抗感染策略PPT课件.ppt

抗感染策略（细菌）,感染经验性抗生素治疗三要素,抗菌药物,患者,病原体,发病场所基础状况人群构成特定危险因素,病原体种类病原体耐药,对病原体耐药性、敏感性靶部位对病原体的浓度合适的给药时间和方法患者是否能够耐受,合理,针对性覆盖,尽虑可耐能药考,尽可能用安全、强效杀菌剂,病原菌？,临床微生物学基础,微生物的分类细菌、病毒、真菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、寄生虫革兰氏染色,临床微生物学基础,细菌类科属种G+球菌链球菌科链球菌属化脓链球菌肺炎链球菌肠球菌属粪肠球菌、屎肠球菌微球菌科葡萄球菌属金葡菌、表葡菌消化链球菌科消化链球菌属消化链球菌,G-球菌奈瑟菌科奈瑟菌属脑膜炎奈瑟菌淋病奈瑟菌,临床微生物学基础,细菌类科属种G+杆菌李斯特菌科李斯特菌属单核细胞增生李斯特菌棒状杆菌科棒状杆菌属白喉诺卡菌科诺卡菌属星型、巴西诺卡菌分支杆菌科分支杆菌属结核分枝杆菌梭菌科梭菌属破伤风梭菌艰难梭菌,临床微生物学基础,细菌类科属种G-杆菌肠杆菌科埃希菌属大肠埃希菌志贺菌属沙门菌属枸橼酸菌属费劳地枸橼酸杆菌异型枸橼酸杆菌克雷伯菌属臭鼻、肺炎克雷伯菌,临床微生物学基础,细菌类科属种G-杆菌肠杆菌科肠杆菌属产气、阴沟肠杆菌沙雷菌属粘质沙雷菌变形杆菌属奇异变形杆菌摩根菌属摩根菌,细菌类科属种G-杆菌巴斯德菌科嗜血杆菌属流感嗜血杆菌放线杆菌属人放线杆菌气单胞菌科气单胞菌属嗜水气单胞菌黄杆菌科黄杆菌属水生黄杆菌拟杆菌科拟杆菌属脆弱拟杆菌,临床微生物学基础,细菌(非发酵菌群及少见菌)类科属种G-杆菌假单胞菌科假单胞菌属铜绿假单胞菌伯克菌科伯克菌属洋葱伯克菌黄单胞菌科窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌莫拉菌科莫拉菌属卡他莫拉菌不动杆菌属鲍曼、醋酸钙军团菌科军团菌属嗜肺军团菌,患者,病原体,发病场所基础状况人群构成特定危险因素,假定,循证医学/个人经验？,附：医院获得性肺炎病原菌,早期,中期,晚期,135101520,链球菌,流感杆菌,金葡菌MRSA,肠杆菌,肺克，大肠,绿脓杆菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,选什么药？,临床药理学基础(常用抗生素的分类),1.-内酰胺类繁殖期杀菌剂，半衰期短窄谱青霉素类青霉素：主要抗G+菌（葡萄球菌、链球菌、芽胞杆菌）窄谱青霉素。青霉素G、青霉素V耐青霉素酶：针对产青霉素酶的葡萄球菌的感染，难透过血脑屏障。苯唑西林、氯唑西林窄谱青霉素：对内酰胺酶稳定只作用于G-菌。美西林,各主要抗生素的特点,广谱青霉素类：羧基青霉素和脲基氨基青霉素：抗菌谱广，易透过血脑屏障，胆汁浓度高。G-杆菌（绿脓杆菌）所致感染。替卡西林、羧苄青霉素、呋苄西林哌拉西林、美洛西林、阿洛西林氨基青霉素：抗菌谱广，不耐酶,易透过血脑屏障，胆汁浓度高。G-杆菌（大肠、流感、奇异、沙门、志贺）、肠球菌所致感染。氨苄西林、阿莫西林,头孢菌素类头孢菌素类和青霉素类同属内酰胺类抗生素，不同的是头孢菌素类的母核是7氨基头孢烷酸（7ACA），而青霉素的母核是6氨基青霉烷酸，这一结构上的差异使头孢菌素能耐受青霉素酶,各主要抗生素的特点,第一代头孢菌素对许多革兰阴性菌产生的-内酰胺酶不稳定主要用于产青霉素酶的金葡菌和某些革兰阴性菌感染有肾毒性头胞氨苄、唑啉、拉定、羟氨苄、硫脒（对肠球菌有效）,各主要抗生素的特点,第二代头孢菌素抗菌谱较第1代为广，对-内酰胺酶较稳定对革兰阴性菌的作用较第1代强对某些肠杆菌科细菌和绿脓杆菌的抗菌活性差。头胞呋辛、克洛、孟多、呋肟、替安（对肺克有效）,各主要抗生素的特点,各主要抗生素的特点,第三代头孢菌素(无肾毒性)(1静脉给药)第三代氨噻肟类头孢烯包括头孢噻肟、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地秦、头孢曲松等，在临床应用的剂量条件下，抗需氧菌的革兰阳性和阴性比较平衡，但对脆弱类杆菌和绿脓假单胞菌效果差。由于具有良好的通透性和较强抗菌活性，可用于治疗脑膜炎。,各主要抗生素的特点,第三代酰基头孢烯和钅翁基头孢烯，酰基头孢如头孢哌酮、头孢匹胺，第三代钅翁基头孢烯类的头孢他啶等，它们对包括绿脓杆菌和肠杆菌科等革兰阴性菌有很强的抗菌活性，抗革兰阳性菌的作用与第三代氨噻肟头孢烯相似，但头孢他啶抗革兰阳性菌作用较弱。,第三代头孢烯对超广谱酶（ESBL）不稳定，如对大肠杆菌和克雷伯菌等产ESBL株不敏感，同时第三代头孢烯对染色体介导的I类酶（Ampc酶）不稳定，如对枸橼酸杆菌和铜绿假单胞菌产Ampc酶菌等不敏感。,各主要抗生素的特点,第三代口服头孢可分为两小类，一类是酯化第三代口服头孢菌素，如头孢帕肟酯等，另一类是非酯化第三代口服头孢菌素，如头孢克肟等，主要用于敏感的革兰阳性和阴性菌中、轻度感染，和已经对一、二代头孢耐药的革兰阴性菌引起的慢性难治性感染。头孢妥仑可应用于厌氧菌,各主要抗生素的特点,第三代头孢菌素(2口服),各主要抗生素的特点,第四代头孢菌素(通过肾排泄）1、对细菌通透性及组织渗透能力增加。2、抗菌机制独特，除与大肠杆菌PBP1结合外，与PBP3亲和力强，抗菌活性增强。3、对-内酰胺酶稳定性增加，对产ESBL细菌的抗菌活性较头孢他啶强。,4、增强对革兰阳性抗菌作用。头孢匹罗、头孢唑兰对粪链球菌较强，头孢瑟利对MRSA较强。5、对产AmpC酶致病菌,铜绿假单胞菌抗菌活性强。6对鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌抗菌活性差。,头胞吡肟,各主要抗生素的特点,头孢菌素类：抗G+菌抗G-杆菌代+代+代+代+,各主要抗生素的特点,-内酰胺酶抑制剂复合制剂(1)抑酶作用:三唑巴坦克拉维酸舒巴坦已经在临床应用的联合复方制剂按内酰胺类可分为两大类：与青霉素类联合的复方和与头孢菌素联合的复方。与青霉素联合的复方又可分为与氨基青霉素的复方（氨苄西林和阿莫西林）和与抗绿脓杆菌青霉素的复方（替卡西林和哌拉西林）等两小类。,阿莫西林/克拉维酸钾对包括革兰阳性的金葡菌、肠球菌和革兰阴性的流感杆菌、布兰汉球菌和淋球菌以及厌氧菌包括脆弱类杆菌等有效.但对高度耐药的肠杆菌属、绿脓杆菌、MRSA等感染无效。克拉维酸对流感嗜血杆菌有效,酶抑制剂复合制剂(2),酶抑制剂复合制剂(3)头孢哌酮/舒巴坦、派拉西林/他唑巴坦(抗厌氧菌)对革兰阴性杆菌抗菌活性强（包括产ESBLs致病菌），特别是对非发酵菌（包括铜绿假单胞菌）；但对产AmpC酶致病菌耐药。舒巴坦可用于不动杆菌,碳青霉烯是内酰胺类抗生素中更耐酶、更广谱、更高效的类别。它们对包括绿脓杆菌在内的需氧革兰阴性杆菌，包括脆弱类杆菌在内的厌氧菌以及需氧革兰阳性菌都有很高的疗效。碳青霉烯类不仅对丝氨酸内酰胺酶稳定，而且是有效的酶抑制剂，特别是对典型内酰胺产Ampc酶和ESBL酶耐药的革兰阴性杆菌尤为有效。但对嗜麦芽窄食假单胞菌耐药。,临床药理学基础,碳青霉烯类,亚胺培南：对革兰阴性杆菌抗菌活性最强。美罗培南：不良反应较亚胺培南小。在脑膜炎病人脑脊液中可达到有效浓度。用于细菌性脑膜炎疗效优于头孢噻肟。体外抗铜绿假单胞菌活性强于亚胺培南帕尼培南：抗菌作用与亚胺培南相似。对各种细菌有1-2h的抗生素后效应。半衰期较长，可一天一次。比阿培南:广谱，对不动杆菌效较强。厄他培南:对非发酵菌效较弱,半衰期较长。,碳青霉烯类,第二代头霉烯，如头孢西丁、头孢美唑等抗需氧菌的作用与第二代头孢烯相似，但对厌氧菌有效，所以是具有抗厌氧菌作用的第二代头孢菌素。头霉烯类的另一个优点是对产生ESBL菌，如大肠杆菌和克雷伯菌等有效。,头霉素类,各主要抗生素的特点,第三代头霉烯如拉氧头孢、氟氧头孢等抗需氧菌作用与第三代氨噻肟头孢烯相似，其优点是具有抗厌氧菌的作用，所以是具有抗厌氧菌作用的第三代头孢菌素；对大肠杆菌、克雷伯菌属等产ESBL菌及铜绿假单胞菌有效。,氧头孢烯类,单环类抗生素,临床药理学基础,氨曲南：对-内酰胺酶稳定对G-菌作用强、主要用于包括绿脓杆菌在内的需氧革兰阴性菌的窄谱抗生素。对各种G+菌、厌氧菌耐药不良反应少、与青霉素和头孢菌素交叉过敏率很低。,临床药理学基础,2.氨基糖苷类:静止期杀菌剂，有神经肌肉阻断作用,耐钝化酶阿米卡星、奈替米星、异帕米星、依替米星不耐钝化酶妥布霉素、庆大霉素、新霉素,各主要抗生素的特点,抗菌谱广，对葡萄球菌属、需氧G-杆菌均具有良好抗菌活性(包括绿脓杆菌)某些品种对结核杆菌有作用细菌对不同品种之间有交叉耐药胃肠道吸收差有耳、肾毒性前庭功能失调毒性顺序为：庆大霉素妥布霉素奈替米星阿米卡星卡那霉素。耳蜗神经损害程度顺序为：庆大霉素妥布霉素阿米卡星卡那霉素奈替米星。,临床药理学基础,3.喹诺酮类:增殖期和静止期杀菌剂代氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星代司氟沙星、加替沙星、莫西沙星抗菌谱广（G+菌、G-杆菌、支原体、衣原体、胞内菌），生物利用度高，耐药率高。环丙沙星是对假单胞菌抗菌活性最强的喹诺酮类药物；新喹诺酮类(莫西沙星)可用于厌氧菌治疗。,少见而严重的不良反应:QTc延长肌腱炎及肌腱断裂抽搐、幻觉、神志改变等严重中枢神经系统反应血糖异常光敏反应和光毒性,4.多肽类:快速杀菌剂抗菌谱窄，适用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染，特别是甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）、肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染；也可用于对青霉素类过敏患者的严重革兰阳性菌感染,具一定肾、耳毒性。万古霉素;替考拉宁,临床药理学基础,临床药理学基础,5.大环内酯类快速抑菌药14元环红霉素、克拉霉素、罗红霉素15元环阿奇霉素可抑制肺链的溶血素的分泌；可破坏细菌生物被膜；14元环、15元环具有抗炎作用。16元环螺旋霉素、交沙霉素,主要作用于G+球菌，军团菌、支原体、衣原体细菌对不同品种有不完全交叉耐药性药物不易透过血脑屏障血药浓度低，在组织中浓度较高主要经胆汁排泄，进行肠肝循环不良反应为胃肠道反应，静脉给药易引起血栓性静脉炎,各主要抗生素的特点,临床药理学基础,6.四环素类快速抑菌药广谱包括支原体、衣原体属感染（除外铜绿），可用于对青霉素类抗生素过敏者，易产生牙齿着色及牙釉质发育不良，故妊娠期和8岁以下患者不可使用该类药物。链霉菌发酵：四环素金霉素土霉素去甲金霉素半含成：多西环素（强力霉素）甲烯土霉素米诺环素（二甲胺四环素）替加环素(MRSA),替加环素(Tigecycline),作用机制：通过与细菌核糖体30S亚基结合，阻碍氨酰-tRNA进入核糖体A位点，抑制细菌蛋白质的合成以及细菌的生长。能够克服细菌对四环素耐药的2种遗传机制：核糖体保护及外排。抗菌谱：MRSA、VRE、PRSP；产ESBLs的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌；鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单孢菌；支原体、衣原体；厌氧菌。对铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌效果差。,常用抗生素的分类7.氯霉素类:快速抑菌药氯霉素可用于氨苄西林耐药流感嗜血杆菌、肺炎链球菌及脑膜炎球菌,氯霉素对脆弱拟杆菌具较强抗菌活性，可与其他抗菌药物联合用于需氧菌与厌氧菌所致的感染。可引起严重骨髓抑制、再生障碍性贫血及灰婴综合征等不良反应。,8.林可霉素和克林霉素快速抑菌药（1）林可霉素适用于G+球菌和厌氧菌。如敏感肺炎链球菌、其他链球菌属（肠球菌属除外）及甲氧西林敏感金葡菌所致的各种感染。（2）克林霉素为林可霉素的半合成化合物，其抗菌活性优于林可霉素。（3）组织穿透性好，禁用于孕妇。（4）所有G-菌均对之耐药。（5）不良反应以胃肠道反应为主，腹泻发生率高。,常用抗生素的分类9.利福霉素类快速杀菌剂在个别情况下对甲氧西林耐药葡萄球菌（如甲氧西林耐药金葡菌、甲氧西林耐药表皮葡萄球菌）和非发酵菌群（如铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单孢菌）所致的严重感染，可以考虑采用联合利福平治疗。利福平对嗜肺军团菌具有强大抗菌作用。不适用于单药使用。具有肝毒性、过敏反应。,10.甲硝唑和替硝唑对厌氧菌有良好抗菌活性，包括难辨梭菌，尤其对脆弱类杆菌有优势。11.磷霉素快速杀菌剂可用于治疗金葡菌(MRSA、VRE)、凝固酶阴性葡萄球菌和链球菌属、流感嗜血杆菌、肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌感染。本品与其他抗生素之间无交叉过敏性和耐药性，毒性极低，磷霉素与多种抗菌药有很好的协同作用。,常用抗生素的分类12.磺胺类抗菌谱广、肠杆菌属、不动杆菌属、枸橼酸杆菌属、洋葱假单孢、嗜麦芽假单孢均有抗菌活性，联合用药可用于甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）。（1）磺胺甲噁唑（SMZ）磺胺嘧啶（SD）（2）复方制剂复方磺胺甲噁唑（SMZ+TMP、复方新诺明）复方磺胺嘧啶（SD+TMP）。,慢效抑菌药,13.多粘菌素类慢效杀菌剂多粘菌素类用于临床者为多粘菌素B与多粘菌素E，前者的抗菌作用优于后者,对多重耐药(MDR)革兰阴性菌感染(特别是鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷白杆菌)具有良好疗效，本品不易通过无炎症的血脑屏障,本品不良反应明显，主要为肾毒性和神经毒性。14.其它:噁唑烷酮类：利奈唑胺，组织穿透性好，可用于MRSA;VRE屎肠球菌；耐药结核菌。肾功不全者无需调整剂量，可引起血小板减少。,常用抗生素的分类,G+球菌感染：青霉素类、大环内酯类、I、II代头孢、克林霉素及林可霉素、多肽类、四环素类、利福霉素类、磷霉素、磺胺类G-杆菌感染：广谱青霉素、代头孢、喹诺酮类、氨基苷类、碳青酶烯类、多粘菌素类,针对厌氧菌的的感染,目前对厌氧菌有效的抗生素有青霉素类(包括含酶抑制剂),甲硝唑,克林霉素,氟喹诺酮(莫西沙星),头霉菌素,氧头孢烯类，碳青霉烯类,氯霉素,四环素（放线菌）;万古霉素（难辨梭状杆菌）,六大类好药,G+：糖肽类万古霉素，替考拉宁，利奈唑胺。G-：碳青霉烯类（亚胺培南，美罗培南）。内酰胺类/内酰胺酶抑制剂：头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦。4代头孢：头孢吡肟。新喹诺酮类:左氧氟沙星。氨基苷类：阿米卡星。,抗菌药物在重要器官和体腔的分布,痰液：氨苄西林、氨基糖苷类、红霉素、喹诺酮类、头孢唑林/他定脑脊液：青霉素、广谱青霉素、氨苄西林、头孢噻肟/他定/曲松/呋新/吡肟、美罗培南、氯霉素、万古霉素、磷霉素、甲硝唑、氟喹诺酮类、SMZco、阿米卡星胆汁：大环内酯类、林可霉素、氧青、头孢曲松/哌酮、氨基糖苷类、氨苄西林,抗菌药物在重要器官和体腔的分布,胃肠道：头孢曲松/噻肟、哌拉西林-他唑巴坦、克林霉素、甲硝唑尿：亚胺培南、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南氨基糖甙、万古霉素、左旋氧氟沙星、大环内酯、SMZco骨组织：克林霉素、林可霉素、磷霉素、氟喹诺酮其他粘膜表面：氟喹诺酮、大环内酯,用药安全!,抗生素在特殊情况下的应用,肝功能损害抗生素的选用药物主要经肝清除，肝功能减退时药物清除或代谢物形成减少，导致毒性反应发生：氯霉素、利福霉素、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、四环素类、磺胺药。药物主要由肝脏清除，肝功能衰退时清除明显减少，但无明显毒性反应，肝病时仍可应用，但需谨慎：阿奇霉素、罗红霉素、克林霉素、林可霉素。药物主要由肾排泄，肝功能减退时不需调整剂量：氨基糖苷类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古霉素、多粘菌素。药物经肝、肾两途径清除，严重肝病时慎用：阿洛西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松。,肾功衰退时抗生素的应用抗菌药物维持原量或剂量略减：利福霉素、多西环素、大环内酯类、氨苄西林、哌拉西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、利奈唑胺、莫西沙星。剂量需适当调整者：青霉素类、头孢菌素类、氧氟沙星。剂量必需减少者：氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素。肾功能损害不宜应用者：四环素类、呋喃类、萘啶酸。,抗生素在特殊情况下的应用,小儿患者抗菌药物的应用:,氨基糖苷类抗生素:该类药物有明显耳、肾毒性,小儿患者应尽量避免应用。临床有明确应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时,方可选用该类药物,有条件者应进行血药浓度监测,根据其结果个体化给药四环素类抗生素:可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良,不可用于8岁以下小儿。喹诺酮类抗菌药:由于对骨骼发育可能产生的不良影响,该类药物避免用于18岁以下未成年人。万古霉素和去甲万古霉素:该类药也有一定肾、耳毒性,小儿患者仅在有明确指征时方可选用,妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用,妊娠期抗菌药物的应用需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响。对胎儿有致畸或明显毒性作用者,如氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类、磺胺、甲硝唑等,妊娠期避免应用。2.对母体和胎儿均有毒性作用者,如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等,妊娠期避免应用;确有应用指征时,须在血药浓度监测下使用,以保证用药安全有效。3.药毒性低,对胎儿及母体均无明显影响,也无致畸作用者,妊娠期感染时可选用。青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类和磷霉素等均属此种情况。4.哺乳期患者应用任何抗菌药物时,均宜暂停哺乳。,老年患者抗菌药物的应用老年患者,接受主要自肾排出的抗菌药物时,应按轻度肾功能减退情况减量给药,可用正常治疗量的2/31/2。青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类的大多数品种即属此类情况。2.老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物,青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类为常用药物,毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等药物应尽可能避免应用,有明确应用指征时在严密观察下慎用,同时应进行血药浓度监测,据此调整剂量,使给药方案个体化,以达到用药安全、有效的目的。,如何定方案？,药动学/药效学（PK/PD）理论,药动学（Pharmacokinetic，PK）与药效学（Pharmacodynamic,PD）是药理学与临床药理学中两个重要组成部分。根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类：浓度依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物,时间依赖抗菌药物,其抗菌效果主要求取决于血组织中的药物浓度超过MIC的时间，而与血药峰浓度关系不大。其投药原则是缩短投药间隔时间，而不必增大每次剂量，大多数-内酰胺酶类属时间依赖。,抗生素药理学知识,浓度依赖的抗菌药物,抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投药原则是延长间隔时间增大每次剂量，氨基糖甙类药物、甲硝唑类与喹诺酮类药物属浓度依赖，其他药物如大环内酯，糖肽类，林可霉素及-内酰胺类的碳青霉素类介于时间与浓度依赖之间,抗生素药理学知识,抗生素后效应（PAE）大环内酯,碳青霉素,喹诺酮类氨基糖苷类,是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。,抗生素药理学知识,抗生素后促白细胞效应（PLAE）,指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。阿奇霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE延长一倍（对G-菌）,什么时候停药?,疗程:抗菌药物疗程因感染不同而异,一般宜用至体温正常、症状消退后7296小时,特殊情况,妥善处理。但是,败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎等需较长的疗程方能彻底治愈,并防止复发。,难点一:考虑是否耐药?,细菌的耐药机制,产生灭活酶或钝化酶细菌产生破坏抗生素或使之失去抗菌作用的酶。靶位改变细菌改变抗生素与核糖体的结合部位，使抗生素不能与其作用靶位结合。摄入减少细菌细胞壁或细胞膜通透性的改变。如膜孔蛋白的丢失。主动外运细菌中普遍存在主动外排系统。生物被膜屛蔽机制,易产ESBLs致病菌：大肠埃希菌,肺炎克雷伯菌.ESBLs的发生率逐年增加，发达城市高于一般城市，与大量使用三代头孢菌素相关，尤其是头孢噻肟及头孢曲松中国ESBLs多属CTX-M亚型，如果产ESBLs菌株对马斯平及头孢他啶敏感，应该可以用于临床碳青霉烯类,含酶抑制剂,头霉菌素部分敏感,氨基糖甙类和喹诺酮类,肠杆菌科的细菌耐药状况-ESBLs,易产AmpC酶的致病菌，肠杆菌属，枸橼酸菌属，沙雷菌属,对第四代头孢菌素，碳青霉烯类敏感，对三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂耐药持续高产AmpC酶的发生率逐年增加，与三代头孢菌素的大量应用相关，临床应严格控制使用。,肠杆菌科的细菌耐药状况-AmpC酶,铜绿假单胞菌为多重耐药菌,其耐药率逐年增加，与碳青霉烯类广泛应用有关A药:具有抗假单胞菌的青霉素类、三、四代头孢及碳青霉烯类.B药:氟喹诺酮;氨基甙类；磷霉素.联合用药:A+B药.,非发酵菌群的耐药状况,铜绿假单胞菌的重要耐药机制一：膜孔蛋白,AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.,亚胺培南和美罗培南在此进入,外膜,外周胞质,细胞质膜,膜孔蛋白,AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.,美罗培南被外排泵排出，而亚胺培南未被排出,外排泵排出通道(OprM),外膜,外周胞质,内层脂蛋白(MexA),细胞质膜,外排泵(MexB),铜绿假单胞菌的重要耐药机制二：外排泵,泛耐鲍曼不动杆菌,鲍曼不动杆菌具备从其他微生物捕获耐药基因的分子机制；获得可移动基因成分，如质粒，转座子，整合子，和自然转化-鲍曼不动杆菌的威胁在于其快速获得耐药基因，导致多重耐药。舒巴坦对不动杆菌属有较强的抗菌活性，头孢哌酮/舒巴坦；氨芐西林-舒巴坦注意：舒巴坦的每日总量国内上限为6g！联合使用：多西环素、替加环素、多粘菌素、碳青霉烯类。,嗜麦芽窄食单胞菌检出率亦逐年增加，与碳青霉烯类广泛应用有关。替卡西林/克拉维酸;SMZ/TMP;呼吸喹诺酮;多西（米诺或替加）环素;头孢哌酮/舒巴坦.针对洋葱假单胞菌的感染：SMZ/TMP:5.0mg/Kgq6h;氯霉素:15-20mg/Kgq6h.可选药为:头孢他啶、美罗培南,氨曲南、多粘菌素、甲硝唑和替硝唑对G+球菌天然耐药链球菌：氨基糖苷类天然耐药肠球菌：苯唑西林、I代头孢、头霉素类、克林霉素及林可霉素、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素、磺胺天然耐药李斯特菌属：I代头孢、氨基糖苷类天然耐药（可选氨苄西林联合磺胺、碳青霉烯类）,天然耐药不容忽视,获得耐药葡菌球菌产青霉素酶：青霉素G、青霉素V、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林耐药甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）：苯唑西林和头孢西丁耐药耐青霉素的肺炎链球菌（PRSA）：所有链球菌都不产生-内酰胺酶，不需要用酶抑制剂复合制剂,Enterococcusfaecium(屎肠球菌),Staphylococcusaureus(金黄色葡萄球菌),Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌),Acinetobacterbaumannii(鲍曼不动杆菌),Pseudomonasaeruginosa(铜绿假单胞菌),Enterobacterspecies(肠杆菌),在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,耐药细菌带来的困扰,多重耐药(MDR)：同时对三种以上结构不同(作用机制不同)抗菌药物耐药；泛耐药(XDR)：除多粘菌素和替加环素外，对所有类别抗菌药物耐药。全耐药(PDR)：对所有类别抗菌药物（包括多粘菌素和替加环素）耐药。NDM-1“超级细菌”：产1型新德里金属内酰胺酶(大肠杆菌、肺炎克雷伯菌)，几乎对所有-内酰胺抗菌药物耐药(包括碳青霉烯类)；对氨基糖苷类、喹诺酮类等也多耐药；,吸入性肺炎是口咽部分泌物或胃内容物吸入下呼吸道后所致的肺部炎症老年肺炎的一个常见类型有报道:吸入性肺炎在老年肺炎患者中占15-23引起的病原菌多为混合感染，包括革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌、厌氧菌、真菌。细菌耐药率高并出现多重耐药菌株，是老年肺部感染病原学的特点老年肺部感染始终是临床一大难题,难点二:老年吸入性肺炎?,联合用药!,1)联合应用抗菌药物的指征,病原菌尚未明确的严重细菌性感染单一抗菌药不能控制的严重感染需长疗程治疗病原菌易对药物产生耐药者为减少抗菌药物的毒性,2)抗菌药物联合用药的模式,A.酶抑制剂与抗菌药物联合制剂：-内酰胺类抗生素/-