PPI的临床应用进展.ppt

质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors,PPIs）临床应用进展,杨景林,PPIs研发的成功在20世纪胃肠病学研究上具有里程碑的意义。该类药物对基础、夜间胃酸和五肽胃泌素、试餐等刺激的胃酸分泌有极明显的抑制作用，是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。经过20年的临床应用PPI已经成为治疗胃酸相关性疾病的首选药物.,胃液酸度日变化曲线,HCI,1.5-2.5L胃内pH：0.9-1.5,Prout1823,活性壁细胞的结构,质子泵的结构,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,107,158,303,353,792,833,853,945,963,1014,ATP,ATP=adenosinetriphosphate.,自1988年第一个PPI奥美拉唑上市以来，全球已有8个PPI产品上市。,质子泵抑制剂（protonpumpinhibitors,PPIs）,奥美拉唑瑞典阿斯特拉1988上市兰索拉唑日本武田1992上市泮托拉唑德国BykGulden1995上市雷贝拉唑日本卫材1998上市埃索美拉唑(耐信)美国2000上市Revaprazan（酸泵抑制剂）韩国2007艾普拉唑（Aldenon）韩国(丽珠集团获得知识产权)中国2008右兰索拉唑/DexlansoprazoleKapidex日本2009,质子泵抑酸机理,质子泵也称酸泵，是一种氢离子ATP酶（H+,K+ATPase）,可将壁细胞内的H+泵出至胃腔，同时将细胞外的K+泵入壁细胞内。因此，质子泵是各种原因所致壁细胞泌酸共同的、最终的环节。阻断质子泵可消除一切因素所引起的酸分泌，达到最佳的抑制效果。这是质子泵抑酸治疗最根本的基础。,质子泵抑酸机理,PPIs多为弱碱性，其原药活性极小，在肠道吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，最后到达分泌管和酸性腔，该处pH4.0时无明显差别。雷贝拉唑不受临床药物相互作用的影响。,CYP2C19存在的三种基因型纯合子EM、杂合子EM、PM,当CYP2C19是主要的代谢酶时,影响抑酸效果,影响药物动力学参数,影响治疗效果,雷贝拉唑用药个体差异小,24小时酸度降低百分比,Williamsetal.AlimentPharmacolTher1998.12:1079-1089.Blanshardetal.Gut.1996;39(suppl3):A47.Abstract.,Rab和奥美拉唑酸抑制变化比较,Sukegawaetal.,Gut45(Suppl.5):A105(1999),细胞色素P2C19基因型对胃液pH值的影响Rab与奥美拉唑比较,纯合子EM(n=6),PM(n=6),第4天胃液pH值中位数,奥美拉唑20mg,Rab10mg,*p0.01vsPM*p0.01vsPM,*,*,杂合子EM(n=6),纯合子EM(n=6),PM(n=6),杂合子EM(n=6),Sukegawaetal.,Gastroenterol118(Suppl.2):A1310(2000),兰索拉唑30mg,rab10mg,*p3时间百分比,柯美云等中华内科杂志2002年8月第41卷第8期554555,p4时间百分比,时间%,p4及pH3的时间百分比,p4的时间(小时),P=0.011,n=36,P=0.026,n=27,p4的时间较其他PPI显著延长2小时,维持剂量,耐信起效更迅速,耐信服药后第1天最初5小时，平均胃内pH时间曲线下面积值显著高于雷贝拉唑,1.WarringtonS,etal.EurJClinPharmacol.2006;62:585-591.,p=0.0001,平均胃内pH时间曲线下面积值,24名健康受试者随机、交叉接受耐信40mg或雷贝拉唑20mg，间隔14天洗脱期,73440,54138,0,20000,40000,60000,雷贝拉唑,耐信,80000,n=24,40mg,20mg,耐信起效更迅速,信服药后第1天，胃内pH4的时间较其他PPI延长约2小时,1.RohssK,etal.EurJClinPharmacol.2004;60:531-539.2.RohssK,etal.DrgDisSci.2002;47:954-958.,胃内pH4的时间（小时）,耐信,雷贝拉唑,耐信,奥美拉唑,耐信,兰索拉唑,耐信,泮托拉唑,p=0.002n=35,p4的时间较其他PPI延长约2小时,维持剂量,0,2,4,6,8,10,12,14,16,耐信,雷贝拉唑,兰索拉唑,泮托拉唑,p=0.011n=36,p=0.026n=27,p0.0001n=43,耐信,耐信,14.4,20mg,12.1,20mg,14.3,20mg,12.4,10mg,10.3,15mg,9.5,20mg,埃索美拉唑,目前，埃索美拉唑已成为全球增长速度最快的质子泵抑制剂产品，年同比上一年又增长了，已达到亿美元。年埃索美拉唑获得批准后，阿斯利康以商品名“耐信”在中国推出，并于年月进入了全国医保目录，市场得到启动。,NextbillionNexium,PPIs临床应用,1、消化性溃疡2、胃食管反流病（GERD）3、上消化道出血4、胃泌素瘤5、其他:药物相关性消化道疾病、胰腺炎等,治疗不同疾病的最佳抑酸水平和时限,DU愈合要求pH3,每天18hGERDpH4，每天18hPU出血治疗pH6，每天20h根除HppH4，每天18h,上消化道出血的PPI应用,理论上胃内PH6.0,才有助于血小板聚集和凝血，防止血凝块的溶解。PPI如奥美拉唑（洛赛克）80mg推注加8mg/h静滴，可达这一目的。,非静脉曲张性上消化道出血,非静脉曲张性活动性出血(如消化性溃疡)的首选治疗方法是内镜下止血,同时静脉给予大剂量PPI,可显著降低再出血的发生率,并有降低外科手术率和死亡率的趋势.,非静脉曲张性上消化道出血,目前大多数专家认为:大剂量静脉给予PPI作为内镜下止血的辅助治疗手段,巳成为消化性溃疡的标准治疗.,非静脉曲张性上消化道出血,有观点认为:内镜检查治疗前静脉应用大剂量PPI,成本效益可能更好.,非静脉曲张性上消化道出血,有关PPI的最佳剂量方案、给药时间及途径还需要进一步验证。,PPI的剂量,急性活动性溃疡大出血：在内镜治疗成功后，奥美拉唑（洛赛克）80mg,静脉注射,以后8mg/h,持续静滴72h.其他情况:40mg/次,每日1-2次,静注.也可用泮托拉唑:40mg,每日1-2次,静滴.,内镜下介入止血：,a.喷酒止血剂；b.注射法：盐水（生理或高渗），血管收缩剂（肾上腺素1:1000），硬化剂、酒精（无水酒精），组织粘合剂。c.热凝法：电凝、热探头、微波、氩光束，Na:YAG激光；d.机械：钳夹、尼龙系统结扎。内镜止血可减少再出血率，外科手术及死亡率。,PPI治疗胃泌素瘤引起的PU,通常服用标准剂量的PPI,但需每日2次用药.若BAO10mmol/h,则还需增加剂量,直到理想的抑酸效果为止,术后仍需继续采用抑酸治疗和维持治疗.,GERD的药物治疗,GERD是胃内容物反流导致的不适症状和/或并发症,食管综合征,食管外综合征,症状综合征,食管损伤综合征,可能相关,明确相关,典型反流症状反流相关胸痛,反流性食管炎反流性狭窄Barrett食管食管腺癌,反流性咳嗽反流性喉炎反流性哮喘反流性牙侵蚀,咽炎鼻窦炎特发性肺纤维化复发性中耳炎,VakilNetal.AmJGastroenterol,2006:101;190020,我国学者更强调将GERD分为非糜烂性反流病(NERD)、糜烂性食管炎（RE）和Barrett食管(BE)三种类型，并认为以上三者相对独立。但至今这个问题在学术界仍然颇具争论。,GERD的治疗策略,随着对GERD的认识不断深化，中华医学会消化病学分会，根琚我国的实际情况并结合国内、外有关文献，公布了胃食管反流病治疗共识意见（2007年西安）。,治疗目标和方法,目标：方法缓解症状改变生活方式提高生活质量药物治疗治愈食管炎内镜治疗予防复发和并发症手术治疗,GERD的抗酸剂用法：上世纪90年代，当时的治疗以治愈食管糜烂为目的，这样在治疗方法上产生了“stepup”(渐增法)与“stepdown”(渐减法)二种方案.,前者主张初始治疗用的抑酸药由弱到强,剂量由小到大,至症状消失与食管糜烂愈合;后者则反之。实践证明，无论在控制病情与经济学上均认为后者比前者为优。目前推荐采用递减法。,GERD初始治疗(PPI)渐减法：足量减量按需使用渐减法：符合药物经济学费用更合理,反流病的诊治策略改变,Old,New,以异常反流物进行诊断,常需内镜检查-确诊-判断严重程度PPI,Step-up法治疗-H2RAPPI,长期维持治疗,有选择的内镜检查-有利时选用-排除危险因素,以症状为基础进行诊断,治疗性试验-PPI,长期治疗-cost-effective,安全-维持治疗-按需治疗,反流病治疗方案,GERD的药物治疗,新一代PPI是目前治疗GERD最主要的首选药物,抑酸是治疗GERD的关键,维持胃内pH4是改善症状和提高治愈率的关键,1.JonelsonJohnson.Gut.1989;30:1523-1525.2.BellNJetal.Digestion.1992;51:59-67.,246810121416182022,胃内pH值维持在4以上的时间与8周后患者的治愈率呈线性相关，时间越长，治愈率越高,初始治疗,缓解症状提高生活质量治愈食管炎,轻或中度GERD,RE,NERD,BE,H2RA或PPI,PPI,PPI,RE+BEPPI大剂量,？,耐信迅速缓解GERD症状，用药第1天立即起效,1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组.中华消化杂志.2007;689-690.2.RichterJE,etal.AmJGastroenterol2001;96:65665.3.KahrilasPJ,etal.AlimentPharmacolTher.2000;14:1249-58.,胃食管反流病初始治疗目标缓解症状,(n=2425),(n=1247),0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,Richter，etal,KahrilasP.J.，etal,奥美拉唑,40mg,qd,20mg,qd,p0.0005,耐信,用药第1天烧心症状缓解的患者(%),45%,p=0.013,32%,47%,37%,1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组.中华消化杂志.2007;689-690.2.PaceFetal.AlimentPharmacolTher.2005Aug15;22(4):349-56.,胃食管反流病初始治疗目标提高生活质量,451个中心、6017名GERD患者，耐信40mg治疗4周后，QOLRAD评分显著提高,QOLRAD:Qualityoflifeinrefluxanddyspepsia,胃食管反流及消化不良的生活质量量表,评分越低，对患者生活质量影响越大,*p0.0001,睡眠,社会/生理,0,1,2,3,4,5,6,7,情绪,进食,活动,基线耐信治疗4周后,*,*,*,*,*,QOLRAD评分,胃食管反流病初始治疗目标治愈食管炎,大规模临床研究显示：耐信40mg治疗反流性食管炎(RE)4周和8周愈合率均显著高于奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑,1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组.中华消化杂志.2007;689-6902.KahrilasPJ,etal.AlimentPharmacolTher.2000;14:1249-1258.3.CastellDO,etal.AmJGastroenterol.2002;97:575-583.4.Labenz,etal.AlimentPharmacolTherap.2005;21:739-746.,Kahrilasetaln=1247,Castelletaln=5241,Labenzetaln=3161,第4周,第8周,第8周,第4周,第8周,第4周,耐信,奥美拉唑,兰索拉唑,泮托拉唑,*P0.05,*P4每天持续18小时以上，临床上对于GERD治疗首先需以标准剂量PPI进行8周初始治疗并且需要长期维持来达到治疗目标。,为什么GERD病人按照慢性胃炎治疗达不到GERD治疗目标？,综上所述，具有典型烧心、反流症状的患者内镜检查诊断慢性胃炎的基础上，如果患者GerdQ评分大于8分应合并诊断胃食管反流病，并且需要按照GERD治疗的原则进行正规治疗。临床上如果以慢性胃炎的治疗策略治疗GERD患者，胃内pH得不到较好的控制，容易出现夜间酸突破。短期：症状得不到控制、生活质量得不到改善；长期：症状容易复发、食管腺癌风险也增加。,与动力有关的治疗,1、促动力药：多潘立酮、莫沙比利、依托必利等，在轻症GERD患者中缓解症状的疗效与H2RA相当。2、针对改善TLESR的治疗：如胆囊收缩素（CCK）A受体抗体氯谷胺、-氨基丁酸激动剂氯苯氨丁酸等，这类药物临床应用较少。,尽管动力异常是GERD的发病基础，但目前尚未研制出有效的靶点药物，同时它也不一定是导致GERD的惟一原因，故仅在抑酸药治疗效果不佳时，考虑联合应用促动力药特别是对伴有胄排空延迟的患者。,促胃肠动力药物有何作用？,赞成用药：促胃肠动力药物如：吗丁啉（多巴胺受体阻滞剂）、莫沙必利（5HT4激动剂）等，能增加食管及胃肠蠕动，增加下食管括约肌压力和胃食管排空速度，对胃食管反流病治疗有效。反对用药：临床观察表明促胃肠动力药物对治疗Gerd毫无作用，而且增加用费，故主张不用促动力药。,吗丁啉的作用机理,吗丁啉,与多巴胺2受体（D2）结合,提高下食管括约肌压力,协调下食管括约肌与胃的运动,防止胃食管反流,提高胃窦的收缩力,协调近端胃与远端胃的运动,加速胃排空,增强胃窦十二指肠收缩力,协调胃窦幽门与十二指肠运动,防止十二指肠胃反流,阻断多巴胺对消化道平滑肌的抑制作用,铝碳酸镁治疗GERD机理,层状网络晶格结构中和胃酸结合胆盐粘膜保护作用,HP感染与反流性食管炎的关系如何？是否需要治疗？,反对HP根除：近年来临床上观察到消化性溃疡及胃炎患者，行Hp根除治疗后,反流性食管炎发病率有所增高,故有人认为Hp感染为反流性食管炎的保护性因素，其机制为Hp引起胃的炎性反应,长期作用引起萎缩性胃炎,从而使胃酸生成减少,减轻了胃液反流对食管粘膜的刺激和损伤,因此可减轻反流性食管炎，在单纯的反流性食管炎患者无合并症时，根除HP治疗应慎重.赞成HP根除：Hp感染可使胃内的Vitc合成减少，使亚硝酸盐增多，有致癌的作用。当Gerd合并有消化性溃疡，糜烂出血时，应根除HP。,GERD治疗共识流程图,FH如何诊断,Heartburn,PPI试验有效,PPI试验不满意,pH监测异常或症状反流相关,pH监测正常症状反流不相关,内镜动力阻抗（pH),GERDorNERD相关烧心,FH,+,从CYP2C19基因型看氯吡格雷与PPI的应用,从CYP2C19基因型看氯吡格雷与PPI的应用,日前在“第54届美国心脏病学会年会”上，两项被誉为心血管治疗领域十年来最重大的临床研究试验结果正式发表。研究结果显示：抗血小板药物氯吡格雷(75mg每日一次)联合标准阿司匹林治疗，对于急性心肌梗死(ST段抬高型心肌梗死)的患者显著有益。,从CYP2C19基因型看氯吡格雷与PPI的应用,但同时令研究人员感到担心的一件事是，两种抗血小板药的联合使用，可以预见的可能出现的一个“副作用”就是发生严重的出血，因为抗血小板药物会抑制血小板的功能，从而造成患者凝血机制障碍。,从CYP2C19基因型看氯吡格雷与PPI的应用,PPI降低氯吡格雷的益处:研究显示，氯吡格雷联用PPI者，因急性冠脉综合征（ACS）再入院危险增加，氯吡格雷联用PPI增加患者再梗危险。有研究者担心如果不加选择地加用PPI，有可能导致每年心梗再发患者激增。,细胞色素P450：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径,因为这两种药物在肝脏内均经细胞色素P450酶途径代谢。氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，它须经过肝脏细胞色素P450氧化才能成为有活性的抗血小板物质，其中CYP2C19的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用。,PPI与氯吡格雷竞争抑制肝脏细胞色素P450酶,众矢之的CYP2C19,氯吡格雷是前体药，肝酶CYP2C19的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用大多数PPI(包括奥美拉唑,埃索美拉唑,兰索拉唑及泮托拉唑)均依赖CYP2C19代谢PPI因竞争抑制肝酶CYP2C19，而影响抗血小板药物的效应,DrugSafety2006,29:769-784中国医学论坛报，2009年3月12日,JAmCollCardiol.2008,22;51(3):256-60.,124例患者随机分成两组：阿司匹林（75mg/d）+氯吡格雷（75mg/d）+安慰剂组阿司匹林（75mg/d）+氯吡格雷（75mg/d）+奥美拉唑(20mg/d）分别于第1和7天检测反映血小板功能的特异性指标磷酸化VASP,第一天,第七天,血小板活性指数（%）,P0.0001,83.2,83.9,39.8,51.4,PPI显著降低氯吡格雷的抗血小板效用,OCLA研究,全球每年有几百万例患者接受冠脉支架置入或发生心梗，其中大多数需接受阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗加拿大医学会杂志(CMAJ,2009,180(7):713)及美国医学会杂志(JAMA,2009,301(9):937)发表的2项大规模回顾性研究均显示：抗血小板药物氯吡格雷与PPI联用会增加心血管事件发生风险此后美国FDA也发出警告，提醒医生警惕两药联用的风险,PPI降低抗血小板药物的益处增加心血管不良事件的发生,中国医学论坛报，2009年5月21日,既往无心血管事件的患者,既往有心血管事件的患者,氯吡格雷,氯吡格雷+PPI,主要不良心血管事件1年发生率（%）,主要不良心血管事件1年发生率（%）,氯吡格雷+PPI,氯吡格雷,Circulation.2008;118:S_815.,PPI+氯吡格雷增加心血管不良事件发生,OR1.79,OR1.86,随访1年:氯吡格雷组9862例，氯吡格雷+PPI组4521例主要心血管不良事件：脑卒中、心肌梗死、心绞痛住院、CABG,CREDO研究,JAMA.2009,4;301(9):937-44.,ACS患者出院后随访中的不良事件,美国一项研究：对2003年2006年来自127所医院的8205例出院后使用氯吡格雷治疗的ACS(急性冠脉综合征)患者进行了回顾性分析,PPI+氯吡格雷增加心血管不良事件发生,JAMA.2009;301(9):909,PPI+氯吡格雷增加急性冠脉综合征的复发及死亡率,氯吡格雷+PPI的应用初步共识,严格掌握抗血小板治疗适应证：对于一级预防，患者需长期使用抗血小板药物，应严格评估风险与益处。对于二级预防，所有无禁忌证者均需使用阿司匹林，若患者存在阿司匹林过敏，应用氯吡格雷替代。但是，对于慢性稳定性心绞痛的二级预防，不主张使用双联抗血小板治疗。,氯吡格雷+PPI的应用初步共识,识别高危患者：区分高危和非高危患者,对于高危患者，“按需（间断或必要时）”使用PPI。对于与氯吡格雷联用时PPI的选择，理论上雷贝拉唑最佳，但需循证证据证实。现有研究提示泮托拉唑效果较好。对于非高危患者，以及高危患者在停用PPI间期，可使用黏膜保护剂(如瑞巴派特等)、H2受体拮抗剂。,氯吡格雷+PPI的应用初步共识,对所有接受抗血小板治疗者，都需进行出血监测，及早发现出血迹象，必要时行内镜检查。一旦发现患者有出血迹象，加用PPI，继续密切监测，若仍有出血，需积极处理（如停用抗血小板药物或内镜干预）。,谢谢,中国胄食管反流病的治疗共识意见（消化学会胄肠动力学组2007.西安),根据我国的实际情况并结合国内、外有关文献，提出了我国的GERD治疗共识意见。也是中国宣布的GERD首部治疗共识意见,首次提供了GERD治疗的权威依据.,治疗目标和方法,目标：方法：缓解症状改变生活方式治愈食管炎药物治疗提高生活质量内镜治疗予防复发和并发症手术治疗,（一）生活方式改变：（1）睡觉时宜抬高床头15-20cm(用枕头抬高头部无效)；避免穿紧身衣服，餐后保持直立位。保持大便通畅。（2）调整饮食习惯：以高蛋白、高纤维素，低脂肪饮食为宜，改变快食习惯，少食多餐。睡前2-3小时不进食，避免烟酒、浓茶、咖啡、巧克力、可乐等，建议咀嚼口香糖，促进唾液分泌，加强食管清除能力，并可中和反流的酸性或碱性内容物。,研究认为饱餐后反流明显增加，可能与进食后一过性LES松弛有关,白天反流多者可能与TLESR有关,夜间与LES低张关系更大。避免使用降低LES压力及影响食管动力的药物，如抗胆碱能药，茶碱类、钙通道阻滞剂，受体兴奋剂，安定类，硝酸盐类药物，多巴胺和前列腺素E1等。(4)体质量超重是GERD的危险因素,减轻体重可减少患者反流症状.,（二）抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的主要措施,包括初始与维持治疗两个阶段。多种因素参与GERD的发病，反流至食管的胃酸是主要致病因素。食管损伤程度与酸了暴露时间呈正相关。抑制胄酸的药物包括H2RT和PPI。,1、初始治疗：目的是尽快缓解症状，治愈食管炎：（）2RA：仅适用于轻至中度GERD治疗，食管炎愈合率为50%-60%，烧心症状缓解率50%。但缓解时间短，且4-6周后大部分患者出现药物耐受，长期疗效不佳。,（2）PPI抑酸能力强，是GERD治疗中最常用的药物：目前国内共有五种PPI可供选用（奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑）。新一代PPI具有更强的抑酸作用。,（3）伴有食管炎的GERD治疗首选PPI：内镜下4、8周愈合率分别为80%和90%左右，标准剂量，疗程8周。部分症状控制不满意时可加大剂量或换一种PPI。,（4）NERD治疗的主要药物是PPI：PPI对缓解NERD患者烧心症状的疗效低于糜烂性食管炎患者，但优于H2RA及促动力药；对NERD患者，应用PPI治疗的时限尚未明确。但不应少于8周。对疗效不满意者应进一步寻找影响疗效的原因。,（5）凡具有烧心、反流等典型症状者，如无报警症状即可予以PPI进行经验性治疗，用药1-2周，3-7d症状可迅速缓解。有报警症状者应首先行胄镜检查，