肿瘤药物不良反应.ppt

化疗药物的不良反应,药剂科：原鹏韬,化疗药物的常见不良反应,消化系统-恶心呕吐,01,CINV,恶心呕吐，是抗肿瘤药物引起最常见早期毒性反应，可分为急性（化疗后24小时内发生），迟发性（化疗24小时后发生），预期性呕吐（化疗前的呕吐）,NCCN止吐2017v1,CINV,NCCN止吐2017v1,CINV,NCCN止吐2017v1,CINV,解救性止吐,给予不同类型的止吐药,NCCN止吐2017v1,CINV,甲氧氯普胺能不能用于乳腺癌患者？,药品说明书：禁用于嗜铬细胞瘤、癫痫、进行放疗或化疗的乳癌病人禁用。,甲氧氯普胺是一种苯甲酰胺取代物，为多巴胺D2（D2）受体拮抗剂，同时还具有5羟色胺第4（5-HT4）受体激动效应，对5-HT3受体有轻度抑制作用。可作用于延髓催吐化学感受区（CTZ）中多巴胺受体而提高CTZ的阈值，具有强大的中枢性镇吐作用。,CINV,甲氧氯普胺能不能用于乳腺癌患者？,1.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017版）中指出：对于顽固性恶心呕吐的患者，可持续静脉给药或皮下给药，可进行多巴胺受体拮抗剂的剂量滴定至最大获益和耐受水平。甲氧氯普胺是多巴胺受体拮抗剂（主要包含3大类：吩噻嗪类、丁酰苯类、苯甲酰胺类）的家族成员之一。根据该指南，是可以应用于乳腺癌患者的。,2.甲氧氯普胺的美国用药指南，不管甲氧氯普胺的剂型如何（片剂、针剂），在甲氧氯普胺的禁忌证中，均未提到禁用于乳腺癌患者。,3.马丁代尔药物大典关于甲氧氯普胺的不良反应中提到：甲氧氯普胺可刺激泌乳素的分泌，可能引起乳溢或者相关疾病。也有引起血浆醛固酮浓度一过性升高的报道。只字未提对乳腺癌患者的影响描述。,CINV,甲氧氯普胺能不能用于乳腺癌患者？,1.2016版ESMO止吐药指南：以蒽环类药物联合环磷酰胺化疗的乳腺癌患者，可在化疗时联合使用神经激肽1受体拮抗剂（NK1R拮抗剂，如：阿瑞匹坦、福沙吡坦等）、5-羟色胺3受体拮抗剂（5-HT3受体拮抗剂，如：昂丹司琼、格拉司琼等）及地塞米松来预防乳腺癌化疗期间的急性恶心呕吐,2.2017版ASCO止吐药指南中提到，对于以蒽环类药物联合环磷酰胺化疗的肿瘤患者，应该提供4种药物的联合：NK1R拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂、地塞米松及奥氮平,根据ESMO和ASCO指南，乳腺癌患者化疗后出现的恶心、呕吐的治疗，均没有将胃复安列进其中,CINV,甲氧氯普胺能不能用于乳腺癌患者？,甲氧氯普胺在乳腺癌患者中的临床应用属于超说明书用药。我国超说明书用药专家共识指出：超说明书用药的目的只能是为了患者的利益，保障患者利益最大化，同时有合理的医学证据支持的前提下才能应用。而目前尚缺乏乳腺癌患者应用甲氧氯普胺后无影响的可靠证据。因此，对于乳腺癌止吐药物的选择上，建议首选安全的、无争议的药物。目前已证实，5-HT3受体拮抗剂单药的疗效比特异性较低的药物（如大剂量甲氧氯普胺）更好，与大剂量甲氧氯普胺联合地塞米松的疗效相同。除疗效提高外，这些药物比特异性较低的甲氧氯普胺更易给药，且严重副作用较少。在乳腺癌患者的化疗止吐中，选择5-羟色胺抑制剂代替甲氧氯普胺不失为一种好的选择,心血管系统-蒽环类心脏毒性,02,心血管系统不良反应,抗肿瘤药物心脏毒性是指在使用某些抗肿瘤药物对癌症患者进行治疗后，药物对患者心肌和/或心电传导系统产生毒性作用，从而引起的心脏病变。,抗肿瘤药物心脏毒性的定义，指具有下面的一项或多项表现，但不包含化疗/靶向药物使用早期发生的亚临床的心血管损伤:(1)左心室射血分数(LVEF)降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低;(2)充血性心衰(CHF)相关的症状;(3)CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有;(4)LVEF较基线降低至少5%至绝对值55%，伴随CHF的症状或体征;或LVEF降低至少10%至绝对值55%，未伴有症状或体征,心血管系统不良反应,常见的可引起心脏毒性的抗肿瘤药物有细胞毒化疗药物(蒽环类、紫杉类以及氟尿嘧啶类等)、分子靶向药物(如曲妥珠单抗和贝伐珠单抗)等。联合放化疗或化疗加靶向治疗可以增强抗肿瘤疗效，但是往往也会加重心脏毒性,临床上主要是根据美国纽约心脏协会(NYHA)关于心脏状态分类评估或不良事件评定标准(CTCAE4.0)进行心脏毒性分级的评定,心血管系统不良反应,心血管系统不良反应,蒽环类药物心脏毒性的临床表现和特征（1）按照出现的时间进行分类，蒽环类药物导致的心脏毒性可以分成急性、慢性和迟发性心脏毒性（2）多数患者在蒽环类药物给药后可较快地发生心肌损伤，且随着时间的延长愈加明显。在给予蒽环类药物数年后，超过50%的患者可发生左心室组织和功能亚临床心脏超声变化，例如后负荷的增加或收缩能力的下降。（3）蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。常用蒽环类药物导致心脏毒性的剂量可以进行换算。,心血管系统不良反应,蒽环类药物推荐最大累积剂量,心血管系统不良反应,减少蒽环类药物心脏毒性的策略:心脏毒性药物治疗前应充分评估心脏毒性的风险，酌情适当调整用药剂量或方案，加强监测心功能，采用其他剂型(如脂质体剂型)等,防治,监测心脏毒性的方法很多，包括心电图、超声心动图、心内膜心肌活检、生化标记物等。早发现早治疗。,大量的高级别循证医学证据表明:右丙亚胺(DZR，右雷佐生)是唯一可以有效地预防蒽环类药物所致心脏毒性的药物。,预防而不是治疗。,心血管系统不良反应,中国临床肿瘤协会蒽环类药物心脏毒性防治指南：为了有效预防蒽环类药物导致的心脏毒性，应在第1次使用蒽环类药物前就联合使用右丙亚胺,右雷佐生应用时机,药物说明书：适应症：本品可减少阿霉素引起的心脏毒性的发生率和严重程度，适用于接受阿霉素治疗累积剂量达300mg/m2，并且医生认为继续使用阿霉素有利女性转移性乳腺癌患者。对刚开始使用阿霉素患者不推荐此药禁忌：禁用于不含蒽环类的化学治疗。警告：右丙亚胺可加重化疗药物引起的骨髓抑制。有证据表明，右丙亚胺一开始就和FAC方案并用，影响抗肿瘤效果，故不推荐此方案。,药品说明书是载明药品的重要信息的法定文件，是选用药品的法定指南。,心血管系统不良反应,曲妥珠单抗曲妥珠单抗的心脏毒性的作用机制并没有完全明了。HER-2作用促进心肌细胞发育，维持正常心脏功能；诱导的心肌毒性可能与抑制HER2靶向作用有关。曲妥珠可诱发细胞内结合发应，激活线粒体凋亡抑制，损害线粒体功能，导致心肌功能下降。与蒽环类药物心脏毒性对比，曲妥珠单抗心脏毒性与其剂量不相关，有可逆性。可在治疗中止以后恢复，而再次治疗时可产生耐受。曲妥珠单抗与蒽环类药物联合使用时(特别是当阿霉素的剂量300mg/m2时)可增加患者心脏毒性，此外还与患者的年龄是否大于50岁、是否有既往心脏病史、是否具有高体重指数等有关。曲妥珠单抗诱导的心脏毒性通常情况下是无症状的，或者是伴随着左室射血分数(LVEF)降低、心动过速、胸痛、心悸、呼吸困难等症状，有发展成充血性心力衰竭的可能性，但发生率较低。,过敏-紫杉醇的预处理,03,紫衫醇类预处理,过敏反应的分级,NCI不良事件2014,紫衫醇类预处理,紫杉醇预处理,非离子表面活性剂，作为增溶剂，是紫杉醇类过敏的主要原因。静脉入血后导致组胺大量释放，从而导致过敏反应。,紫衫醇类预处理,紫杉醇预处理,紫衫醇类预处理,紫杉醇类预处理方案不同的原因,紫杉醇：聚氧乙基代蓖麻油是紫杉醇过敏的主要原因,多西他赛辅料：吐温80、乙醇。紫杉醇脂质体辅料：卵磷脂、胆固醇、苏氨酸、葡萄糖。,吐温80也是一种表面活性剂，输注后可能会造成过敏反应，所以多西他赛需要预处理，基于多西他赛和紫杉醇结构的不同和辅料不同，导致了预处理方案的不同。,神经系统-外周神经毒性,04,CIPN,化疗致外周神经疾病(Chemotherapy-inducedPeripheralNeuropathy，CIPN)指使用抗肿瘤药物所致的外周神经功能紊乱所表现出来的一些症状与体征。多种化疗药物可引起外周神经毒性症状，目前引起外周神经毒性的主要化疗药物有长春碱类、紫杉醇、铂类、氟尿嘧啶、硼替佐米和卡培他滨等。,CIPN,奥沙利铂的神经毒性分为急性毒性和慢性毒性。约82%92%患者用药后会出现短暂的急性神经毒性，其发病急，通常发生在静脉输注时或输注结束后数小时内，表现为手足麻木、疼痛、肢体远端或口周感觉异常或缺失。这种毒性遇冷诱发或加重，可在几小时或几天内缓解，多与输注速度有关。慢性神经毒性与累积剂量相关，约10%15%患者在累积剂量达780850mg/m2时会出现神经症状，主要表现为感觉神经功能障碍，如肢端感觉异常，进而发展为共济失调或功能损伤。,顺铂的神经毒性一般在累积剂量达250350mg/m2开始出现，当累积剂量达500600mg/m2时，几乎所有患者均出现客观的神经症状，并且至少约10%患者出现严重的神经功能障碍顺铂的神经毒性主要为感觉神经症状，表现为四肢麻木或麻刺感，振动觉丧失，腱深反射减弱或消失，严重者可致肌肉痉挛，本体感觉敏感度下降，共济失调甚至感觉缺失等。通常顺铂对神经的损伤是可逆的，但约30%患者在停药后症状仍可持续发展26个月，而且这些症状最终不能完全恢复。,卡铂的神经毒性相对较轻，主要表现为肢端末梢神经感觉异常，累积至600mg/m2时，需注意。,铂类,CIPN,神经毒性亦是紫杉类药物的主要剂量限制性毒性。紫杉醇的神经毒性主要表现为感觉神经病变，如感觉异常、麻木、麻刺感、灼烧痛、机械及冷刺激痛、腱反射、振动觉和本体感觉消失等，约59%78%的痛觉神经病变发生在用药后2472h，最初出现在双脚(趾)，呈袜套分布。关节痛和肌肉痛常出现在紫杉醇滴注后的12d，1周内可自行消失。紫杉醇亦可致自主神经病变，包括麻痹性肠梗阻、心律失常和直立性低血压。运动神经病变较少见，主要表现为趾长伸肌感觉无力。当紫杉醇的累积剂量达1400mg/m2或单剂量大于200mg/m2可导致严重神经毒性的发生。紫杉醇的神经症状停药后可能持续数月甚至数年。多西他赛的外周神经毒性发生率较低(3/4级，1%9%)，症状与紫杉醇相似，但一般较轻，可在停药后自行恢复。多西他赛的神经毒性亦与累积剂量密切相关，当累积剂量达600mg/m2时运动神经损