介入治疗术后出血对预后的影响以及相关风险评估.ppt

介入治疗术后出血对预后的影响以及相关风险评估,姚建平,由于PCI这项技术的“有创”性（需要穿刺动脉、向血管腔内送入尖锐的器械、高压扩张球囊和支架）以及围术期应用抗栓药物，不可避免地会发生出血等相关并发症。介入治疗术后出血仍然是冠心病介入治疗中最常见的并发症之一，不仅增加治疗的复杂性，也直接影响病人的预后，甚至造成严重不良后果。对于如何判断介入治疗术后出血对患者预后的影响以及如何判断介入病人术后出血的风险是重要的课题。,一、冠脉介入治疗术后出血的定义,不同临床试验或临床资料总结对冠脉介入治疗术后出血的定义并不完全相同，多数采用TIMI大出血标准和GUSTO严重出血标准。,1TIMI大出血标准,由心肌梗死溶栓试验（thrombolysisinmyocardialinfarction，TIMI）小组于1989年制定。（1）血红蛋白至少下降5g/dl。（2）血细胞比容至少下降15%。（3）颅内出血。,2GUSTO出血标准,由GUSTO（theglobalutilizationofstreptokinaseandtissueplasminogenactivatorforoccludedcoronaryarteries）试验小组于1989年制定。（1）严重出血或威胁生命的出血（severeorlife-threateningbleeding）：颅内出血或造成血流动力学不稳定的出血。（2）中等量出血（moderatebleeding）：需要输血的出血。（3）轻微出血（minorbleeding）：不需要输血也不影响血流动力学稳定的出血。,3改良的TIMI出血标准,将出血分为严重或轻微。严重出血为需要输血或延长住院时间的出血，或血红蛋白水平下降超过3g/dl的出血。除此之外为轻微出血。,二、出血发生率及影响因素,在美国每年约进行逾100万例PCI手术。据美国国家心血管数据注册处（NCDR）2004年1月至2008年9月间1500万例以上经股动脉行PCI术的患者资料，出血并发症的发生率为2%6%。冠脉介入治疗术后出血受多种因素的影响，包括疾病的类型（稳定型心绞痛还是急性冠脉综合征）及严重程度，患者年龄、性别及伴随疾病（如贫血、肾功能不全、消化道溃疡和脑卒中病史等），手术所用的器材种类、操作不当或操作意外等，但最常见和最主要的原因还是与围术期抗栓治疗有关。,1单用阿司匹林,阿司匹林是PCI术后最常用的抗血小板药，也是引起PCI术后出血最主要的原因之一。阿司匹林的剂量是颅内出血发生的重要因素。病例对照研究显示服用低剂量阿司匹林（175mg/d）与颅内出血的风险无关，而中大剂量的阿司匹林（175mg/d）颅内出血风险增加1/4（OR3.05，P0.047）。脑叶出血多与阿司匹林相关，而不服用阿司匹林的患者少见。另外，使用阿司匹林与血肿的早期扩散有关。,2双重抗血小板治疗,与单独使用阿司匹林相比，非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）病人介入治疗置入支架后采用阿司匹林+氯吡格雷的双重抗血小板治疗使胃肠道和动脉穿刺部位出血事件增加，严重出血事件（威胁生命的出血和颅内出血）增加不明显。,双重抗血小板治疗,CREDO试验采用改良的TIMI出血标准，观察抗血小板治疗时间的长短对出血发生率的影响。结果发现，随访1年期内，1816例接受PCI治疗的患者中有146例患者发生出血（8.0），其中80以上的出血事件为外周过程。双重抗血小板治疗1年的患者出血发生率（8.9）略高于短期（4周）双重抗血小板治疗的患者（8.1），但无显著性差异。然而，双重抗血小板治疗1年的患者严重消化道出血发生率明显高于短期双重抗血小板治疗的患者（1.4对0.3，P0.01）。,3三重抗血小板治疗,血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂（阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班）通过抑制血小板聚集的最后通路发挥其强大的抗血小板作用，主要用于中高危ACS患者。,荟萃分析和临床随机试验均显示，在阿司匹林+氯吡格雷充分治疗的基础上，PCI术中再给予血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂（尤其是阿昔单抗和依替巴肽）增加出血事件的风险。BRIEF-PCI研究显示，短疗程（2小时）静脉滴注依替巴肽与18小时连续静脉滴注依替巴肽相比，30天主要心血管事件无差异，但短疗程组出血发生率从4.2显著降低至1.0。EARLYACS试验对9492例高危NSTE-ACS患者PCI术前随机应用依替巴肽的效果进行研究，结果显示，早期应用依替巴肽并无获益，反而增加严重出血42和输血31。,国内何洪月等观察了国产替罗非班对628例（年龄3081岁）急性冠脉综合征患者介入治疗术后出血的影响，其中289例患者应用了替罗非班。结果发现试验组轻微出血13例（4.5），其中牙龈出血6例（2.1），咯血5例（1.7），呕血、便血2例（0.7）。对照组轻微出血8例（2.4）。两组均未发生严重出血。,徐立等分析了急性ST段抬高心肌梗死患者急诊直接PCI联合应用替罗非班时出血并发症的发生情况，150例（3578岁，平均年龄（57.89.6）岁；男性116例）患者中10例（6.7%）患者发生TIMI出血事件，其中轻微出血7例（4.7%），重度出血2例（2.0%）。,4新型抗血小板药,普拉格雷（plasugrel）是新一代噻吩吡啶类药物，个体反应差异小，受肝酶影响较弱。美国FDA于2009年7月正式批准普拉格雷用于进行冠状动脉介入治疗的不稳定心绞痛或心肌梗死患者。ACC/AHAST段抬高心肌梗死治疗指南2009年更新版和ACC/AHA/SCAI经皮冠状动脉介入指南2009年更新版建议，普拉格雷60mg负荷量和10mg维持量用于直接经皮冠状动脉介入治疗。,TRITON（TRialtoassessImprovementinTherapeuticOutcomesbyOptimizingPlateletInhibitionwithPlasugrel）-TIMI38试验证实了在急性冠状动脉综合征患者中，普拉格雷60mg负荷剂量和10mg维持剂量比氯吡格雷常规剂量具有更好的血小板抑制作用，临床净获益明显优于氯吡格雷，这种获益覆盖了ACS疾病谱。但是，普拉格雷明显增加TIMI定义的严重出血包括致死性出血风险，尤其在年龄75岁的老年人和体重60kg的人群，以及有卒中或短暂脑缺血发作的患者中。因此，指南同时建议避免在有卒中或短暂脑缺血发作病史的患者中应用普拉格雷。,5凝血酶抑制剂,新型抗凝药物的出现及其显示出的显著优点，为中高危ACS患者的抗栓治疗提供了更好的选择，有可能在今后冠心病的药物和介入治疗中发挥重要作用。,OASIS-5研究显示，磺达肝癸钠作为选择性的a因子间接抑制剂，在任何风险程度的NSTE-ACS患者中均具有与依诺肝素相似的疗效，但是出血风险降低。,目前临床使用的直接凝血酶抑制剂主要有3种：来匹芦定（水蛭素）、阿加曲班和比伐芦定。其中比伐芦定近几年来在ACS患者中积累了较多的临床证据，其良好的抗凝效果及对严重出血的抑制能力已经在连续三项前瞻性临床试验的超过23000名患者中得到了验证。,HORIZONS-AMI是一个多中心前瞻性研究，3602例进行直接PCI的STE-ACS患者随机接受比伐芦定或标准抗凝治疗。结果显示，比伐芦定单药治疗使30天的净终点减少24（9.2对12.1），主要归因于出血降低了40（4.9对8.3）。1年后的结果显示，比伐芦定组不仅心脏病死亡率（2.1%）和全因死亡率（3.5%）比标准抗凝组（分别为3.8%和4.8%）均有显著降低，而且其严重出血率更低（5.8%对9.2%）。因此，2009年ACC/AHA指南将比伐芦定明确列入直接经皮冠状动脉介入治疗术的建议抗凝用药（B类）。,6抗凝联合抗血小板治疗,随着冠脉介入适应证的拓展和人口预期寿命的延长，合并心房颤动或心房扑动的患者日益增多。这类患者有时需要同时应用抗血小板药物和口服抗凝药物，因此面临更多出血风险。在接受抗凝治疗的患者中，严重出血并非罕见。有报告老年患者颅内出血年发生率为0.3%。,据估计，约5%接受PCI的患者存在口服抗凝药物的指征，联合应用华法林和抗血小板药物是一个非常复杂的临床问题，目前尚没有针对这类患者不同血栓风险和抗凝指征的具体抗栓治疗方案。,Ruiz-Nodar等报道了426名植入支架超过5年的房颤患者（70.9%为男性，平均年龄（71.58.5）岁）与抗栓治疗有关的不良事件发生情况。这些患者中40.8%出院时使用阿司匹林+氯吡格雷的双重抗血小板治疗，50%的患者同时使用华法林和双重抗血小板治疗。结果发现不良事件的发生率很高（36.6%），12.3%的患者发生大出血，4.2%发生血栓栓塞，全因死亡率高达22.6%。,目前认为，在预防主要不良事件上，华法林+阿司匹林（INR目标值23）与双联抗血小板治疗同样有效，但阿司匹林+华法林增加严重出血的风险。专家建议对卒中风险低的患者仍然使用阿司匹林+氯吡格雷的双重抗血小板治疗，仅对卒中风险高的患者使用阿司匹林+华法林治疗。,阿司匹林+华法林治疗引起的严重出血多发生在INR3时，因此，应严格将INR目标值控制在22.5。如果患者需要强化抗凝治疗（如发生静脉血栓栓塞或左室血栓等），则应暂时推迟PCI手术，尽可能完成抗凝治疗的疗程。,对于正在服用华法林的患者，如果选择股动脉途径穿刺，应停用华法林，以静脉肝素或者低分子肝素作为过渡，待INR1.5时经股动脉途径进行冠脉造影和PCI才是安全的。股动脉途径是华法林治疗患者PCI术后穿刺部位并发症的强预测因素。经桡动脉途径进行PCI可以不停用华法林，从而避免在交叉期发生出血或者栓塞并发症。因此在这些患者中，尤其是急诊PCI时，应首选桡动脉途径。由于目前关于接受PCI术的房颤患者应当如何抗栓治疗的资料很有限，迫切需要对植入支架后需长期使用华法林的患者进行大规模随机对照试验。,7.穿刺途径与出血,经股动脉穿刺的出血并发症多表现为局部出血或血肿、腹膜后出血或血肿、假性动脉瘤和动静脉瘘等。多由于穿刺不当、穿刺部位过高或过低、血管损伤、过度抗凝和压迫止血不当、术后过早下床活动等原因所致。,经桡动脉介入治疗局部出血并发症较股动脉途径明显降低。但术后压迫止血不牢、止血器应用不当或围术期应用大量抗栓药物时可导致局部出血、皮下淤血，严重时出现局部血肿。发生前臂血肿的常见原因是在前送导丝时，导丝误入桡动脉的小分支血管引发穿孔而致。使用血小板膜糖蛋白b/a受体拮抗剂治疗的患者中前臂血肿的发生率相对较高，另外术者的操作不当也是引发前臂血肿的重要因素，特别是在存在阻力的情况下强行送入导丝非常容易导致前臂血肿的出现。,8.关于上消化道出血的临床资料,上消化道出血（UGH）是冠心病PCI患者除穿刺点出血外最常见的出血并发症，文献报道发生率为0.43%2.3%，多数在1%左右。急性心肌梗死急诊PCI术后UGH发生率较高。安贞医院统计2279例接受PCI治疗的冠心病患者住院期间UGH发生率为0.92。,80%的UGH发生于围术期，常见于术后数日或数月内。澳大利亚的一项资料观察PCI术后30天内5673例UGH的平均发生时间是术后2.8天。UGH的发生主要与PCI术后抗血小板治疗有关。任何剂量（即使是30mg/d）、以任何方式给药（如隔天一次），阿司匹林都增加UGH的风险。,与安慰剂相比，阿司匹林使UGH发生率增加约2倍，且与剂型无关，即肠溶阿司匹林并未减少UGH的发生率。荟萃分析显示，阿司匹林剂量越大，UGH发生率越高。阿司匹林剂量每减少100mg/d，UGH发生率大约减少1.5%。氯吡格雷不直接导致溃疡，但通过抑制血小板聚集而诱发无症状的溃疡出血，阻碍溃疡的愈合，尤其是对于既往有UGH病史的患者。近年来的两个临床研究也显示，氯吡格雷导致UGH的风险同低剂量的阿司匹林相似。,阿司匹林联合氯吡格雷的双重抗血小板治疗与单独使用其中任何一种药物相比，明显增加UGH的风险。在双重抗血小板治疗的30天内，UGH的总风险为1.3%。随着治疗时间的延长，UGH的发生率可上升至2.3%。除抗血小板治疗外，患者的临床基础因素和手术操作过程也与UGH的发生有关。,既往的UGH史是PCI术后UGH的最强危险因素；年龄75岁或每增长10岁，出血风险明显增加，是发生UGH的独立预测因子；贫血患者UGH发生率比非贫血患者高4倍左右；女性患者和肾功能不全患者UGH发生率均增加。手术操作时间长（需要追加肝素）以及使用IABP等都会增加UGH的风险。,三、冠脉介入治疗术后出血对预后的影响,PCI术后出血通过各种机制影响患者的预后，包括：血流动力学改变加重缺血性事件血管活性药物的不良反应输血相关不良反应停用抗栓药物后血栓性事件增加停用受体阻断剂和血管紧张素转化酶抑制剂后患者临床获益的减少等都从不同侧面对患者造成损害，从而影响患者的预后。,OSIS-5试验中出血导致缺血事件增加，出血组和非出血组的死亡率为12.9%和2.8%，再次心肌梗死为13.9%和3.6%，卒中率为3.6%和0.8%。即使是少量出血，上述风险仍有增加。Marso等的资料显示，严重出血事件增加早期和晚期死亡、心肌梗死以及卒中的风险，住院时间平均增加46天，住院费用平均增加60008000美元。,大型临床注册研究显示，PCI术后严重出血的患者全因死亡率、心脏病死亡率和卒中发病率增加35倍，心肌再梗死发病率增加2倍。PCI术后发生UGH的患者死亡率高达14%。尽管随着内镜技术的进展，死亡率有所降低，但仍为5.5%左右。,国内徐立等总结150例急性ST段抬高心肌梗死患者急诊介入治疗联用替罗非班出血情况对近期预后的影响，结果显示，TIMI轻重度出血的患者（n10）住院期间死亡/再梗死联合事件发生率明显高于非TIMI出血组（40%对6%，P0.01），TIMI出血组患者住院时间明显延长（P0.01）。郑洪超等观察了412例接受急诊PCI治疗的STEMI患者出血事件对临床预后的影响，结果发现严重出血患者住院期间和术后1年主要心脏不良事件（MACE，包括死亡、再次心肌梗死和靶血管再次血运重建率）均明显高于未出血的患者（18.5%对5.7%，P0.008；37.0%对14.3%，P0.002）。严重出血是术后1年发生MACE的独立预测因素。,减少围术期出血的措施能够改善PCI患者的预后，并降低死亡率。Mehran等发现，与标准抗凝疗法相比，在急诊PCI术间接受直接凝血酶抑制剂比伐芦定急性心肌梗死患者术后1个月内出血率与血小板减少症的发生率均较低，生存率更高。术后1年时比伐芦定组患者心脏死亡率（2.1%）和全死因死亡率（3.5%）比接受标准抗凝治疗的患者（分别为3.8%和4.8%）均明显降低。,四、介入出血相关风险评估,1预测参数,国外多项临床研究资料显示，高龄、女性、体重轻、介入操作和肾功能不全是出血并发症的强预测因子，而年龄、肾功能和介入操作是独立于抗栓治疗的最强预测因素。表1为GRACE评分系统中NSTEMI患者临床参数与严重出血相关性的多变量分析结果。,表1NSTEMI严重出血危险因素的多变量分析,国内郭军等回顾分析2105例PCI患者中41例严重出血患者（出血组）和随机抽取的50例无严重出血患者（未出血组），使用logistic回归分析与严重出血并发症相关的危险因素。结果发现，与未出血组比较，出血组患者年龄和基础血肌酐水平较高，体重较低。年龄大、体重轻和基础血肌酐水平升高是增加PCI术后严重出血风险的独立危险因素。认为年龄、体重和血肌酐水平可以作为预测PCI术后严重出血风险的指标。,郑洪超等412例STEMI患者急诊PCI的资料显示，严重出血组患者年龄较大（709）岁，对照组（6513）岁，P0.04），女性多见。严重出血也与使用血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂和IABP有关。多因素分析表明，年龄70岁、女性、应用血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂是发生严重出血的独立预测因素。何洪月等用多因素回归分析289例ACS介入治疗患者应用替罗非班发生不良反应的相关因素，发现年龄60岁（OR2.60，P0.008）、肾小球滤过率60ml/min（OR3.15，P0.003）是应用替罗非班出血并发症增加的危险因素。,2预测方法,冠心病介入治疗过程中有关缺血、抗栓治疗和出血之间的关系极为