油水分配系数.doc

分配系数（partition coefficient）是指药物在两个不相混溶的溶剂中溶解并达到平衡时浓度的比值。油/水分配系数的意义:药物在体内的溶解、吸收、分布、转运与药物的水溶性和脂溶性有关。也即和油水分配系数有关。药物要有适当的脂溶性，才能扩散并透过生物膜，而水溶性才有利于药物在体液内转运，达到作用部位与受体结合，从而产生药物效应，所以药物需要有适当的油水分配系数。LogP值在实际应用中的意义：Studies have found: (bear in mind these may not apply to your class of chemicals)OptimumCNS penetrationaround Log P = 2 +/- 0.7 (Hansch)OptimumOral absorptionaround Log P = 1.8OptimumIntestinal absorptionLog P =1.35OptimumColonic absorptionLogP = 1.32OptimumSub lingual absorptionLog P = 5.5OptimumPercutaneousLog P = 2.6 (& low mw)Formulation and dosing forms:Low Log P (below 0)InjectableMedium (0-3)OralHigh (3-4)TransdermalVery High (4-7)Toxic build up in fatty tissues不同部位的pH：胃部：13十二指肠：46空肠：67回肠：7结肠：8具体操作：(参考相关文献)1、对于分子性药物（不发生解离），可分别测定药物在水中和油相中的饱和浓度，比值求导数。2、对于水中解离的药物，要测定不同pH下的油水分配系数，一般水相为不同pH的磷酸缓冲盐，油相正辛醇。水相与油相相互预饱和24h。分层，加样，恒温振摇。求logP.*注：称取药物时要注意两点：所称取的药物不能大于任何一相中的溶解度；所称取的药物在任何一相中的量不能大于0.01mol。*注：若使用HPLC或紫外测含量应先考察该方法的线性。logP和logD的区别：分配系数本身是个常数。是指中性分子的化合物在与水相不混溶溶剂中的浓度与水相中的浓度比。实际应用中，碱的中性分子存在于至少大于实际pKa 2个单位的pKa，酸的中性分子存在于至少低于实际pKa 2个单位的pKa。实际中，logP讲根据操作条件及分配溶剂的不同而改变。LogD是特定pH下的分布系数，它不是常数。随着分子的性质的变化而改变。pH7.4时的logD一般被认为是药物在血浆中的亲油性反映。pKa编辑1.酸度系数。1酸度系数概述酸碱度关系影响因素重要性一般物质的值1酸度系数概述酸度系数，又名酸离解常数，代号Ka值，在化学及生物化学中，是指一个特定的平衡常数，以代表一种酸离解氢离子的能力。该平衡状况是指由一种酸（HA）中，将氢离子（即一粒质子）转移至水（H2O）。水的浓度（H2O）是不会在系数中显示的。离解的化学反应为：HA+H2OA- +H3O+平衡状况亦会以氢离子来表达，反映出酸质子理论：平衡常数的方程式为：由于在不同的酸这个常数会有所不同，所以酸度系数会以常用对数的加法逆元，以符号pKa，来表示：一般来说，较大的Ka值（或较小的pKa值）代表较强的酸，这是由于在同一的浓度下，离解的能力较强。利用酸度系数，可以容易的计算酸的浓度、共轭碱、质子及氢氧离子。如一种酸是部份中和，Ka值是可以用来计算出缓冲溶液的pH值。在亨德森-哈塞尔巴尔赫方程亦可得出以上结论。酸碱度关系由于HA与A的电离作用就等同于水的自我离子化，酸度系数与碱度系数的积就相等于水的离解常数（Kw），在25下即1.0 10(-14)。由于Ka与Kb的积是一常数，较强的酸即代表较弱的共轭碱；较弱的酸，则代表较强的共轭碱。影响因素作为一个平衡常数，酸度系数Ka是以反应物与化合物，更准确的应是质子化状态（AH）与脱质子化状态（A）的自由能差G来计算。分子的相互作用偏向脱质子化状态时会提升Ka值（因A与AH的比增加），或是降低pKa值。相反的，分子作用偏向质子化状态时，Ka值会下降，或提升pKa值。举例假设AH在质子化状态下释放一个氢键给原子X，这个氢键在脱质子化状态下是欠缺的。因质子化状态有着氢键的优势，pKa值随之而上升（Ka下降）。pKa值的转移量可以透过以下方程式从G的改变来计算：其他的分子相互作用亦可以转移pKa值：只要在一个分子的滴定氢附近加入一个抽取电子的化学基（如氧、卤化物、氰基或甚至苯基），就能偏向脱质子化状态（当质子离解时须稳定馀下的电子）使pKa值下降。例如将次氯酸连续氧化，就能得出不断上升的Ka值：HClO HClO2 HClO3 HClO4。次氯酸（HClO）与高氯酸（HClO4）Ka值的差约为11个数量级（约11个pKa值的转移）。静电的相互作用亦可对平衡状态有所影响，负电荷的存在会影响带负电、脱质子化物质的形成，从而降低了pKa值。这即是分子中的一组化学基的离子化，会影响另一组的pKa值。富马酸及马来酸是pKa值转移的经典例子。它们两者都有相同的分子结构，以两组双键碳原子来分隔两组羧酸。富马酸是反式异构体，而马来酸则是顺式异构体。按照其对称性，有人会想这两个羧酸拥有同样约为4的pKa值。在富马酸可以说是接近的推论，它的pKa值约为3.5及4.5。相反，马来酸却有着约1.5及6.5的pKa值。这是因当其中一个羧酸脱质子化时，另一组却形成一强烈的氢键与它连合，整体上来说，这个改变偏向了脱质子化状态下接受氢键的羧酸（由约4降至1.5），及偏向质子化状态下放出氢键的羧酸（由约4上升至6.5）。重要性pKa值会影响一物质的特征，例如活跃性、水溶性及光谱性质。在生物化学上，蛋白质及氨基酸侧链的pKa值是对酶的活跃性及蛋白质的稳定性十分重要。一般物质的值除了那些pKa值低于-1.76的物质，以下列出一般物质在25水下量度的pKa值：- 25.00：氟锑酸- 15.00：魔酸 - 10.00：氟硫酸- 10.00：氢碘酸- 9.00：氢溴酸- 8.00：高氯酸- 8.00：盐酸- 3.00、1.99：硫酸 - 2.00：硝酸- 1.76：水合氢离子3.15：氢氟酸3.60：碳酸3.75：甲酸4.04：抗坏血酸（维生素C） 4.19：琥珀酸4.20：苯甲酸 4.63：苯胺* 4.74：醋酸 4.76：柠檬酸二氢根离子 5.21：吡啶* 6.40：柠檬酸一氢根离子 6.99：乙二胺* 7.00：硫化氢、咪唑*（作为酸） 7.50：次氯酸9.25：氨* 9.33：苯甲胺* 9.81：三甲胺* 9.99：酚 10.08：乙二胺* 10.66：甲胺* 10.73：二甲胺* 10.81：乙胺* 11.01：三乙胺* 11.09：二乙胺* 11.65：过氧化氢12.50：胍* 12.67：磷酸一氢根离子（磷酸盐） 14.58：咪唑（作为碱） - 19.00（pKb）：氨基化钠 37.00：二异丙基胺基锂（LDA） 45.00：丙烷50.00：乙烷*氨和胺基的数值是相应的氨离子的pKa值。*：表示数值是用其共轭酸所测得。附注：pK是解离常数水溶液中具有一定离解度的溶质的的极性参数。离解常数给予分子的酸性或碱性以定量的量度，pKa减小，对于质子给予体来说，其酸性增加；对于质子接受体来说，其碱性增加。pK=PH+log质子受体/质子供体再看看这个：水的电离平衡H2O=H+ +OH-的平衡常数(25)Ka可以如下算出： Ka=C(H+)*C(OH-)/C(H2O)我们已经知道C(H+)*C(OH-）=Kw=10-14;C(H2O）=1000/18=55.6所以水的pKa=-log(10-14*55.6-1)=14+1.7=15.7pKa即解离常数，它能够反映药物分子酸碱性的强弱，通过它可以知道很多信息，就拿pKa=2.3的情况斗胆说两句，且算抛砖引玉吧。1. 我是做分析的，就先从分析角度来说吧，pKa=2.3，证明此物质酸性很强！如果你要用hplc测定该物质，为了保证样品有良好的峰形，必须让该物质在流动相中能够以单一形式存在，要么全部解离，要么全部为分子形式，体现到流动相pH值选择上就是最好避开其pKa两个单位，要么选择pH小于等于0.3，要么大于等于4.3，但对于强酸即使pH小于等于0.3也不见到就不解离，而且我从来没见过这么小pH的缓冲液，即使有一般的色谱柱也承受不了，所以干脆就选择pH值大于等于4.3的流动想吧；另外，既然通过pKa可以判断他是较强的酸，还可以考虑直接酸碱滴定去测其含量，也可以先用过量的碱性溶液溶解，再用酸返滴过量的碱，从而计算含量；还有如果用紫外分光光度法测定本品，注意pH值是否会影响到吸光度，在做标线的时候尤其注意。等等等等.2. 从制剂角度，不要用碱性辅料上面战友已经说到，严格来说以应该是对酸不稳定的辅料最好都不要用；另外，如果做注射剂，可定需要一个缓冲体系来稳定pH值，这么低的pH直接注射刺激性不可避免。3. 从药代动力学方面（这方面接触不多，纯属瞎扯了），其实这跟制剂密切相关，往往是先考虑化合物在药代动力学方面的参数，再选择相应的剂型和辅料，以保证药物有最好的吸收、分布以及排泄。你的化合物酸性强，在胃里就容易吸收些（胃里pH值应该在12左右），在肠里可能吸收就差（肠里为弱碱性，药物完全解离），所以如果你把这个化合物做成肠溶片就成笑话了。如果按照教科书上说：药物在体内的吸收、分布、代谢和发生效用，以及药物对皮肤、粘膜 、肌肉、内脏是否有刺激性等等都与它的酸碱性有密切的关系，根据药物分子的电离常数，可以预测药物在动物体内的最好的吸收部位和吸收分数，脂溶性的非离子型的药物分子易透过生物膜.最近在做注射液，新人一枚，关注到了pka这个概念，pka为5.69，在做处方工艺考察时，筛选ph值范围时，发现，做成ph值4.5时低温析出，做成ph5.5和ph值7时低温下很澄清，不析出，先不管有关物质和其他条件稳定性如何以及其他因素对溶解度的影响，把pka单独拿出来，想问下园子里的前辈，药物在溶液中的溶解稳定性是否和pka有关，知道一个药物的pka,对于注射液的设计有什么作用吗？溶液的ph值选择和pka存在什么样的关联，看了一些文章，有的说和pka关系不大，有的pka很重要，那么什么时候需要关注pka，什么时候pka对药物的开发影响不大，欢迎大牛们进行解答和讨论。另外查文献时发现pka有两个：pKa (strongest acidic)5.69，pKa (strongest basic,9.42,那么我们平时说到的pka是前者呢还是后者呢，还是两者都不是呢？1.pka与pH是有关系的，你所使用的药物为酸解离药物，当pHpka时，酸解离为50%，当pH约等于pka+1时，酸解离为90.91%,当pHpka+2时，酸解离为99.01%。所以你所诉药物只要pH6.69即可，7.69最佳。2.另外pH值的改变是诱发静脉炎的重要因素。有研究统计，pH值4.5左右，100%诱发严重的外周静脉血管炎；pH值5.9，50%发生轻到中度的静脉炎；pH值达到6.5，基本没有静脉炎发生；因此，静脉注射液的pH值应尽可能与血液相等。根据