化学药品注册申报审查要点.ppt

化学药品注册申报资料审查要点,程鲁榕仅代表个人观点,2,重点内容,申报资料审查要点实施意义申报资料审查要点实施依据申报资料审查要点范围申报资料审查要点内容及存在问题,3,申报资料审查要点实施意义,4,申报资料审查要点实施意义,影响进入审评程序的前提因素申报资料的可评价性关键的、必要的数据,5,申报资料审查要点实施意义,申报资料审查要点与审评完整性可靠性可溯源性,6,申报资料审查要点实施意义,化学药品5、6类1253-184（15%）-496（40%）问题：药学、基本情况、管理信息生物等效性、药理毒理注意：避免遗漏重要内容-审评时限延长-退出审评程序,7,申报资料审查要点实施依据,8,申报资料审查要点实施依据,药品注册管理办法化学药品相关指导原则化学药品相关技术要求其他有关文件,9,国家食品药品监督管理局2019年10月1日局令第28号文药品注册管理办法第十三条申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。,10,国家食品药品监督管理局2019年10月1日局令第28号文药品注册管理办法第十六条药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。,11,申报资料审查要点范围,12,申报资料审查要点范围,基本信息管理信息药学研究资料药理毒理研究资料临床研究资料,13,申报资料审查要点范围,化学药品5、6类不同类别新药申报不同阶段的技术要求侧重不同相关内容的可借鉴性,举一反三,14,申报资料审查要点内容及存在问题,15,申报资料审查要点存在问题,基本信息管理信息药学研究资料药理毒理研究资料临床研究资料,16,申报资料审查要点内容及存在问题-基本信息,17,申报资料审查要点基本信息,药品注册分类错误集中于改剂型品种-问题分析未动态关注SFDA网站的信息更新研发前信息查询不仔细,18,申报资料审查要点基本信息,药品注册分类-化药3类/化药6类申报前未查询已批准信息尤其未关注已进口产品-化药5类/化药6类同品种改剂型已批准上市,19,申报资料审查要点基本信息,药品注册分类例：盐酸文拉法辛缓释片-类受理日期：2019年1月SFDA网：2019年12月已批准,20,申报资料审查要点基本信息,关联申请受理号原料药与制剂的审评关联性-未填写关联受理号-未提供关联申请受理的证明性文件-不同厂家分别申请原料药与制剂,21,申报资料审查要点基本信息,研制情况申报表-未提供“研制情况申报表”-将表放在某一套申报资料袋中,22,申报资料审查要点基本信息,核查报告药品注册研制现场核查报告表缺项-忽略药理毒理或临床试验现场核查-委托异地研究未进行现场核查-填写了核查项目，但无核查地址及试验单位或人员签名,23,申报资料审查要点内容及存在问题-管理信息,24,申报资料审查要点管理信息,重视管理信息准确性完整性真实性,25,申报资料审查要点管理信息,企业证明性文件已过有效期或所载范围不全-企业证明性文件超出有效使用期限-药品生产许可证及变更记录页载明的生产范围未涵盖所申报的品种内容如许可证标注口服液，不能申报口服溶液剂；标注软膏，不能申报乳膏剂。-申报青霉素类、头孢类、激素类、抗肿瘤类药品，许可证中必须单独注明。,26,申报资料审查要点管理信息,原料药证明性文件已过有效期、废止、或吊销-原料药合法来源证明性文件：批准证明性文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等。文件过期：单独申请制剂：应提交原料药再注册受理通知书与制剂同期申报：应提交原料药注册受理通知书关注原料药已撤回或退审、注册文号被废止或吊销,27,申报资料审查要点管理信息,原料药证明性文件销售发票复印件：数量、时间申报生产：原料药一般不应再系赠送未提供原料药来源和长期供货协议或合同或合同时间与生产时间不相适应关注：原料药已撤回或退审、注册文号被废止或吊销。,28,申报资料审查要点管理信息,原料药问题鬼臼毒素酊：同时申报原料药和制剂，原料药申请已建议退审罗库溴铵注射液：同期申报的原料药经技术审评未批准马来酸曲美布汀缓释片：关联的原料药申请为专项审评品种，已被退审,29,申报资料审查要点管理信息,原料药问题注射用阿莫西林钠舒巴坦钠原料药来源不合法：购置的混粉原料无批准文号,30,申报资料审查要点管理信息,药包材和容器证明性文件已过有效期提交的直接接触药品的包装材料和容器的药品包装材料和容器注册证或进口包装材料和容器注册证问题：-已过有效期未提交再注册受理通知书,31,申报资料审查要点管理信息,改剂型由不具备生产条件的企业提出某些普通改剂型如片剂改干混悬剂，仍由研究机构提出特殊药品精神神经等管制药品无SFDA安监司的立项批件,32,申报资料审查要点内容及存在问题-药学研究,33,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究重视系统研究-针对性-完整性反映和控制药品质量的必要研究,34,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究有关物质研究及其图谱（HPLC、TLC）溶出度/释放度采用粗品精制，或购买中间体一步反应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药复方制剂中各活性成分含量测定研究,35,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究问题居前三位图谱真实性：46.7%未进行有关物质考察：16.3%-内酰胺类抗生素未进行聚合物考察：14.7%,36,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究图谱真实性图谱雷同一图多用图谱时间与数据列表中的时间不一致图谱峰数与数据列表峰数不一致图谱运行时间与进样时间矛盾等,37,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究有关物质-有关物质研究资料-有关物质研究图谱范围：有机化合物的质量、稳定性研究,38,原料药和制剂的制备-制备过程-工艺、辅料等不同如盐酸普鲁卡因注射剂高温灭菌过程可能水解为对氨基苯甲酸等中国药典：原料药：不要求检查注射剂：要求检查,杂质不同新的杂质,39,制剂处方的辅料成分-某些药物检出含尼泊金甲酯的杂质,经LC-MS、GC-MS、UV等图谱分析胶囊壳的防腐剂成分-抗尿失禁药盐酸度洛西汀2个杂质是因主药分别与辅料中的少量琥珀酸和苯二酸反应生成。,40,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究有关物质问题：原标准未列入有关物质检查项双氯芬酸钾凝胶:国家转正标准注射用维库溴铵曲安奈德益康唑乳膏:2019年版中国药典硝酸咪康唑乳膏:国家药品标准,41,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究有关物质抗生素（内酰胺类）注射剂的聚合物-过敏反应相关-国内外药典有要求,42,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究有关物质-内酰胺类抗生素注射剂，易在生产、贮存、使用过程中产生聚合物-引发过敏反应的因素之一，且临床发现内酰胺类抗生素引起的过敏反应居各类抗生素之首。未进行聚合物研究：替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、硫酸头孢匹罗/碳酸钠，注射用磺苄西林钠、注射用苯唑西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠等。,43,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究有关物质替卡西林钠克拉维酸钾：为供注射剂使用的内酰胺类抗生素的原料药，但质量研究未进行聚合物的考察。,44,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究有关物质5-羟甲基糠醛（5-HMF）毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤作用该杂质的检查是含葡萄糖等单糖注射剂的主要有关物质检测项之一。为葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物，其稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚合反应,45,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究有关物质研究及其图谱（HPLC、TLC）溶出度/释放度采用粗品精制，或购买中间体一步反应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药复方制剂中各活性成分含量测定研究,46,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究溶出度/释放度难溶性固体口服制剂-研究范围涉及咀嚼片、混悬剂、颗粒剂胶囊剂、栓剂、贴剂,47,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究溶出度/释放度难溶性药物通常指在水中微溶或不溶的问题：难溶性药物未进行考察如：头孢羟氨苄甲氧苄啶咀嚼片、头孢羟氨苄甲氧苄啶干混悬剂、盐酸克林霉素胶囊、头孢克洛干混悬剂、头孢克肟干混悬剂等。关注：中国药典对制剂考察项目的要求，并注意在确定试验项目时充分考虑药物本身物理化学性质和特点。,48,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究溶出度/释放度熊去氧胆酸片1未进行难溶性固体口服制剂溶出度考察研究2质量研究及稳定性试验未进行有关物质考察,49,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究有关物质研究及其图谱（HPLC、TLC）溶出度/释放度采用粗品精制，或购买中间体一步反应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药复方制剂中各活性成分含量测定研究,50,申报资料审查要点药学研究资料,原料药相关法规中华人民共和国药品管理法第十一条生产药品的所需的原料、辅料，必须符合药用要求。中华人民共和国药品管理法实施条例第九条药品生产企业所使用的原料药，必须具有国务院药品监督管理部门核发的药品批准文号或进口药品注册证书、医药产品注册证书。,51,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究问题居第四位采用粗品精制制备原料药，或购买中间体一步反应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药，但未提供相关粗品、中间体或游离酸、碱的生产工艺和过程控制资料（原料药为无机化合物，以及市售中间体本身即为已批准上市原料药的情况除外）（9.7%）,52,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究关注原料药生产的过程控制注射用阿莫西林钠舒巴坦钠：购置混粉原料无批准文号。双氢青蒿素：采用市售青蒿素经一步还原、精制制备原料药，所购青蒿素无原料药批准文号且未提供青蒿素相关生产工艺和过程控制资料。左卡尼汀：采用市售原料药粗品精制制备，未提供其充分、详细的粗品生产工艺和过程控制资料。,53,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究关注原料药生产的过程控制申报原料药，采用舒巴坦酸和XXX一步成盐制备工艺，仅提供了舒巴坦酸企业内控标准，未提供舒巴坦酸生产工艺和过程控制资料。鬼臼毒素：为粗品精制制备原料药，未提供相关粗品生产工艺和过程控制资料。,54,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究关注采用粗品精制，或购买中间体一步反应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药的应关注在购买时向出售方索取所使用产品的详细生产过程及其生产控制的研究资料,55,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究有关物质研究及其图谱（HPLC、TLC）溶出度/释放度采用粗品精制，或购买中间体一步反应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药复方制剂中各活性成分含量测定研究,56,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究复方制剂中各活性成分含量测定研究问题：仅对主要或某些成分进行定量测定例赖氨肌醇维B12口服溶液-6类为地标升国标产品-盐酸赖氨酸-肌醇-维生素B12未进行肌醇含量测定研究和考察未进行有关物质研究和考察,57,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究复方制剂中各活性成分含量测定研究例复方醋酸氟轻松酊1、复方制剂未进行各个活性成分含量测定,且未合理说明原因2、未进行有关物质研究,58,申报资料审查要点药学研究资料,质量研究注射剂抑菌剂、抗氧剂定量检查研究例：丹皮酚磺酸钠注射液注射剂未进行抗氧剂（亚硫酸氢钠）定量检查研究。,59,申报资料审查要点药学研究资料,稳定性研究加速/长期试验-考察条件及时间点-考察指标-有关物质考察图谱问题-仅提供了其中部分考察时间点的图谱-仅提供了典型图谱，非所有时间点的审评无法全面审评和评价,60,申报资料审查要点药学研究资料,注射剂规格灭菌工艺灭菌条件工艺验证,61,申报资料审查要点药学研究资料,注射剂规格关于加强药品规格和包装规格管理的通知国食药监注(2019)91号注射剂常用规格大容量50ml、100ml、250ml、500ml小容量1ml、2ml、5ml、10ml、20ml关注临床用法用量合理性、必要性,62,申报资料审查要点药学研究资料,注射剂规格注射用XXX说明书【用法用量】：静脉滴注。一次2080mg一日1次，或遵医嘱。申请规格：100mg/支,63,申报资料审查要点药学研究资料,注射剂灭菌工艺灭菌条件终端灭菌条件（F08）1001000分钟105320分钟11263.5分钟11530分钟11625.3分钟11816分钟12010分钟1218分钟1226.4分钟1235分钟工艺验证,64,申报资料审查要点药学研究资料,注射剂灭菌工艺问题盐酸托烷司琼注射液：灭菌工艺为100、30分钟（1000分钟）流通蒸汽法，F07个消除半衰期-AUC0-t（1-2）%置信区间-80%125%-Cmax（1-2）%置信区间-70%143%,83,申报资料审查要点临床研究资料,试验图谱100%受试者样品测试的色谱图-相应分析批的标准曲线的色谱图-相应批次的质控样品的色谱图关注数据及图谱的可溯源性,84,申报资料审查要点临床研究资料,问题：绝大多数注册申请仅提供了20%的受试者样品的测试色谱图，有的未提供相应分析批的标准曲线及其质控样品色谱图CDE于2009年2月16日发布了“关于提交临床试验统计数据库和人体药代动力学全部图谱的通知”的要求,85,申报资料审查要点临床研究资料,问题：不规范问题尤为