调脂治疗靶点的新进展.ppt

他汀治疗的临床研究中心血管危险性的变化,0255075100,69,76,76,78,76,4SWOSCAREHPSProveitTNTCTTMeta,Analysis,30%31%24%24%16%24%90%,心血管危险降低的百分比,心血管危险性下降的百分比,残存的心血管危险性,.,现有调脂药物治疗对心血管事件的降低程度，不能满足临床的要求,.,调脂治疗新靶点,.,JUPITER主要终点首发CV死亡、非致死性卒中、非致死性MI、UA或动脉血管成形术的时间,RidkerPetal.NEngJMed2008;359:2195-2207,*ExtrapolatedfigurebasedonAltmanandAndersenmethod,安慰剂,瑞舒伐他汀20mg,危险比0.56(95%可信限0.46-0.69)P70mg/dL,hsCRP2mg/L13841.11LDL2mg/L29210.62LDL70mg/dL,hsCRP70mg/dL,hsCRP1mg/L18740.95LDL1mg/L46620.56LDL70mg/dL,hsCRP1mg/L2360.64LDL70mg/dL,hsCRP1mg/L9440.24,1.0,0.5,0.25,2.0,4.0,P0.001,RosuvastatinBetter,RosuvastatinWorse,P0.001,Ridker,Lancet2009,March29online,Rosuvastatinisindicatedforthetreatmentofdyslipidemiaanddoesnothaveanindicationforpreventionofcardiovascularevents,.,hsCRP是较明确的他汀药物治疗的新靶点,.,PDS-2RVX208apoA-IMilano,TorcetrapibDalcetrapibAnacetrapib,.,LCAT与动脉粥样硬化（临床研究）,1967LCAT在HDL代谢过程中起重要作用NorumKR,etal.BBA1967:1442008有关LCAT与CHD的研究很少，缺乏前瞻性研究资料LCAT测定方法复杂LCAT基因变异的频率不明,.,LCAT基因突变与颈动脉IMT,Houngh,etal.2005,Circ112:879,.,内皮脂酶与动脉粥样硬化,内皮脂酶（EL）是TG脂酶家族的成员，主要由血管内皮细胞合成EL通过水解HDL磷脂降低HDL-CEL被认为是有希望的升高HDL-C浓度、预防动脉粥样硬化的治疗靶点,.,匹伐他汀对EL浓度和血脂谱的影响,.,辛伐他汀和阿托伐他汀与ELmRNA,*p0.01,辛伐他汀阿托伐他汀,匹伐他汀,EL浓度（vs对照）,EL浓度（vs对照）,匹伐他汀,.,EL与动脉粥样硬化,在心血管病患者，血清EL水平与血清HDL-C浓度呈负相关在高胆固醇血症患者，他汀类降低血清EL水平，并升高HDL-C通过抑制蛋白异戊烯化和Rho活性，他汀类可以降低内皮细胞EL水平抑制EL有可能成为升高HDL药物治疗的新途径,.,胆固醇外流与CIMT,.,IMT与胆固醇外流,*基本模型包括：年龄、性别、种族、BP、BMI,.,HDL-C与胆固醇外流,HDL-C和apoA-I并不能充分反映HDL颗粒的功能胆固醇外流能力作为衡量HDL功能的指标有可能成为评估动脉粥样硬化危险性的工具,.,调脂治疗新药物、新方法,.,口服RVX-208在非洲绿猴升高HDL-C,服药后时间,动物体内研究，RVX-208（60mg/kg/d）*,*p分别0.05,0.01,基线28d42d63d64d77d(洗脱)(洗脱),.,RVX-208治疗后血脂水平的变化,ApoA-IHDL-CApoBLDL-C(mg/dl),时间（天）,.,RVX-208,I期临床研究显示该药耐受性良好这是首个升高apoA-I和HDL-C的化合物该药物将进入临床研究阶段，评价其对动脉粥样硬化的作用,.,HDL颗粒去脂化,血浆容器1（来自患者）,血浆容器2（去酯化后）,选择性去酯化（来自患者）,.,选择性血浆HDL去酯化的流程图,HDL去酯过程离体收集患者血浆利用患者自身HDL去除-HDL中的胆固醇，形成前-HDL去酯后的血浆回输,.,去酯化后前-HDL的定量分析,.,IVUS斑块体积的变化,斑块体积变化（mm3）,.,LipidSciencesSelectiveDelipidationTrial和ApoA-IMilanoTrial中IVUS参数的变化,Nissen,etal.JAMA2003,290:2292-2300,.,研究总结,临床前研究证实前-HDL是RCT的关键成份HDL去酯化的可行性和安全性已经得到证实，回输过程顺利，患者依从性好PDS-2系统可以持续、可靠地将-HDL转化为前-HDLIVUS数据证实斑块体积降低的趋势,.,.,Varespladib(A-002).AntheraPharmaceutical.SanMateo,CA,USA,PLASAMAII:磷脂酶水平和动脉粥样硬化的血清学标志物II,（Varespladib：高选择性sPLA2抑制剂),主要研究终点sPLA2质量血脂水平,次要研究终点脂蛋白亚类ApoBOx-LDL,Varespladib250mgQD,Varespladib500mgQD,PlaceboQD,135患者稳定性CHD12wkpostMI6wkpostUA冠心病标准治疗,(n=45),(n=44),(n=46),8周的双盲治疗阶段,.,安慰剂和Varespladib治疗组LDL-C的变化,.,安慰剂和Varespladib治疗组Non-LDL-C和ApoB的变化,.,安慰剂和Varespladib治疗组oxLDL-C的变化,.,研究总结,Varespladib治疗后脂质谱的改善与药物抑制sPLA2对脂蛋白的不良作用有关，这可能影响血管壁内动脉粥样硬化的发生过程Varespla