药物代谢动力学.ppt

药物代谢动力学Pharmacokinetics,药物代谢动力学，简称药动学是研究药物的吸收、分布、代谢、排泄过程，并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的动态变化规律的一门学科,DrugAdministration,DrugConcentrationinSystemicCirculation,DruginTissuesofDistribution,DrugMetabolismorExcreted,DrugConcentrationatSiteofAction,PharmacologicEffect,ClinicalResponse,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,药动学研究内容（一）,1药物体内过程(药物处置）:ADME过程包括转运(吸收,分布,排泄)和转化。吸收absorption分布distribution代谢metabolism(生物转化biotransformation)排泄excretion,吸收,排泄,生物转化,体循环,游离药物,结合型药,代谢物,组织库结合,游离,结合,作用部位“受体”,结合,游离,分布,药动学研究内容（二）,2体内药量随时间而变化的规律：药量-时间关系(药时关系)速率过程*,房室模型药动学参数*多次给药动力学*,Drugatabsorptionsite,Metabolites,Excreteddrug,Druginbody,用药后药物在体内量的变化曲线,第一节药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式,（一）滤过,滤过（filtration)借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜得的水性通道（aqueouschannel)由细胞膜的一侧到达另一侧大多数细胞膜的水性通道直径约48分子量100150道尔顿的药物允许通过；如Li+,甲醇、尿素。毛细血管细胞膜的水性通道直径达60120,分子量大到2000030000道尔顿者也能通过血脑屏障阻止水溶性药物的滤过,（二）简单扩散,简单扩散（simplediffusion）非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜,又称脂溶性扩散（Lipiddiffusion)，是被动转运的主要方式。药物的脂/水分配系数愈大，在脂质层的浓度愈高，跨膜转运速度愈快。被动转运的特点“四无”无需载体，无需能量无饱和性，无竞争性抑制现象,离子型（极性大），药被限制在膜一侧，这种现象称为离子障（iontrapping,离子捕获）非离子型即分子型，脂溶性好，药物可自由穿透,依据Handerson-Hasselbalch公式：弱酸性药物弱碱性药物HA=H+A-BH+=H+BKa=Ka=pKa=pH-logpKa=pH-logpH-pKa=logpKa-pH=log10pH-pKa=10pKa-pH=当pH=pKa,HA=A-当pH=pKa,B=BH+,H+A-,HA,BH+,B,H+B,BH,B,BH+,BH+,B,弱酸性药物阿司匹林pKa=3.5,胃液pH1.5,血液pH7.5,肠黏膜屏障,10pH-pKa=,10pH-pKa=,HA=H+A-,HA=H+A-,A-,HA,A-,HA,=101.5-3.5=10-2=0.01,=107.5-3.5=104=10000,总量1.01,1,0.01,总量10001,1,1000,弱酸性药物,10pH-pKa=离子型/非离子型（定量说明）pH-pKa离子型%-30.1例：胃液pH1.5,-21阿斯匹林pKa3.5-110离子型1%050（非离子型99%）190299399.9,转运规律的应用举例,助记：“同性相斥，异性相吸”弱酸性药在碱性尿重吸收少，排出多（作为中毒解救措施）弱酸性药物胃内（酸性）易吸收弱碱性药物易从乳汁（酸性）中排出酸性或碱性强药物、季铵盐胃肠难吸收,(三）载体转运,载体转运跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的药物释出主动转运：逆浓度差，需载体，耗能量饱和现象，竞争抑制易化扩散：顺浓度差，需载体，饱和现象，竞争抑制,二、影响药物通透细胞膜的因素,多数药物的转运方式符合FICK定律：通透量=DA（C1-C2）/H生物系统中：A面积、H膜厚度较恒定C1-C2（浓度差）的影响见一级动力学D（扩散系数）取决于油水分布系数，即脂溶性，脂溶性与药物pKa,pH有关,第二节.药物的体内过程,一.吸收从给药部位进入全身循环。与药物理化性质有关，符合被动扩散规律给药途径（一般规律）：静腹吸舌直肌皮下口皮脉注入下肠注注射服肤速度快慢量多少,（一）口服(Oralingestion),口服最常用吸收量及速度满足临床多数需要，使用方便，安全，经济。但受食物等因素影响，难吸收、刺激胃肠药、危急、昏迷病人不宜用吸收部位主要在小肠停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小,胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07,Fick扩散律（FicksLawofDiffusion）,流量(单位时间分子数)=（C1-C2）,面积通透系数厚度,首过消除(Firstpasseliminaiton)是指口服药物在通过肠黏膜及肝脏时，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量明显减少,舌下给药经颈内静脉吸收，进入循环，避免首关消除直肠给药经中、下痔静脉，进入下腔静脉，也可在一定程度上避免肺也可成为首关消除器官,(二)吸入气态麻醉药、易气化药物、药物极细粉末直接进入肺泡，吸收迅速。肺泡表面积很大（100-200m2），肺血流量丰富(肺毛细血管面积80m2)，,(三)局部用药产生局部作用经皮吸收脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。(四)舌下给药口服硝酸甘油肝代谢失活达90%(五)注射给药静脉注射、肌内注射、皮下注射、动脉内注射及鞘内注射,静脉注射药物直接入血，作用发挥快肌肉注射和皮下注射，被动扩散过滤，吸收快而完全,药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位,FreedrugBoundDrugMetabolites,ReceptorFreebound,TissueFreebound,Excretion,Blood,二、分布(Distribution),可逆性平衡饱和性DP:非通透性非特异性和竞争性,血浆蛋白白蛋白：弱酸性1-酸性糖蛋白：弱碱性EffectsofplasmaproteinbindingFreefraction:active,excreted,metabolizedthemorebinding,thelessactivedrugthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“longerhalf-life”,（一）血浆蛋白结合率,暂时失去药理活性，作用持久，形成贮库有利于进一步吸收不利于分布及滤过排泄（不影响载体转运及转化）,血浆蛋白结合的效应：,竞争置换,浓度增加，毒性可增加保泰松+双香豆素出血不止磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸血浆蛋白过少或变质,蛋白结合率,易中毒一般认为：血浆蛋白结合率高、分布容积小、消除慢以及治疗指数低的药物才发生这种相互作用。,(二)器官血流量与再分布,药物分布的快慢与器官血流量有关；（以肝、肾、脑，肺，心血流量多）药物分布的多少与组织的亲和力有关。两者构成药物的再分布现象IV硫贲妥钠：先到血量多、类脂质高的脑，迅速麻醉（起效快）,后到血量少的脂肪组织，迅速清醒（维持时间短）,(三)组织细胞结合,分布在脂肪等无生理活性组织为贮存分布在药物的作用部位则为高选择性的原因碘甲状腺氯喹肝四环素骨,牙庆大霉素皮肤，毛发，指甲,(胞内pH7,胞外pH7.4)弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多碱化血液，弱酸性药从脑血，再肾排出,(四)体液的pH和药物的解离度,1、血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,(五)体内屏障,药物难通过，季铵盐无中枢作用及不良反应脂溶性高药物可通过，脑膜炎选SD（蛋白结合低）,2.胎盘屏障,胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。大多数药物均能进入胎儿。与一般毛细血管似，但药物进入胎儿较慢，母药，到胎儿平衡时间：硫贲妥钠15，磺胺2小时多数药可入胎儿，而胎儿的肝药酶未完善，妊娠期慎用药,3.血眼屏障,血与视网膜、血与房水、血与玻璃体屏障的总称全身给药时药物在眼内难以达到有效浓度必要时可采用局部滴眼或眼周边给药包括结膜下注射、球后注射及结膜囊给药,三代谢(一)药物代谢的作用,药物作为外源性物质（xenobiotics)在体内发生化学结构的改变。与药物的灭活、活化、消除有关,对乙酰氨基酚代谢途径,葡萄糖醛酸结合,硫酸结合,巯基尿酸盐,过量使用,毒性代谢产物,（二）药物代谢部位,发生药物代谢的器官：最主要是肝脏，其次是胃肠道、肺、皮肤、肾。代谢酶可能位于内质网、线粒体、胞质液、溶酶体、核膜和质膜上,（三）药物代谢步骤,主要在肝脏分两步进行相反应氧化、还原或水解主要酶：微粒体细胞色素P-450相反应结合主要酶：葡糖醛酸转移酶、硫酸转移酶、乙酰化酶、甲基转移酶、甘氨酸转移酶,PhaseI,药物,结合,药物,无活性,活性或,药物,亲脂,亲水,排泄,氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),PhaseII,结合,结合,内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合,代谢步骤和方式,（四）细胞色素P450单氧化酶系(肝药酶),在人类有功能意义的约50余种，根据氨基酸序列的同一性分家族、亚家族、酶3级CYP3和CYP2C常与药物代谢有关CYP2D6和CYP2C个体差异大1/3的药物可被CYP3A4代谢,细胞色素P450单氧化酶系,(五）药物代谢酶的诱导与抑制,肝药酶诱导（酶促）使合用的药浓度疗效苯巴比妥双香豆素血浓（停药敏化，也与自身耐受性有关肝药酶抑制（酶抑）使合用的药浓度，中毒氯霉素苯妥英钠血浓，毒性,苯巴比妥使双香豆素血浓（上曲线）凝血酶原时间（下曲线）,四排泄,排泄是指药物的原形及其代谢产物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程排泄途径：肾、胆汁、肠道、乳汁、肺、唾液、汗腺排泄消血药浓度生物转化除(处置)分布,主动分泌(ActiveSecretion),被动重吸收(Passivereabsorption),滤过(Filtration),(一）肾脏排泄(主要排泄途径):,肾小球滤过率(GFR)125ml/min,血浆流量650ml/min,肾小球滤过除结合型药物外，均可滤过小球滤过率和药物滤过速度密切相关肾小管分泌两个主动分泌通道弱酸类；弱碱类。有载体，有竞争性抑制肾小管重吸收极性低、脂溶性大：可被重吸收极性大、水溶性：易排除pKa、pH对重吸收的影响,Liver,Gut,Fecesexcretion,Portalvein,胆汁排泄(Biliaryexcretion)&肝肠循环,(Enterohepaticrecycling),Bileduct,（二）消化道排泄：,许多药物如洋地黄毒碱甙或其它代谢物从肝细胞经胆汁排入小肠中，结合型药物在肠中受细菌或酶的水解后可被重吸收，形成肝肠循环。（三）其它途径的排泄乳汁排泄：某些药物如吗啡经乳汁排泄，故哺乳期用药时应注意。唾液、汗液、泪液排泄等,第三节房室模型,视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见,1.一室模型,瞬时分布全身(各部位浓度不同）IVlogC-t呈直线（消除相）计算简便，尤多次给药及血管外给药时用此法计算基本符合临床要求,二种速率分布血流快组织+血液中央室血流慢组织外周室中央室:血，肝，肾，心，肺，肾上腺.外周室：脂肪，骨，静态肌肉.IVlogC-t陡分布相(相,中央室外周室)缓消除相（相）,2二室模型,第四节药物消除动力学,药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达：dC/dt=kCn。C为血药浓度，常用血浆药物浓度。k为常数，t为时间。由于C为单位血浆容积中的药量（A），故C也可用A代替：dA/dt=kAn，式中n=0时为零级动力学(zero-orderkinetics),n=1时为一级动力学(first-orderkinetics),一级消除动力学（线性动力学）first-orderkinetics,一级动力学特点,1.消除速度（单位时间消除药量）与当时药量（浓度）一次方成正比（先快后慢）2.恒比消除3.C-t为指数衰减曲线，logC-t为直线4.t1/2恒定5.单次给药经5t1/2基本消除，每增加一倍剂量，只能延长一个t1/2药效，定时定量多次给药经5t1/2达稳态浓度6.单次给药药浓、AUC、多次给药稳态浓度与剂量成正比多数药治疗量呈一级动力学（简单扩散，消除能力有余）,二、零级消除动力学,-dc/dt=keCo=keCt=Co-kett1/2=0.5Co/keY=a+bx,零级动力学消除特点：,1.消除速度与药浓无关2.恒量消除3.C-t为直线4.t1/2依赖剂量5.多次给药时，剂量增加可超比例增加浓度，理论上无Css。阿斯匹林、苯妥英钠、酒精以零级消除（机体消除能力不足，主动转运），任何药过大量均可呈零级消除。药浓降至某点转一级消除,一些药物在体内可表现为混合消除动力学，即在低浓度时，按一级动力学消除，达到一定高浓度时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药物量不再改变，按零级动力学消除，如苯妥英、水杨酸、乙醇等。混合消除动力学过程可用米-曼(MichaehS-Menten)方程式表述：=(Km为米氏常数）CKm,=C一级CKm,=Vmax零级,dc,dt,dc,dc,dt,dt,VmaxC,Km+C,Vmax,Km,第五节体内药物的药量时间关系一、一次给药的药一时曲线下面积,血浆药物浓度随时间的变化过程称药时关系(time-concentrationrelationship)。以浓度或对数浓度为纵坐标和以时间为横坐标作图,即为药时曲线(time-concentrationcurve)，来表达药时关系。,Cmax,Tmax,hrs,Plasmaconcentration,AUC,Areaundercurve,药-时曲线下面积（AUC）,药-时曲线下所覆盖的面积称曲线下面积(areaundercurve,AUC)AUC0指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，其大小反映药物进入血循环的总量。,方法一：根据A、B、各值计算,方法二：梯形面积法（trapezoidalrule）,计算方法,Time,BloodDrugConcentration(mg/L),Area1,Area2,Ci,Ci-1,ti-1,ti,AUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出,AUC0=AUC0n+Cn/,AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+(1/2)(C2+C3)(t3-t2)+(1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1),总面积各间隔时间内梯形面积和,二.多次给药的稳态血浆浓度,口服多次给药(multiple-dose)，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进人体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为稳态浓度（steady-stateplasmaconcentration,Css，坪值，有Cssmax,Cssmin,Css）,稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTCCssMEC,Css-maxMEC,需4-5half-life,多次给药,经4-5个半衰期可分别达到稳态浓度的94%和97%。,血浆浓度,时间,T1/2,1,2,3,4,5,6,1,2,D,D,D,D,D,D,注：D=1,1,0.5,1.5,0.75,1.75,0.875,1.875,0.938,1.938,0.969,1.969,0.985,Css,max,Css,min,提高给药频率或增加给药剂量,只能改变体内药物总量或Css.max与Css.min之差。在剂量不变时，加快给药频率使峰谷浓度之差缩小；延长给药间隔时间则使峰谷浓度差加大,长期慢性给药，给药间隔时间长于2个半衰期，较为安全，大多不会出现有重要临床意义的毒性反应。,平均稳态浓度(Css)的计算,不是稳态时Css.max和Css.min的算术平均值，而是两次给药间隔内的AUC除以给药间隔时间所得:,稳态时的峰浓度、谷浓度（Css.max,Css.min),(4)累积系数RcRc=Cssmax/C1max=1/(1-e-ke)=或Rc=Assmax/A1max小，Rc大；t1/2长，Rc大可见:小（频繁给药）或t1/2长，易累积中毒/t1/22，Rc小（累积不明显）,1,1-0.5/t1/2,/t1/2,Rc100501051,.01.02.05.1.2.5125,第六节药物代谢动力学重要参数,一、消除半衰期(half-lifetime,t1/2)一般是指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需的时间。一般未加说明的t1/2,是指按一室模型计算的半衰期。或按二室模型计算的消除半衰期(t1/2)。,t1/2的计算,根据t1/2可确定给药间隔时间,T1/2长，给药间隔时间长；t1/2短，给药间隔时间短。通常给药间隔时间约为一个t1/2。T1/2过短的药物若其毒性小，可加大剂量并使给药间隔时间t1/2，这样，既可避免给药过频，又可在两次给药间隔内仍保持较高血药浓度；若毒性大，治疗指数小，则可采用静脉滴注。,体内药量超过最小有效量时，每增加一倍药量，只延长一个t1/2药效,药物的体内蓄积和消除半衰期的关系,经n个t1/2的体内留存率R=e-kt=(1/2)n经5个t1/2基本消除(消除96.6%)定时定量多次给药经5t1/2达坪值,At=A0e-ket=A0e-0.693t/t1/2=A0(e-0.693)n=A0(1/2)n,零级动力学消除的药物的t1/2计算,上式表明，零级动力学的血浆消除半衰期和血浆药物初始浓度成正比，即给药剂量越大，t1/2越长。,二、(血浆)清除率（Clearance，CL）,是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。CL=CLh+CLr+CLo肝清除率肾清除率其他器官清除率单位:容积.时间-1或：L.h-1.kg-1,CL临床意义,CL反映药物消除，肝、肾功时CL肝清除率大，首关消除多，生物利用度小,肝清除率很高，接近肝流量(CLh最高为其血流量），为“灌流限制性清除”，受肝血流量影响。肝清除率小，首关消除少，生物利用度大，易受肝功、酶促、酶抑影响。自肾排泄多的药物易受肾功能影响自肾排泄少的药物易受肝功能影响,当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积称表观分布容积体重校正：L=Lkg-170,三.表观分布容积Vd（apparentVolumeofdistribution）,血浆3L,细胞间液12L,细胞内液27L,体液总量、组成和药物Vd的关系,Acidicdrugs,Basicdrugs,Amphotericdrugs,Neutraldrugs,碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值,总体液：42L,临床意义1表明药物分布广窄程度（或与组织蛋白结合程度）Vd小，C0大，进入组织少，分布窄Vd大，C0小，进入组织多，分布广Vd=3L血浆容积，Vd=3-40L向组织分布Vd=40L分布全身，Vd40L组织大量分布极性大，Vd小；高脂溶性，Vd大还与pka、血浆蛋白结合等有关2给药方案：剂量与Vd成正比给药间隔时间与Vd成反比,相对生物利用度：不同制剂AUC比较F=(AUC受试制剂AUC标准制剂)100%,四、生物利用度(Bioavailability)是指经过肝脏首关消除过程后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度,(1)吸收相对量：绝对生物利用度：,(2)吸收速度：Tmax,某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较F（AUC）相等，但Tpeak及Cmax不等,生物利用度的速度,用Tpeak(达峰时间)、Cmax（峰值浓度）表示制药工艺、颗粒大小，赋形剂、崩解度等明显影响生物利用度、时量曲线形状、疗效快慢、强弱、久暂、毒性,生物等效性(bioequivalence),如果药品含有同一有效成分，而且剂量、剂型和给药途径相同，则它们在药学方面应是等同的。两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的生物利用度无显著差别，则称为生物等效。因为生物利用度表示药物进人人体大循环内的速度和数量，所以它是含量相同的不同制剂能否产生相同的治疗效应，亦即是否具有生物等效性的依据。,第七节药物剂量的设计和优化,一、维持量计算药物维持剂量(maintenancedose，Dm)。使进人体内的药物速度等于体内消除药物的速度,以维持选定的稳态浓度或靶浓度。这种关系可用下述公式表示：如以靶浓度表示，则为：给药速度即Dm/,药浓波动=Cssmax/Cssmin=1/e-ke=eke=eIn2/t1/2=2/t1/2给药间隔与药浓波动n=/t1/2Cssmax/Cssmin01可见药浓波动取决于/t1/2，0.251.198/t1/2大，波动大0.51.414当/t1/21，药浓波动=2n38,二、负荷量,维持量给药通常需要45个t1/2才能达到稳态治疗浓度，增加剂量或者缩短给药间隔时间均不能提前达到稳态，只能提高药物浓度如果病人急需达到稳态治疗浓度以迅速控制病情时，可用负荷量(loadingdose,Dl)给药法。负荷量是首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态治疗浓度(即事先为该病人设定的靶浓度)提前产生。,Time,Time,LogConcentration,负荷量（Loadingdose）,静脉恒速滴注给药,血药浓度没有波动地逐渐上升，经5个t1/2达到Css，此时体内总药量（Ass）为Css与Vd的乘积可将第一个t1/2内静脉滴注量的1.44倍在静脉滴注开始时推注入静脉，即可立即达到Css，同时以Dm（即RA）维持Css。如药物效应较强，以策安全，亦可采用1.44倍滴注速度滴注，到1个t1/2末时达到Css，然后以Dm维持。,给药方案从ke,Vd及Cssmin（或稍高于MEC），Cssmax（或稍小于MTC）,可估算Dm,DL,维持剂量Dm=(MTC-MEC)Vd负荷剂量（DL,突击剂量）当=t1/2，DL=2Dm给药间隔时间MEC=MTCe-ke=3.323t1/2lg(MTC/MEC)一般方案:每半衰期给半个有效量维持,首剂加倍,给药方案(=t1/2)：首剂1有效量，用半有效量维持,单次给药（举例）,某镇痛药t1/2为2h,当体内药量10mg时痛觉恢复,要求6h