心力衰竭的药物治疗.ppt

1,心力衰竭的药物治疗,2,慢性心功能不全,（chronicorcongestiveheartfailure,CHF）是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏排出量减少，不能满足外周组织所需的一种病理生理状态，临床特征为组织血液灌流不足以及体循环或肺循环淤血。,3,提高运动耐量防止心脏进一步受损防止或逆转心肌肥厚，重构改善预后，降低死亡率,CHF药物治疗目标,4,CHF传统的CHF药物治疗目标仅限于缓解症状，改善血流动力学变化，如提高心排出量、心脏指数，降低左心室舒张末压等。,前负荷,后负荷,心收缩力,心率,室壁肌张力,心肌氧耗,影响心功能的几种因素,6,1CHF的基本病理生理及治疗药物,（一）CHF的心肌的功能和结构的改变1.功能改变:1）收缩功能的下降正性肌力；减轻负荷2）舒张功能障碍受体阻断药等；2.结构变化:1）心肌细胞凋亡：钙超载2）心肌细胞外基质堆积、心肌肥厚与重构,7,1CHF的基本病理生理及治疗药物,（二）CHF时神经内分泌变化1交感神经系统激活：心细胞1-受体的密度下降2肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活3其他内源性调节的变化：加压素、钙离子、心房利钠肽,8,抗CHF药物的分类,1强心苷类：地高辛2RAAS抑制剂：（1）血管紧张素转化酶抑制药：如卡托普利（2）血管紧张素II受体拮抗药：氯沙坦（3）醛固酮拮抗药：螺内酯3利尿药：氢氯噻嗪等4其他治疗CHF药物：（1）血管扩张剂：肼屈嗪、硝普钠（2）受体阻断药：美托洛尔等（3）非强心苷类正性肌力药米力农等,9,强心苷类药物在心血管疾病的临床应用中历史最悠久，迄今已逾200年。在临床上应用的强心苷有:速效：毒毛花苷-K,毛花苷-丙,中效：地高辛，长效：洋地黄毒苷等。结构：苷元:甾核不饱和内酯环近20年来对其作用机制及其在CHF中的治疗地位有了新的认识。,强心苷类（洋地黄类）,10,11,强心苷药理学作用传统认为强心苷的主要作用是:增强心肌收縮性。晚近研究表明，强心苷具有直接和间接改善CHF时神经体液异常的作用，也是其治疗CHF的重要机制，可视其为“神经激素调节剂”。,12,药理作用,1正性肌力作用（positiveinotropicaction）即加强心肌收缩性(1)心脏收縮敏捷，收縮期缩短，舒张期延长，使心脏得到充分供血和休息(2)增加心脏排出量(3)降低心肌耗氧量，提高心脏效率（CO，室壁张力，心肌耗氧）机制：抑制Na+-K+-ATPase细胞内钠钾钠钙交换钠外流，钙内流心肌兴奋收缩藕联加强收缩加强,13,正性肌力作用机制,K+,14,2、减慢心率,CHF时：心收缩性减弱，心搏出量减少，通过压力感受器反射性提高交感神经张力，引起心率加快。强心苷作用于多个部位的结果：敏化窦弓压力感受器、兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动、增敏心肌对Ach的敏感性等。心率减慢：舒张期延长，静脉回流增加，心输出量增加，心脏更充分休息，更多冠脉供血强心苷的迷走效应是其减慢心动频率和治疗室上性心律失常的主要依据。,15,电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性降低增高传导性减慢有效不应期缩短缩短治疗量迷走兴奋促钾外流抑慢反应细胞钙内流；中毒量明显抑制Na+-K+-ATPase，细胞内失钾，减少最大舒张电位,3.对心肌电生理特性的影响,16,对心电图的影响（1）最早T波出现变化：幅度变小，心室，抑制钠泵，细胞内缺钾，钾外流，最大舒张末压力（2）S-T段降低：呈鱼钩状，AP2相缩短，钙外流减少（3）P-R间期延长：房室传导减慢（4）Q-T间期缩短：普肯野纤维及心室肌细胞ERP、APR缩短，钾外流（5）P-P间期延长：心率减慢,3.对心肌电生理特性的影响,17,兴奋迷走神经间接抑制交感神经，或直接抑制交感神经；抑制RAAS：降低CHF患者的血浆肾素水平，减少血管紧张素的分泌，降低外周血管阻力和降低醛固酮的分泌，降低心脏负荷。中毒量:通过中枢和外周作用，明显升高交感神经活性，引起快速型心率失常。以室性早搏、室性心动过速多见。,4.对神经和内分泌系统的影响,18,对血管的作用正常人：直接收缩血管平滑肌CHF患者：降低血浆肾素水平，减少血管紧张素的分泌，降低外周血管阻力直接缩血管作用利尿作用改善肾血流量，肾小球滤过率抑制肾小管Na+-K+-ATPase，细胞内钠，减少对Na+重吸收，排钠利尿,5.对血管和肾脏的影响,19,1.治疗心力衰竭对伴有房颤伴心室率快的心功能不全疗效最佳对瓣膜病、风心(高度二尖瓣狭窄除外)、冠心和高心所导致的心功不全疗效较好；对有机械性阻塞和有能量代谢障碍的心功能不全疗效差；对肺心、活动性心肌炎(如风湿活动期)或严重心肌损伤,疗效也较差,且容易发生中毒。,【临床应用】强心苷,20,2.心律失常（1）心房纤颤:心房过多的冲动传到心室，引起心室率过快，妨碍心室泵血功能。抑制房室传导，阻止过多冲动传到心室,减慢心室率。（2）心房扑动：较易传入心室，引起难以控制的心室率加快。用强心苷缩短心房不应期，使房扑转为房颤；转为房颤后，强心苷更易抑制房室传导。（3）阵发性室上性心动过速兴奋迷走神经活性，降低心房自律细胞的自律性，终止室上性心动过速。,【临床应用】强心苷,21,安全范围小，一般治疗量已接近中毒量的60。个体敏感差异大，中毒症状和心功能不全症状易混淆，监测血药浓度，个体化用药。1.毒性反应：胃肠道反应，如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。某些神经症状如头痛、疲乏、眩晕、恶梦、谵妄、幻觉，偶见惊厥，还有黄、绿视症及视力模糊等视觉障碍。视觉障碍是中毒的先兆表现停药指征。,【不良反应及防治】强心苷,22,快速型心律失常：其中以室性早搏为多见早见机制：高度抑制Na+-K+-ATP，细胞内缺K+，静息电位减小，自律性迟后除极（Ca2+内流，有人主张应用Ca2+通道阻滞药）房室传导阻滞：迷走神经兴奋性；高度抑制钠泵，静息电位与阈电位差值窦性心动过缓:迷走神经兴奋性；抑制窦房结,心脏毒性最严重、最危险的不良反应,23,中毒救治：停药1.补钾：细胞外K+可阻止强心苷与膜Na+-K+ATP酶的结合，阻止毒性的发展。2.心动过缓或II、III度房室传导阻滞，宜用阿托品解救。,24,3、快速性心率失常,苯妥英钠:与强心苷争夺Na+-K+-ATP酶，能抑制早搏、心动过速，并不减慢房室传导。利多卡因:解救室性过速及心室颤动。地高辛抗体Fab片段:对危及生命的极严重中毒者，静脉注射，能迅速结合并中和地高辛，使后者脱离Na+-K+-ATP酶而解除毒性.,25,强心苷类药物的相互作用抗心律失常药（奎尼丁、胺腆酮、钙通道阻滞药、普罗帕酮等）提高地高辛血药浓度，故需减少地高辛用量苯妥英钠降低地高辛血药浓度拟肾上腺素药提高心肌自律性排钾利尿药致低血钾加重强心苷毒性-补钾,26,用法与用量目前倾向于小剂量化。一般采用无负荷量（no-loadingdose）的维持量法，可减少中毒发生率。地高辛每日0.25mg（0.1250.375mg）,67日达到稳定而有效的治疗血药浓度。肾功能减退者、老人宜减量。基本病因为缺血性心脏病、心肌病及肺源性心脏病等，也应酌减剂量，心肌缺血、缺氧时对地高辛的耐受性降低。,27,1、血管紧张素转化酶抑制药卡托普利（Captopril）依那普利（Enalapril）临床试验证明：ACE抑制药治疗CHF，能降低病死率,二、血管紧张素系统抑制剂治疗CHF,28,血管紧张素转化酶抑制药治疗CHF,ACEI治疗CHF是重要的进展之一。许多大型临床试验业已证明：ACEI不仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的病死率和改善预后。基础研究证实：ACEI能逆转左室肥厚，防止心室的重构。,29,循环和局部组织中的ACE,AngI,缓激肽,ACE抑制药,AngII,血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高,肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留,失活肽,PGI2,NO,抗生长增殖、抗肥厚,促进,促进,血管内皮B2受体,食糜酶(chymases),AT1,促进,AngI,AngII,ACE抑制药治疗心衰的作用机制,30,抗AngII的促生长作用，逆转心肌肥厚、心室重构，改善心脏的收縮与舒张功能，对CHF的治疗取得较好的效果。,31,ACEI治疗CHF的临床应用与评价,ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改进生活质量，又能防止和逆转心肌肥厚降低病死率。故现已广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用等药合用，作为治疗CHF的基础药物。但可引起咳嗽,血管神经性水肿等不良反应。对不能应用ACE抑制药的CHF患者，可用AT1受体拮抗药-沙坦类药物,32,利尿药治疗CHF,中效：噻嗪类,如氢氯噻嗪强效：如呋塞米弱效：留钾利尿如螺内酯,33,利尿药治疗CHF,利尿药能促Na+、水排泄，减少血容量和回心血量，降低前负荷，减轻肺淤血。久用降低血管壁Na+,减少钠钙交换，血管扩张，减轻心脏后负荷，改善泵血功能。唯一能充分控制心衰患者体液潴留的药物，是标准治疗必不可少的组成部分。,34,临床应用(1),轻度CHF单独应用利尿效果良好,常用噻嗪类利尿药。对CHF伴有明显充血和淤血者尤为适用。如无静脉充血征象时，用利尿药并无意义，反因激活神经内分泌功能，兴奋RAAS系统，增加血浆NA水平而产生不利影响。中度CHF者，可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。,35,临床应用(2),严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，需迅速强力利尿，宜静脉给予大剂量呋塞米。留钾利尿药如螺内酯利尿作用较弱，少单用，多与其它利尿药合用，增强利尿效果及防止失钾。常用于严重CHF伴腹水者。对用ACE抑制药、-受体阻断药治疗的严重CHF患者，加用螺内酯可防止纤维化，明显降低死亡率和猝死。,36,不良反应-利尿剂大剂量：CO-加重心衰大剂量：血容量-交感神经反射性兴奋电解质、糖代谢紊乱、高脂血症首推用法：小剂量利尿剂+小剂量地高辛/ACEI/受体阻断药,37,扩张小动脉血管扩张药扩张静脉血压外周阻力回心血量冠脉供血后负荷前负荷抵消增加CO,增加动脉供血左心室充盈压左室舒张末张力（LVFP）（LVEDP）氧耗肺楔压CHF好转,扩血管药,38,一、应用依据,缓解症状，改进血流动力学效应、提高运动耐力和生活质量，但多数未能降低病死率。血管扩张药治疗CHF的根据为：扩张静脉（容量血管）减少静脉回心血量，降低前负荷，进而降低肺楔压，LVEDP等，缓解肺部充血症状。扩张小动脉（阻力血管）降低外周阻力，降低后负荷，进而改善心功能，增加心排出量，增加动脉供血，缓解组织缺血症状，并可弥补或抵消因小动脉扩张而可能发生的血压下降和冠状动脉供血不足等不利影响。,39,二、常用药物比较,药物作用部位及机制前负荷后负荷硝酸酯类主要扩张静脉+（硝酸甘油、硝酸异山梨酯）肼屈嗪扩张小动脉0+钙拮抗药扩张动脉0+硝普钠扩张静脉、动脉+哌唑嗪扩张静脉、动脉+ACE抑制药扩张静脉、动脉+,40,药物的选用根据患者血流动力学效应：前负荷升高为主:宜用扩张静脉为主的硝酸酯类后负荷升高为主:宜用扩张动脉为主的肼屈嗪等前后负荷都升高者，则应兼顾用药。剂量应参考血压及肺楔压而定，一般以维持血压于90-100mmHg/50-60mmHg、维持肺楔压在1518mmHg为宜。,41,-受体阻断药,传统观念:CHF时禁用受体阻断药，因其可抑制心肌收縮力，使心衰恶化。近十年来在CHF的治疗上发生了根本性的转变，研究证明，CHF时交感神经系统的活性增加，对心肌产生有害的效应，可促CHF恶化。因此，该研究为受体阻断药治疗CHF奠定了重要的理论基础。,42,1受体阻断药,能缓解症状,上调1受体，拮抗过高的交感效应抑制RAAS而减轻心脏的前后负荷减慢心率和减少心肌耗氧量，提高运动耐力,临床应用收到良好效果。卡维地洛,43,临床应用对象：心功能分类IIIII级CHF基础病因为扩张型心肌病者尤为适合。抗心律失常与抗心肌缺血CHF者长期使用-受体阻断药可:改善临床症状和血流动力学的异常提高CHF患者的生活质量改善长期预后和降低死亡率，且患者能很好地耐受,44,受体阻断药的应用注意,1观察的时间要长，即其慢性效果显著，一般心功能的改善平均奏效时间为3个月。2从小剂量开始，逐渐增加剂量，使患者能够耐受又不致引起CHF。3病种选择:对扩张型心肌病CHF的疗效最好，优于冠心病、高血压性心脏病。4应合并使用其它抗CHF药，如利尿药、ACE抑制药和地高辛,作为基础治疗措施。,45,非强心苷类正性肌力药,-R激动剂、多巴胺类、磷酸二酯酶抑制剂、钙增敏药等。可能增加患者病死率，不作常规治疗。（一）儿茶酚胺类CHF-交感神经兴奋对该类药物敏感性降低易引起心率失常或心率加快【适应征】强心苷反应不佳或禁忌者，伴有心率减慢或传导阻滞者【代表药】多巴胺、多巴酚丁胺、异布帕明（二）磷酸二酯酶抑制剂【作用机制】抑制心肌磷酸二酯酶，增加心肌cAMP含量，增加细胞内钙浓度，发挥正性肌力、扩血管作用。【适应征】对强心苷、利尿药、扩血管药反应不良者米力农明显增强心肌收缩力和舒张血管，增加心输出量，降低外周阻力。,46,心力衰竭的治疗原则,1、综合措施：低钠饮食、减轻心脏负荷、减少体力活动和精神应激。严重心力衰竭：卧床休息-心功能改善后-适当下床活动-增强体质伴高血压：控制血压,47,2、抗心力衰竭药物的合理应用,强心苷类：综合措施不能控制，尤适于心衰伴房颤。地高辛常用。利尿剂：心衰伴水肿首选噻嗪类。重度或伴肾功能不全：袢利尿剂；低血钾易诱发强心苷毒性：补钾。ACEI：无症状左心衰竭首选，减缓临床症状。,48,3、各类心力衰竭的治疗,（1）左心衰竭：肺淤血、CO右心衰竭（肺源性心脏病）：体循环淤血对