血浆净化治疗在难治性疾病中的临床应用.ppt

,血浆净化疗法在难治性疾病中的临床应用,主要内容一、定义二、原理和方法三、临床应用1.肾脏疾病2.器官移植3.结缔组织疾病4.高脂血症5.血液系统疾病6.神经系统疾病,血浆净化疗法定义Plasmapurification分离置换血浆清除血浆中蛋白领域致病物质血液净化的一种新方法,血浆置换治疗历史1914年Abel首先提出Plasmapheresis概念将含有致病物质血浆去除，补充正常血浆1959年Skoog等首次将该技术应用于巨球蛋白血症引起的高粘滞综合征并获得成功1967年Lipore应用于重症肝炎治疗1975年Lockwood用于治疗Goodpasture综合征1978年Berttle治疗格林-巴列综合征取得成功1979年Terman应用免疫吸附法治疗狼疮性肾炎,目前血浆置换技术得到迅速发展并不局限于单纯血浆交换（Plasmaexchange)已针对致病物质发展出选择性清除或吸附技术治疗范围已扩大至各系统的200多种疾病已不能用单纯血浆交换一词所涵益提出血浆净化疗法一词可能更切当,主要内容一、定义二、原理和方法三、临床应用1.肾脏疾病2.器官移植3.结缔组织疾病4.高脂血症5.血液系统疾病6.神经系统疾病,血浆净化治疗难治性疾病原理自身抗体，病理性抗体的清除作用清除受损血管内皮上附着的免疫复合物抗体及CIC清除，减轻组织器官的免疫性损害清除血管内病理性蛋白降低血粘度，改善微循环炎症因子及蛋白结合毒物、药物的清除作用免疫调节作用,血浆净化的免疫调节作用自身免疫性疾病血浆净化治疗后免疫调节表现为：活化T淋巴细胞数量下降自然T细胞百分比增加下降的CD4/CD8比例正常化这些结果提示血浆净化除了Ig的清除效应外有主动的体液免疫和细胞免疫调节作用BraunN:TherApher2019;3(3):240,血浆净化技术的前提血浆分离离心法：多用于血液成分的分离采取膜分离法：血浆净化治疗的主流方法膜分离技术的发展使得血浆净化技术迅速普及,膜分离法血浆净化疗法,单纯血浆交换法（Plasmaexchange,PE)血浆成分交换法血浆吸附法（Plasmaperfusion,PP）,单纯血浆置换治疗,一、单纯血浆交换法非选择性血浆置换法丢弃分离血浆等量补充新鲜冻干血浆或白蛋白多用于在清除了致病物质外需同时补充凝血因子等正常血浆成分如重症肝脏疾病等,单纯血浆交换法优点：如用新鲜冻干血浆置换在清除致病物质同时补充凝血因子等缺点:病毒等感染风险过敏反应资源受到限制治疗费用较昂贵,膜分离法血浆净化疗法,单纯血浆交换法（Plasmaexchange,PE)血浆成分交换法血浆吸附法（Plasmaperfusion,PP）,二、血浆成分交换法双重膜滤过法（Doublefiltrationplasmapheresis,DFPP）冷滤过法（Cryofiltration)热滤过法（Thermofiltration)肝素诱导LDL沉淀法（HeparinextracorporalLDLprecipition,HELP),DFPP治疗移植前高敏病人,1.双重膜滤过法(DFPP)分离的血浆经过膜孔径更小(130-300Ao）血浆成分分离器相对选择性清除含致病因子的大分子蛋白质回输白蛋白等小分子蛋白适用于致病因子的分子量明显大于白蛋白时如自身免疫性疾病、高脂血症等,双重膜滤过法(DFPP)优点：相对选择性清除致病因子可根据病因选择不同膜孔径的成分分离器白蛋白丢失量减少一般可用白蛋白液补充减少病毒等感染风险及过敏反应缺点:仍有一定量的白蛋白及正常蛋白质丢失,2.冷滤过法（Cryofiltration)分离的血浆经冷却装置冷却至40C使冷凝集蛋白等沉淀再经膜孔0.1-0.2m滤过器滤过去除冷沉淀物滤过血浆经复温后回输体内,冷滤过法优点：选择性清除致病关联物质白蛋白及正常血浆成分损失少可不补充或仅少量补充白蛋白等胶体液采用本法的先决条件是致病物必须具有冷凝集特点常用于慢性类风关、冷球蛋白血症免疫复合物病等,3.热滤过法（hermofiltration)分离的血浆经加温至400C有助于LDL与HDL分离再通过离心法或滤过法清除LDL该方法提高了LDL的清除效率和特异性,4.肝素诱导LDL沉淀法（HELP）为清除LDL而设计优点：LDL清除特异性高可特异性清除LDL、LP及纤维蛋白原缺点：方法较繁琐，需特殊设备,血浆置换新技术,HELPsystem示意图,病人,血液,血细胞,血浆,恢复PH及脱水,去除剩余肝素,LDL沉淀,膜滤过,肝素醋酸缓冲液,膜分离法血浆净化疗法,单纯血浆交换法（Plasmaexchange,PE)血浆成分交换法血浆吸附法（Plasmaperfusion,PP）,三、血浆吸附法（Plasmaperfusion,PP）分离的血浆再通过吸附器选择性清除致病物质优点：特异性吸附无白蛋白等血浆成分丢失无需补充液无病毒等感染风险缺点：吸附器价格较贵需用特异性吸附器,血浆吸附原理生物学吸附（免疫吸附）非生物学吸附（物理学吸附）,抗原抗体结合补体结合Fc结合药物受体结合静电结合疏水结合,免疫吸附,物理吸附,血浆吸附方式,吸附方式固化物吸附对象治疗疾病抗DNA抗DNA抗体SLE、APS抗原抗体结合血型糖链抗血型抗体ABO不合移植原胰岛素抗胰岛素抗体I型糖尿病,免疫吸附,吸附方式固化物吸附对象治疗疾病抗抗LDL抗体LDL高脂血症抗原抗体结合抗AFP抗体AFP肝癌体抗HBs抗体HBs乙型肝炎,免疫吸附,吸附方式固化物吸附对象治疗疾病补体结合Clq免疫复合物RA、SLEFc结合蛋白AIgG、免疫复合物去致敏抗体、AR等药物受体多粘菌素B内毒素内毒素血症结合,免疫吸附,吸附方式固化物吸附对象治疗疾病聚硫酸菌葡聚糖LDL、抗CL抗体高脂血症、APS阴聚丙烯酸LDL高脂血症静电结合离子肝素LDL高脂血症,物理吸附,血浆净化动力学血浆容量估算致病因子分布容积和半寿期血浆成分的筛系数置换量与物质清除的关系,血浆容量（PV）估算PV=(1+Hct)(b+cw)Hct:血球压积w：体重（kg)b:常数，男性1530，女性864c:常数，男性41，女性47.2简化计算公式（Hct正常时）：PV=40ml/kg体重,致病因子的分布容积和半寿期致病物质的分布容积决定了单次治疗对其清除的效率致病物质的半寿期决定其治疗后的血浆返弹速度和治疗间隔时间,血浆净化治疗后血浆蛋白返回时相第一时相：血管内外血浆蛋白再平衡（重新分布）约持续6-12h返回速度取决于蛋白的分布容积第二时相：体内蛋白质的再合成历时约12-36h应用细胞毒药物抑制B细胞可减少病因性Ig再合成,血浆净化疗法频度取决于致病因子的分布容积半寿期、返弹时相及治疗的置换量一般治疗后24-48h血管内外蛋白达平衡血浆净化频率一般间隔24-48h较宜,血浆净化置换液条件合适的电解质成分和胶渗压生物相容性好，无蓄积性无致敏性无病毒等感染风险可快速大量及反复输入价格便宜,临床常用血浆净化置换液一、人血浆制剂新鲜人血浆新鲜冻干血浆（FFP）新鲜血浆人血浆成分制剂白蛋白人血浆蛋白制剂免疫球蛋白制剂和凝血因子制剂二、血浆代用品右旋糖酐制剂淀粉和动物性胶原制剂,新鲜人血浆用于改善及维持循环血量补充凝因子及正常血浆蛋白多用于重症肝脏疾病等有过敏及病毒等感染风险,白蛋白溶液与FFP相比感染风险降低一般用5%白蛋白林格氏液在低蛋白血症者用7%浓度大量置换时可能增加易感性和出血倾向严重肝损者可能造成致死性出血倾向,免疫球蛋白制剂低球蛋白血症时使用凝血因子制剂凝血因子缺乏出血倾向增加时使用,置换液选择及置换量一般原则疾病性质选择血浆净化方法,单纯血浆交换疗法（PE）一般用FFP等量置换,也可与白蛋白液并用，一般不超过1/3量FFP含枸椽酸,大量使用可引起低钙血症-手足抽搐和出血风险预防：100mlFFP加10%葡酸钙0.5-1.0ml双重滤过法（DFPP）通常用5-7%白蛋白液等量置换一般置换量500-1000ml冷却滤过法（Cryfiltration)体重较重者一般无需补充置换液体重较轻者可适当补充白蛋白制剂血浆吸附法一般无需置换液,血浆净化疗法的临床应用指征对于病因明确致病因子属免疫球蛋白组分的疾病疗效最好目前治疗领域已扩大至200多种疾病,续表，5,续表，5,肿瘤,一、血浆净化在肾脏疾病中的临床应用,血浆净化在肾脏疾病中的应用,1.急进性肾小球肾炎（RPGN）2.抗GBM疾病Goodpasture综合征3.溶血性尿毒症综合征（HUS）4.局灶节段性肾小球硬化（FSGS）5.IgA肾病、紫癜性肾炎（HSPN）,一、急进性肾小球肾炎（RPGN）疾病概念快速进行，数周至数月进入肾功能不全状态活检有明显新月体形成的肾疾病ANCA阳性的病例多数呈自身抗体阳性或CIC升高,急进性肾小球肾炎（RPGN）肾功能常呈急速下降应积极进行血浆净化治疗，抢救肾脏功能必需与药物治疗并用,急进性肾小球肾炎（RPGN）血浆净化指征RPGN确诊，肾功能进行性低下，肾活检判定为：抗GBM抗体型免疫复合体型免疫缺乏型血管炎表现,急进性肾小球肾炎（RPGN）血浆净化方法PE或DFPP置换量：每日1个PV3-5次血肌酐未下降至正常者隔日1个PV5次,急进性肾小球肾炎（RPGN疗效判断标准Ccr的改善高BUN血症的改善自身抗体效价下降肾活检病理情况改善,急进性肾小球肾炎血浆净化注意事项合并肾衰时同时透析治疗无尿或已接受透析不是停止血浆净化指征ANCA阴性病人血浆净化也有效新月体形成与短期预后不完全一致,二、抗GBM疾病血浆净化指征急进性肾衰伴RBC管型肾活检符合抗GBM疾病溶血和/或肺出血,抗GBM疾病血浆净化方法一般采用DFPP每日2个PV7天置换量可为去除量的85%左右第3次治疗后，去除量的50%用FFP置换,抗GBM疾病疗效判断标准：尿量增加Scr下降血气改善抗GBM抗体下降,抗GBM疾病注意事项：治疗越早，预后越好如治疗7天后Scr仍未下降至正常继续隔日1次5次,抗GBM型新月体急进性肾炎各种疗法比较疗法病例数死亡或透析改善传统疗法8172（89%）9（11%）冲击疗法1210（83%）2（17%）四联疗法33（100%）0血浆置换+免疫抑制剂7541（55%）34（45%）BoltonWK.UseofPulseMethylprednisoneinprimaryandMultisystemicGlomerularDisease.In:RobinsonRR,DennisVW.Nephrology.Vol1,NewYork:Springe-Verlag,1994:1474-1485,Goodpasture综合征疾病概念是一种合并有肾脏病变、咯血、血痰表现的肺部病变综合征肾小球基底膜、肺泡毛细血管基底膜均有病变可见IgG、补体的线状沉积血清中抗基底膜抗体阳性,Goodpasture综合征病因与血浆净化关系抗基底膜抗体存在，造成基底膜损害肾脏病变中常发生RPGN肺部病变中常伴有咯血等呈重症急进性急性期血浆净化与激素免疫抑制剂并用有一定疗效部分病例仅通过药物治疗将会慢性化或发展至肾功能不全,Goodpasture综合征血浆净化指征肾功能损害肺部症状严重者但应与激素及免疫抑制剂并用,Goodpasture综合征血浆净化方法：(1)可选用DFPP或PP最初每日3L3-5天，此后每周2-3次，共12次（2）PA抗基底膜抗体大多属于IgG、IgG4型与蛋白A结合率100%,Goodpasture综合征疗效判断标准肺部病变（症状、呼吸功能、X线）改善肾脏病变（肾功能、尿量、尿蛋白、肾病理）改善抗基底膜抗体下降,四、溶血性尿毒症综合征(HUS)是一个伴有血管内皮功能障碍的血栓形成、溶血、血小板减少肾性血栓性微小血管病造成的肾功能损害,尿毒症常伴脑病发病的综合征,溶血性尿毒症综合征(HUS)，发病的重要原因：风湿性疾病毒素产生的病原性大肠杆菌感染丝裂霉素C等抗肿瘤药物环孢素分娩等,溶血性尿毒症综合征(HUS)病因与血浆净化关系HUS时前列腺环素生成减少含前列腺环素的正常血浆输注有治疗作用根据发病原因清除不同的致病物质如自身抗体、CIC、药物及毒素等单纯输血浆无效的病例，有报道通过血浆净化治疗有效,溶血性尿毒症综合征(HUS)血浆净化指征急性，重症持续性的中枢神经症状D-HUS病例复发病例亚急性病例遗传性病例应尽早进行治疗,溶血性尿毒症综合征(HUS)血浆净化方法：一般选用PE治疗，每次置换2-3L，连续3-5天，此后每周3次，共约6-15次置换液：FFP,溶血性尿毒症综合征(HUS)疗效判断血小板计数正常凝血酶原时间正常化血尿中FDP正常化溶贫改善肾功能改善,溶血性尿毒症综合征(HUS)注意事项HUS是由多病因所致应尽快找到病因并针对性治疗,血浆置换在溶血尿毒综合征（HUS）中的临床应用对象与方法：33例HUS患者，采用TPE方法结果：完全缓解16例，部分缓解6例，死亡13例。Martinez-Frances-A;Pereira-A;Ordinas-AMed-Clin-Barc.2019Jun7;109(2):49-52,四、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）肾小球呈局灶节段状细胞增殖、硬化并进行性发展多表现为肾病综合征难治性及激素抵抗性预后较差肾移植后复发率约20-40%其中一半发展为慢性移植肾失功,局灶节段性肾小球硬化（FSGS）血浆净化治疗的病理基础高脂血症时阳性电荷的载脂蛋白B，沉积在系膜区并被酸化促使巨噬细胞浸润并分泌细胞因子引起硬化某些病例血中存在使白蛋白在GBM通透性增加的因子（VPS）发病初期淋巴细胞功能异常可能与VPS产生有关高脂血症时，LDL受体低调，使环孢素进入细胞内减少，清除LDL可使环孢素效果增强,局灶节段性肾小球硬化（FSGS）血浆净化指征：对激素及CsA抵抗的FSGS血浆净化方法：LDL吸附法或DFPP一次处理血浆3L左右，每周1-2次12次为一个疗程疗效判断标准：尿蛋白减少，激素、CsA效果增强,五、IgA肾病、紫癜性肾炎（HSPN）疾病概念：IgA肾病是一种伴有系膜IgA-IgG沉积的肾病以血尿、蛋白尿、高IgA血症为主肾脏病理系膜区有IgA、C3沉积HSPN被认为是IgA免疫复合物沉积所致的系统性血管炎的一种,IgA肾病、紫癜性肾炎（HSPN）病因与血浆净化关系已证明血中有CIC存在系CIC在血管及系膜上沉积而致病IgA肾病也有预后不良的病例即使用冲击疗法也不难以阻止肾功能急速低下IgA肾病患者肾移植后有复发现象说明血中可能存在致病物质已有报告血浆净化治疗有效,IgA肾病、紫癜性肾炎（HSPN）血浆净化指征HSPN的所有病例肾功能急速低下的IgA肾病,IgA肾病、紫癜性肾炎（HSPN）血浆净化方法PE或DFPP每日2-3L3-5天此后每周2-3次共12次判断疗效,IgA肾病、紫癜性肾炎（HSPN）疗效判断蛋白尿、血尿、高血压的改善Ccr改善肾病理情况改善血IgA免疫复合物浓度下降,二、血浆净化器官移植领域临床应用,器官移植血浆净化作为体液免疫的调节手段用于移植前清除ABO血型不合的抗A、抗B抗体淋巴毒试验阳性的抗HLA抗体清除移植后体液性排斥治疗选择性清除淋巴细胞肾移植后再发性FSGS治疗异种移植清除自然抗体等,一、ABO血型不合肾移植ABO血型由RBC膜抗原物质决定除RBC膜，体内多种细胞膜上也有存在进行ABO血型不一致的肾移植时存在于受体血清中的抗血型抗体与存在于移植肾血管内皮中的抗原物质结合可引起超急性排斥反应,ABO血型不合肾移植在肾移植前通过血浆净化计划性地清除抗A、抗B抗体，可以获得成功的肾移植使过去被认为是禁忌的ABO血型不合肾移植通过血浆净化治疗后成为可能,ABO血型不合肾移植血浆净化方法可选用PE、DFPP和PAPE：存在感染和淋巴细胞输入引起GVHD风险DFPP：从致病物质的清除效率上讲效果较好PA：从致病物质清除的特异性来讲效果更好一般使用Biosynsorb吸附灌一般移植前治疗3-4次抗体效价下降后再进行肾移植,血浆置换和免疫吸附在ABO血型不相容活体肾移植中的应用对象：93例ABO血型不相容活体肾移植方法：术前血浆置换和/或免疫吸附+术中脾切除+移植物局部150rad照射。结果：70例患者术后抗ABO滴度维持在1：4以下，23例滴度上升大于1：16，其中16例大于1：3211例移植物失功。Ishida-H;Koyama-I;Sawada-T;Transplantation.2000Aug27;70(4):681-5,二、移植前致敏抗体（抗HLA抗体，PRA）清除移植前由于输血、妊娠、感染以及多次移植后机体可产生抗淋巴细胞抗体,移植前致敏抗体（PRA）清除PRA阳性患者移植后发生超排及急性血管性排斥可能性很高移植前积极地清除致敏抗体可显著提高这类患者移植肾生存率,移植前致敏抗体（PRA）清除血浆净化方法：DFPP：每周1-2次，每次1-1.5个PV置换液：5%白蛋白液PRA强阳性者可联合大剂量球蛋白和/或MMF治疗提高抗体清除效果和抑制再生成,DFPP和/或IA在致敏患者中的应用共40例致敏受者38例术前接受DFPP治疗，平均1.91.2次，18例患者PRA转为阴性。PRA由治疗前62.3%21.2%降至18.6%20.1%，平均下降44.8%19.6%，p90%的超高敏受者DFPP和IA联合治疗，PRA下降至40.2%和33.3%。均接受肾移植手术。,致敏患者预处理组与未处理组术后AR发生的比较致敏患者总例数AR例数预处理组409(22.5%)未处理组3616*(44.4%)合计7625*X2=4.13,P=0.04,三、移植后抗排斥治疗体液性排斥反应一般对药物治疗无效这类排斥反应移植肾失功率很高血浆净化是治疗这类排斥的一种有效方法并成为免疫调节的手段之一,移植后抗排斥治疗血浆净化抗排斥治疗机理主要是对体液免疫的调节即清除抗体和CIC通过体液免疫调节可能间接调节细胞免疫免疫系统并不是细胞和体液免疫调节各自单独发生作用，而是相互连动的一个复杂过程清除受损血管内皮上附着的免疫复合体，降低血粘度，改善微循环,移植后抗排斥治疗血浆净化指征病理证实的急性体液性排斥激素和/或抗淋巴细胞球蛋白抵抗的急性排斥供体特异性抗HLA抗体阳性的排斥慢性体液性排斥PRA阳性患者术后一周内发生的排斥,移植后抗排斥治疗血浆净化方法：根据排斥病理类型及临床情况可选择PE、DFPP、冷却滤过法和血浆吸附法,临床资料,各组血管性排斥病例构成：术后48h内48h合计III型II型III型II型治疗组12431对照组00246合计3152837,本院血浆净化技术抗排斥结果,抗排斥治疗措施治疗组：排斥发生后MP+ATGOKT3治疗5天；同时进行DFPP治疗，根据治疗反应每例患者进行15次DFPP治疗。对照组：采用MP+ATGOKT3治疗，ATGOKT3治疗时间510天。,本院血浆净化技术抗排斥结果,治疗组对照组48h合计排斥逆转，移植肾功能好转0440排斥逆转，移植肾功能恢复123241排斥未逆转,移植肾功能丧失2135,治疗组28例（90.3）排斥逆转，对照组16.7,结果,本院血浆净化技术抗排斥结果,三、血浆净化在结缔组织疾病中临床应用,结缔组织疾病血浆净化应用,系统性红斑狼疮（SLE）慢性类风湿性关节炎（RA）抗磷脂抗体综合征（ARS）,一、系统性红斑狼疮（SLE）是一种病因不明的自身免疫性疾病其发病与抗ds-DNA等自身抗体及CIC有关以清除这些物质为目的的血浆净化方法是SLE治疗的方法之一,系统性红斑狼疮（SLE）疾病概念是皮肤、关节、浆膜、心、肺、肾、神经等多脏器受累的疾病是典型的免疫复合体病，组织内免疫复合物沉积、补体激活造成多脏器损害SLE的病因与遗传、免疫异常、内分泌异常、环境因素等复杂相关,系统性红斑狼疮（SLE）血浆净化指征：一般适用于急速进行性狼疮性肾炎及中枢神经系统狼疮对下列病例有一定疗效对药物疗法无反应，难治性、活动性高自身抗体、CIC呈现高值冷球蛋白血症高球蛋白血症性紫癜高粘滞综合征因副作用无法使用主治疗药物者,系统性红斑狼疮（SLE）血浆净化方法：可采用PE、DFPP、冷却滤过、血浆吸附等抗ds-DNA抗体、抗心磷脂抗体的吸附材料已应用于临床每次1个PV以上，开始每周2-3次为抑制反跳现象，应与药物并用,二、慢性类风湿性关节炎（RA）疾病概念以关节滑膜增生性炎症改变为主的原因不明的疾病好发于30-50岁女性，男女比为1：3临床症状主要表现在关节局部大部分为慢性进行性发展至关节变形、强直等如表现为血管炎造成的关节外症状的病态称为恶性类风湿性关节炎（MRA）,慢性类风湿性关节炎（RA）的发病与自身免疫有关其发展过程有巨噬细胞、T细胞、嗜中性细胞、滑膜细胞、软骨细胞、破骨细胞等参与涉及细胞因子、接着因子、蛋白酶前列腺素、氧自由基、一氧化氮等各种因子,慢性类风湿性关节炎（RA）治疗目标减轻炎症纠正免疫异常以减轻疼痛、关节畸形、强直等提高患者的生活质量,慢性类风湿性关节炎（RA）治疗方法：基础治疗及理疗药物治疗血浆净化和细胞净化疗法外科治疗等,慢性类风湿性关节炎（RA）血浆净化指征对药物治疗抵抗，进展期活动性病例由于过敏或副作用，使药物无法继续使用的病例类风湿因子、CIC呈高值的病例合并高球蛋白血症造成的血液高粘滞状态MRA,慢性类风湿性关节炎（RA）血浆净化方法（1）根据临床病态不同可选择PE：全血浆置换DFPP：清除较大分子致病物质冷却滤过：冷凝集致病因子清除免疫吸附：苯丙氨酸配位体吸附材料,慢性类风湿性关节炎（RA）血浆净化方法（2）置换量：一般一次1个PV左右但应根据体重、年龄、全身状况等调整频率：临床导入初期每周2-3次见效后逐渐延长间隔时间以每月2-4次的维持治疗为宜,慢性类风湿性关节炎（RA）疗效判断标准关节痛、晨僵、握力、步行时间及高粘滞综合征伴随症状改善皮肤溃疡、坏死、多发性单神经炎、皮下结节等关节外症状改善实验室检查（ESR、血粘度、高球蛋白血症、CIC、RF等）结果改善药物剂量可减少,慢性类风湿性关节炎（RA）注意事项单次治疗效果是一过性的，需反复的维持治疗原则上与药物疗法并用临床上可见到由RA进展为MRA的病例如发现有关节外症状，应尽早考虑血浆净化治疗选择不同的血浆净化方法，在疗效上差异不明显,三、抗磷脂抗体综合征（ARS）是一种可以导致血栓形成的疾病1990年Harrsi等提出诊断标准近年来受到重视对发生脏器梗塞的病例仅通过药物治疗难以奏效有必要血浆净化进行抗体清除治疗,抗磷脂抗体综合征（ARS）病理生理磷脂是细胞膜的组成成分之一除了维持细胞膜构造以外还与某种蛋白相互作用以修饰其功能在血管受到损害而造成出血时被激活的凝血反应过程中阴性磷脂的存在使凝血反应的多个过程得到明显促进与磷脂结合的自身抗体即抗磷脂抗体,抗磷脂抗体综合征（ARS）病理生理血栓的形成机理是抗磷脂抗体通过磷脂结合蛋白介导结合于血管内皮细胞，被激活并诱导组织因子、I型纤溶酶原激活物抑制因子等致血栓物质形成血栓,抗磷脂抗体综合征（ARS）原发病：以SLE为代表的风湿性疾病感染症、恶肿瘤等也有不明原因的原发性APS,抗磷脂抗体综合征（ARS）临床症状动静脉血栓形成习惯性流产血小板减少症等1992年Asherson报告了暴发型APS病例突然发病数月内由于多脏器闭塞性病变而陷入危重状态,抗磷脂抗体综合征（ARS）血浆净化指征疾病活动性高，抗体效价异常高值仅药物难以尽早抑制病情发展的病例对一般药物疗法抵抗由于副作用，合并症等必须进行药物减量或停止的病例,抗磷脂抗体综合征（ARS）血浆净化方法DFPP：清除抗磷脂抗体有效免疫吸附：近年已开发出了选择性吸附抗ds-DNA、抗CL抗体、CIC等吸附材料使IA在临床得到应用,抗磷脂抗体综合征（ARS）日本顺天堂大学胶原病内科报道一组14例APS患者，全部为女性，（狼疮抗凝固因子阳性的SLE患者）经IA治疗后12例（85.7%）病情好转全部病例acL转阴,四、血浆净化在高脂血症中临床应用,高脂血症高脂血症的血浆净化治疗是针对动脉硬化的最大危险因子高胆固醇血症尤其是低密度脂蛋白（LDL）呈现高值时主要应用于难治性家族性高胆固醇血症,家族性高胆固醇血症（FH）疾病概念是一种常染色体优位遗传性疾病由于血中特异性的LDL受体异常导致发病发病率：纯合子型：为百万分之一，从双亲双方继承了异常基因杂合子型：为1/500，仅从双亲的某一方继承了异常基因纯合子型FH的LDL受体活性多在10%以下杂合子型FH的LDL受体活性大约为正常的50%LDL受体活性的低下导致LDL代谢延迟造成高LDL胆固醇血症的发生,家族性高胆固醇血症（FH）临床主要表现为高胆固醇血症血清总胆固醇（TC）：正常人17926mg/dl杂合子FH为33863mg/dl，纯合子FH为713mg112/dl肌键黄色瘤好发于手背伸侧肌键及跟键，X线显示跟键厚度在9mm以上可诊断早发性冠状动脉硬化症纯合子型FH冠心病的死亡年龄平均为26岁杂合子型FH造成心肌梗塞男性在30岁以后呈直线增加，女性在绝经后急速增加,家族性高胆固醇血症（FH）血浆净化治疗意义及指征（1）FH是高LDL胆固醇血症和冠状动脉粥样硬化之间呈因果关系的一种疾病应早期开始导入降低LDL胆固醇的治疗方法纯合子FH对饮食疗法、药物疗法有抵抗性可以说血浆净化是绝对适应症日本健康保险治疗指征是：空腹血清TC500mg/dl,家族性高胆固醇血症（FH）血浆净化治疗意义及指征（2）纯合子型FH在儿童即有很高的动脉硬化可能性必须尽早开始治疗有文献报道进行持续血浆净化治疗后成功进行了妊娠、分娩的病例,家族性高胆固醇血症（FH）血浆净化治疗意义及指征（3）杂合子型FH的血浆净化指征仍有争议日本健康保险的治疗指征是：经饮食治疗后常态下TC仍400mg/dl经药物治疗TC仍难以降至250mg/dl以下并伴有黄色瘤、负荷心电图及冠脉造影显示动脉硬化,家族性高胆固醇血症（FH）血浆净化方法（1）血浆处置量：病情不同，处置量各异通常一次处置在2-6升一般治疗后使TC降至100mg/dl以下为宜治疗频率：一次治疗后下降的TC值会反跳在1-2周后基本上回到治疗前水平治疗频度以TC值及冠状动脉疾病的严重程度为标准进行判定,家族性高胆固醇血症（FH）血浆净化方法（2）PE：一般2周1次治疗维持血浆TC在350mg/dl左右PE治疗同时也清除动脉硬化的负性危险因子HDL,家族性高胆固醇血症（FH）血脂净化新技术HFLP系统DFPP热双滤过法血浆置换（TDFPP）Liposorber系统：硫酸菌葡聚糖吸附，Kaneka，日本Therasorb系统：单克隆抗体免疫吸附系统。Baxter，德国Lipopak系统：特异性LP（a）柱免疫吸附系统，脂蛋白直接吸附（DALI）,家族性高胆固醇血症（FH）血浆净化临床效果对黄色瘤的临床效果持续治疗，6-12个月皮肤及肌键黄色瘤明显退缩，2-3年几乎完全消失对心绞痛的效果可降低血粘度，改善RBC变形能力,家族性高胆固醇血症（FH）血浆净化对冠状动脉硬化的临床效果日本血浆净化学会对130名杂合子FH进行分组治疗随访6年，观察心血管意外（心梗、PTCA、CABG、冠心病致死）发生率：药物治疗87例，心血管意外发生率：36%药物+血浆净化43例，心血管意外发生率：10%,杂合子型FH药物与血浆净化疗效比较药物+血浆净化药物治疗（n=43)(n=87)总胆固醇基础值9.281.717.941.24治疗后4.400.785.921.58下降率53%25%甘油三脂基础值1.560.711.871.12治疗后0.730.411.460.80下降率53%22%LDL胆固醇基础值7.421.736.031.32治疗后3.130.804.321.53下降率58%28%HDL胆固醇基础值1.030.281.090.31治疗后0.800.390.930.34下降率22%12%LDL/HDL基础值7.175.54治疗后3.884.67,单位:mmol/L,家族性高胆固醇血症（FH）血浆净化安全性治疗过程中血液动力学问题有些病例在血浆净化时会出现一过性低血压尤其是与ACEI并用时会出现休克应属禁忌长期治疗的无明显副作用由于LDL的清除特异性较高连续3年以上治疗的病例几乎没有发现副作用,非家族性高脂血症（FH）血浆净化适应症经合理饮食及药物治疗后，血脂仍呈明显高值血清TC350mg/dl因药物严重副反应而无法继续药物治疗者因高血脂或血粘度过高频繁引起的心脑缺血或梗塞者表现为显著的高甘油三脂血症的乳摩颗粒血症者，易造成严重的胰腺炎APOE异常造成的原发性III型高脂血症在严重情况下也可进行血浆净化治疗,高脂血症结论血浆净化对高胆固醇血症疗效及安全性肯定有较好的长期预后改善效果血浆净化的目的并不是冠心病的一级预防而是二级预防今后如能开发出更简单、经济的装置可以自由控制LDL值，更好地预防冠心病,五、血浆净化治疗在血液系统疾病的应用,血液系统疾病,ABO血型不合的骨髓移植高粘滞综合征血栓性血小板减少性紫癜（TTP）冷球蛋白血症继发于多发性骨髓瘤的急性肾衰自身免疫性血友病甲,一、ABO血型不合的骨髓移植造血干细胞移植包括骨髓移植、脐带血移植、未梢血干细胞移植等骨髓移植适应征造血系统肿瘤性疾病白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等造血系统非肿瘤性疾病再障、发作性夜间血红蛋白尿、先天性造血障碍、免疫功能不全及代谢异常等,二、高粘滞综合征疾病概念：高粘滞综合征是由于血液粘滞度增高微循环血流停滞、血管通透性增加而引起的闭塞性微小血管病变临床表现多样降低血粘度可改善症状,血浆置换在高粘滞血症中的临床应用对象和方法：4例患者，巨球蛋白血症3例，多发性骨髓瘤1例，PE治疗平均6次，置换量3L/次。结果：治疗前后血异型蛋白浓度下降35%血浆粘滞度：5.0cp2.1cp毛细血管流速：0.330.55mm/secReinhart-WH;Lutolf-O;Nydegger-URJ-Lab-Clin-Med.1992Jan;119(1):69-76,血浆净化在血液病中的临床应用,三、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是血栓性微小血管病（TMA）的一种主要表现为血小板减少造成出血红细胞破碎引起的溶血精神神经症状发热肾损害,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）病理生理：血管内皮损伤和血小板活化为TTP的发病机理血小板活化与血管性血友病和因子（vWF）多聚体大量释放有关急性TTP患者发病初期血浆中可检测到大量vWF多聚体，恢复期基本消失血浆净化有效者血vWF明显下降治疗抵抗者血中有较高水平vWF多聚体,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）血浆净化治疗依据本病在1970年以前死亡率接近100%输注血浆及PE治疗使成活率明显改善采用全血浆置换液PE治疗有30%的病例效果较差应用去除冷沉淀物的血浆作PE治疗对全血浆置换液PE治疗抵抗者有效全血浆内含有TTP有益的因子也含有有害因子存在于冷沉淀物中,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）血浆净化方法采用治疗置换液：FFP，最好去除冷沉淀物日本TTP研究会PE治疗方案每日1-5个PV1-3天隔日1个PV6天此后视病情每周2-3次，每次1个PV一般10次PE治疗后病情改善部分病例需20次以上治疗,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）治疗反应判断：血小板增加LDH正常化神经精神症状改善治疗反应取决于：PE开始的早晚是否出现过昏迷等情况发病早期血肌酐水平,血浆置换在血栓性血小板减少性紫癜（TTP）中的临床应用对象与方法：15例TTP患者，采用TPE方法（50ml/Kg），隔天一次。结果：存活率87%Ramanan-AS;Thirumala-S;Chandrasekaran-VJ-Clin-Apheresis.2019;14(1):9-13,四、冷球蛋白血症血浆净化指征冷球蛋白的效价1%血小板减少(50000/mm3)或瘀斑或两者同时存在新近出现的肾功能不全或皮肤溃疡高粘滞症状或表现需要进行低温手术的病人,五、继发于多发性骨髓瘤的急性肾衰血浆净化指征Sr升高，并对补液治疗无反应肾活检示管型性肾病尿或血浆轻链升高,六、自身免疫性血友病甲血浆净化指征患者有出血性腹泻和高效价的凝血因子抑制物抗因子IgG抗体高效价因子抑制物水平的患者需要手术时,六、神经疾病的血浆净化治疗,神经疾病血浆净化的理论背景（）：某些神经疾病病因明确重症肌无力脏器特异性自身抗体多发性神经炎B细胞单克隆异常增殖产生蛋白Refsum病代谢性物质蓄积血浆净化可以在短时间内清除大量大分子致病物质而改善病态,神经疾病血浆净化的理论背景（2）：多数神经疾病的病因不明确1986年NIH会议上认为：有重度神经损害发病开始数周后症状没有改善的患者应进行血浆净化治疗,神经疾病病理生理重症肌无力（MG），Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）以自身抗体、补体等造成组织损伤为主要原因格林-巴列综合征（GBC），多发性硬化（MS）主要是由于自身反应性T细胞侵入神经组织及免疫系统细胞间相互作用造成,神经疾病血浆净化的目的清除自身抗体和这些炎症因子而调节免疫反应包括抗原表达，T细胞增殖、自身抗体产生等,神经疾病血浆净化疗法选择PE：清除致病物质确实，需大量FFP和白蛋白DFPP：缺乏理想血浆成分分离膜，抗体等致病物质清除量低于PE血浆吸附：安全、特异性较高Try-PVA吸附自身抗体效能与PE基本相同1mlTry-PVA可吸附2mlTNF-,一、格林巴利综合征（GBS）