病和滤泡性小裂细胞型有部分缓解作用。,三、造血干细胞移植55岁以下，重要脏器功能止常的患者，如属中、高度恶性淋巴瘤或缓解期短，难治易复发的淋巴瘤，4个疗程的CHOP能使淋巴结缩小大于四分之三者，可考虑全淋巴结放疗及人剂量联合化疗斤进行异基冈或自身骨髓(或外周血造血干细胞)移植，以期最人限度杀灭肿瘤细胞，取得较长期缓解和无病存活。四、手术治疗合并脾功能亢进者如有脾切除术指征，可行脾切除术以提高血象，为以后化疗创造有利条件。,五、其他胃粘膜相关性淋巴样织织淋巴瘤，可用抗幽门螺杆菌药物杀灭幽门螺杆菌，可使部分患者症状改善，淋巴瘤消失。,【预后】HL是可治愈的肿瘤之一，其预后与组织类型及临床分期紧密相关。淋巴细胞为主型预后最好，5年生存率为94.3%，而淋巴细胞消减型最差，5年生存率仅为27.4%。HL临床分期，I期与II期5年生存率在90%以上，IV期为31.9%；有全身症状较无全身症状为差；儿童及老年预后一般比中青年为差：女性治疗后较男性为好。,NHL的预后：年龄大于60岁，NHLIII、期患者，采用化疗或放疗或两者综合治疗均不能达到治愈目的。如果NHL早期即山现结外侵犯或血源性播散预后也很差。临床山现B组症状，肿块最人径大于l0cm，LDH大于500/L，结外病变部位在2处或2处以上时均提示预后不良。,预后,非霍奇金淋巴瘤的预后,谢谢,中国医科大学第一临床医院血液内科吕晓毅,多发性骨髓瘤,多发性骨髓瘤（multipiemyeloma，MM）是浆细胞异常增生的恶性肿瘤。骨髓内有异常浆细胞（骨髓瘤细胞）的增殖，引起骨骼破坏（溶骨性改变），血清或尿的蛋白电泳出现单株峰（M蛋白），正常的多克隆免疫球蛋白合成常受抑,尿内出现本周蛋白；最后导致贫血和肾功能损害。我国骨髓瘤发病率约为l/10万低于西方工业发达国家（约4/10万）。发病年龄人多在5060岁之间，40岁以下者较少见，男女之比为3：2。,【病因和发病机制】病因尚不明确。目前认为骨髓瘤细胞起源了前B细胞或更早阶段。近年研究发现骨髓瘤有c-myc基因重组，部分有高水平的n-ras基因蛋白质表达。被激活的癌基因蛋白质产物可能促使一株浆细胞无节制地增殖。白介素6(IL-6)是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子。进展性骨髓瘤患者髓中IL-6异常升高，提示以IL-6为中心的细胞因子网络失调可引起骨髓瘤细胞增生。,【临床表现】（一）骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏所引起的临床表现1.骨骼破坏骨髓瘤细胞在骨髓腔内大量增生可引起骨骼疼痛，骨骼肿块和病理骨折。骨痛常为早期主要症状，随病情发展而加重。疼痛部位多在骶部，其次是胸廓和肢体。,活动或扭伤后骤然剧痛者有白发性骨折可能，多发生在肋骨、锁骨。下胸椎和上腰椎可出见压缩性骨折。多处肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊枓畸形。骨髓瘤细胞浸润骨骼时，可引起局部肿块，多见于肋骨、锁骨、胸骨及颅骨。胸、肋、锁骨连接处发生申珠样结节者儿本病特让。少数病例仅有单个呈囊状或肥皂泡样的骨骼损害，称为孤立性骨髓瘤。,2.髓外浸润（1）肝、脾、淋巴结及肾脏等受累器官肿大。（2）神经浸润：以胸腰椎破坏压缩，压迫脊髓所导致截瘫为多见，其次为神经跟损害。脑膜如有瘤细胞浸润可致脑神经瘫痪，但较少见约3%5%可出现多发性神经病变，可有双侧对称进行性选端感觉与运动阡碍。同时有多发性神经病变，器官肿大，内分泌病，单株球蛋白血症和皮肤改变者称之为POEMS综合征。,（二）血浆蛋白异常引起的临床表现1感染正常多克隆免疫球蛋白减少及中性粒细胞减少，易引起各种细菌感染和病毒感染。2.高粘滞综合征血清中M蛋白增多，可使血液粘滞性过高，引起血流缓慢，组织淤血,缺氧，症状有头晕、眩晕、眼花、耳鸣，并可突然发生发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。,3.出血倾向以鼻出血。和牙龈出血为多见，也可发生皮肤紫癜。4.淀粉样变性和雷诺现象。少数患者，尤其是IgD型，可发生淀粉样变性，主要见于舌心脏、骨骼肌、韧带、胃肠道、皮肤、外周神经以及其他内脏。如果M蛋白为冷球蛋白，可引起雷诺现象。,（三）肾功能损害为本病重要表现之一。临床表现有蛋白尿。管型尿其至急性肾衰竭，为仅次于感染的致死原冈。发病机制有以下几方面：游离轻链（本周蛋白）被近曲肾小管吸收并沉积在上皮细胞浆内，使肾小管细胞变性，功能受损；如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张；高血钙引起多尿以及少尿；尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病。急性肾衰竭多数因脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。,【辅助检杳】（一）血象贫血可为首见征象，多属止常细胞、止常色素型。红细胞在血片上排列成钱串伏（缗钱状叠连），可伴有少数幼粒、幼红细胞。血沉显著增快。晚期有全血细胞减少，如髓瘤细胞在血中大量山现，超过2.0109/L者，称为浆细胞白血病。,（二）骨髓主要为浆细胞系异常增生（至少占有核细胞数的15），并伴有质的改变。骨髓瘤细胞大小形态不一，成堆出现。细胞浆呈灰蓝色，有时可见多核（23个核），核内有核仁l4个，核旁淡染区消失，胞浆內可有少数嗜苯胺蓝颗粒，偶见嗜酸球状包涵体或人小不等空泡核染色质稍疏松，有时凝集成大块，但不成车轮状排列。鉴于浆细胞瘤灶呈散在分布，最好在骨压痛处或多部位穿刺，可提高阳性率。,（三）血液生化检查1.异常球蛋白症血清异常球蛋白增多，正常免疫球蛋白减少，约7%患者山现M蛋白，即异常浆细胞增殖，产生单隆性免疫球蛋白或轻链或重链片段，在患者的血清或尿液中找到结构纯一，蛋白电泳时呈现基底较窄的单峰。按M蛋白性质不同，可把骨髓瘤分为不同类型。据国外统计IgG型约占52，IgA型占21%，极个别为IgD型，IgE及IgM均极罕见；M蛋白为轻链者占11%。此外尚有极少数患者血清或尿中不能分离出M蛋白（约1%），称为不分泌型骨髓瘤。,2.血钙磷测定因骨质广泛破坏，出现高钙血症。晚期肾功能减退，血磷也增高。由于本病主要为溶骨性改变而无新骨形成，所以血清碱性磷酸酶一般正常或轻度增加。3.血清微球蛋白及血清乳酸脱氢酶活力高于正常。与肿瘤负荷呈正相关，可用以提示预后和预测治疗效果。4.尿和肾功能检查90%以上患者有蛋白尿。血清尿素氮利肌酐可以增高。约半数患者尿中山现本周蛋白。,（四）X线检查本病骨骼病变可有以下三种X线发现：1.早期为骨质疏松、肋骨和盆骨；2.典型病变为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个、大小不等溶骨性损害、常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等处；3.病理性骨折，常发生于肋骨、脊柱、胸骨。少数早期患者可无骨骼X线表现。为避免诱发肾衰竭应避免静脉肾孟造影。近年来应用99m锝-亚甲基二磷酸盐进行骨显像，可早期发现骨病变，较X线提前3-6个月。,【诊断和鉴别诊断】多发性骨髓瘤诊断标准：1.骨髓中浆细胞15，且有形态异常；2.血清中的M蛋白(IgG35g/L，IgA20g/L，IgM15g/L，IgD2g/L，IgE2g/L)或尿中本周蛋白lg24h；3。溶骨病变或广泛的骨质疏松。诊断IgM型时一定要具备3项。仅有l、3二项者属不分泌型。如仅有l、2项者须除外反应性浆细胞增多及意义未明单克隆性球蛋白血症。,本病须与下列病症鉴别：1.反应性浆细胞增多鉴别，该症可