ACS抗凝治疗基础与临床.ppt

ACS抗凝治疗基础与临床,首都医科大学同仁医院心脏中心史旭波,视点一：对凝血机制与抗凝治疗的新认识视点二：关注LMWH的出血风险视点三：对ACS抗栓策略的反思,Fibrin,Platelets,RBCs,血栓的构成,RBCs,redbloodcells.,血小板与凝血系统在血栓形成中的作用,凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血瀑布,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,ThrombinisacriticalmediatorincoagulationElicitsmultipleresponsesinplatelets,血小板的作用,Brass,L.F.Chest2019;124:18-25S,血小板的作用,血栓的形成,凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血瀑布,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,ThrombinisacriticalmediatorincoagulationElicitsmultipleresponsesinplatelets,XIa,IXa,VIIa-III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统,外源性凝血系统,对传统凝血模式的质疑,XIIa,XIa,IXa,VIIa-III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统,外源性凝血系统,凝血机制的新认识,XIIa,血小板激活,XIa,IXa,VIIa-III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,内源性凝血系统（接触性血栓途径）,外源性凝血系统（自身血栓途径）,修订的凝血模式,XIIa,血小板激活,XIa,IXa,VIIa-III,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,Xa,VIIIa,Va,抗凝系统,XIIa,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,组织因子途径抑制物,研发中的抗凝药物,TFPI(tifacogin),FondaparinuxIdraparinux,RivaroxabanApixabanLY517717YM150DU-176bPRT-054021,XimelagatranDabigatran,口服制剂,静脉制剂,DX-9065aOtamixaban,AT,APCsTM(ART-123),AdaptedfromWeitz148:76475,30-day时疗效和安全性结果,non-inferiority;superiority,StoneGWetal.NEJM2019;355:2203-16,视点一：对凝血机制与抗凝治疗的新认识视点二：关注LMWH的出血风险视点三：对ACS抗栓策略的反思,基于出血的30天死亡事件OASIS、OASIS-2及CURE研究(n=34146),EikelboomCirculation2019;114:774-782;publishedonlineAugust142019,非ST段抬高型MI(NSTEMI)患者大出血的多变量模型,Moscucci.EurHeartJ2019;24:1815,OASIS-5研究:肌酐清除率与9天大出血发生率之间的关系,肌酐清除率(ml/min),大出血,50,100,150,200,0.02,0.04,0.06,0.08,依诺肝素磺达肝癸钠,正确评估肾功能,同位素检测肾小球滤过率(GFR)金标准价格昂贵，污染24小时尿标本测内生肌苷清除率(Ccr)留样复杂，误差大适用于特殊人群（特殊身材、肌肉疾病等）Ccr按CG公式计算（CockcroftGault）男性Ccr=(140-年龄)体重1.2/Scr（umol/l）女性Ccr=男性Ccr0.85,公式法计算eGFR61:477-87.2.BarrettJS,etal.ThrombRes2019;101:243-54.,肾功能受损时，LMWH分子量越小，清除率越低，蓄积效应越明显WendyLim,etal.ThrombosisResearch2019,达肝素在肾损害患者的应用,研究目的：评估达肝素应用中患者肾功能受损与达肝素抗Xa活性的关系试验设计：开放、前瞻性、对照研究治疗药物：达肝素100U/kg，皮下注射，每12h入选标准：Clcr80ml/min.acalculatedClcr(byusingtheC-Gmethod)研究结论：两组抗Xa活性峰值无显著性差异肾功能受损未透析患者应用达肝素时，并不需要通过监测抗Xa来调整达肝素剂量,AdamR.Shprecher,Pharm.D.,Pharmacotherapy2019;25(6):817822),研究中达肝素组患者年龄偏大而且肾功能状态差,AdamR.Shprecher,Pharm.D.,Pharmacotherapy2019;25(6):817822),入选患者基线：,FDA批准达肝素可安全用于老年患者,包括2765名65岁患者和897名75岁患者的研究结果中显示：达肝素应用于老年人的安全性与年轻人无差异因此，FDA2019年批准达肝素可应用于老年人，并且无须调整剂量,FDAApprovesNewLabelinformationSupportingUseofFragmininGeriatricPatients.2019,达肝素ACS研究荟萃分析主要出血发生率与安慰剂相似,研究目的：评估肾功能受损时enoxaparin对抗Xa活性的影响入选患者肾功能水平：轻度(Clcr50but30but50ml/min),重度(Clcr30ml/min).治疗：Enoxaparin预防剂量，qdX4d.主要结论：抗Xa因子清除随肾功能受损程度的加重而降低.与正常对照组比较，用药第四天时，肾功能严重受损患者抗Xa因子清除显著性降低(39%),依诺肝素在肾功能不全患者中的应用,SanderinkGJ,.ThrombRes2019;105:22531,不同治疗组患者肾功能与疗效及安全性终点的关系,对肾功能不全患者使用LMWH的建议,1.监测抗Xa水平：皮下注射LMWH4小时后监测：LMWH一日两次：抗Xa水平目标值为0.6-1.0IU/mLLMWH一日一次：抗Xa水平目标值为1.0-2.0IU/mL抗凝治疗后第二或三天进行监测，避免过渡抗凝。对于严重肾功能不全（GFR30ml/min)患者尤为重要2.其他方法：患者入院时记录体重并计算GFR，避免LMWH剂量不当确认患者是否具有出血危险因素（如近期胃肠道出血、活动性溃疡，血小板减少症），对高危患者进行密切监测避免使用影响凝血的药物（如抗血小板药、非甾体消炎药）3.使用“蓄积效应”风险较低的LMWH,WendyLim,etal.ThrombosisResearch2019,ESC关于慢性肾脏疾病(CKD)患者的建议(1),应该对每位NSTE-ACS住院患者计算CrCl和/或GFR(I-B)。需要特别关注老年、女性和低体重患者，因为即使接近正常的血清肌酐水平，也可能伴有低于预期的CrCl和GFR水平(I-B)。无禁忌征的情况下，CKD患者应该接受与其他患者相同的一线治疗(I-B)。对于CrCl30ml/min或GFR30ml/min/1.73m的患者，建议小心使用抗凝药物，有些药物必须进行调整剂量，有些药物则禁忌使用(I-C)。,ESC关于慢性肾脏疾病(CKD)患者的建议(2),CrCl30ml/min或GFR30ml/min/1.73m时，建议使用UFH，根据aPTT调整剂量(I-C)。肾功能衰竭患者可以使用糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂。依替巴肽和替罗非班需要调节剂量，应用阿昔单抗时建议进行出血风险的仔细评估(I-B)。CrCl90正常60-90监测30-6075%监测安慰剂(联合终点),Hustedetal.Clincardiol.2019;24:492499,非介入治疗的患者，联合终点(死亡、心肌梗死和紧急血运重建)30天时,相对危险性下降24%(P=0.001)90天时,相对危险性下降13%(P=0.031),ExtendedTreatmentwithDalteparin,0,1,2,3,4,5,6,7,8,STdepression,Deathat3months,Placebo,Dalteparin,Lindahletal(2000),p=0.045,p=0.04,p=0.009,Tn-T0.03g/l,Tn-T0.03g/landSTdepression,FRISCII：法安明延长治疗期的安全性,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,615天,1530天,3045天,4560天,6090天,主要出血事件(%),法安明,安慰剂,Hustedetal.,EurHeartJ2019,P=NS,FRAXIS：3个月时那屈肝素组心血管事件显著增加,3个月时，速碧林14天组，死亡和心梗/再发心绞痛/紧急血运重建发生率显著增加,死亡和心梗/再发心绞痛/紧急血运重建发生率（）,55,54.4%,58.8%,P=0.03,肝素组,速碧林6天组,速碧林14天组,FRAX.I.SStudyGroup.EurHeartJ2019;20:1553-1562,51,53,55,57,59,FRAXIS：那屈肝素组出血事件显著增多,14天时严重出血事件：那屈肝素14天组显著大于其他两组,P=0.0035,0,1.0,2.0,3.0,4.0,严重出血事件发生率（）,1.5%,1.6%,3.5%,肝素组,那屈肝素6天组,那屈肝素14天组,FRAX.I.SStudyGroup.EurHeartJ2019;20:1553-1562,TIMI11B：依诺肝素43天时降低三联终点,RRR=12%P=0.049,19.6%,17.3%,0,4,8,12,16,20,0,8,16,24,32,40,普通肝素安慰剂,依诺肝素,60%,14.5%,12.4%,RRR=15%P=0.048,死亡/心梗/紧急血运重建发生