再生障碍性贫血.ppt

再生障碍性贫血（aplasticanemia，AA）,血液科景瑞2015-04-06,概念,再生障碍性贫血（apalsticanemia，AA），简称再障，是一种可能由不同病因和机制引起的骨髓造血功能衰竭症。主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染综合征，免疫抑制治疗有效。,分类,病因和发病机制,病因,肝炎病毒、微小病毒B19,氯霉素类抗生素、磺胺类、抗肿瘤化疗药物、苯,长期接触X射线、镭、放射性核素,病因和发病机制,发病机制,原发和继发性造血干祖细胞缺陷,免疫异常,造血微环境异常,病因和发病机制,造血干祖细胞缺陷：,AA患者骨髓CD34+细胞较正常人明显减少，减少程度与病情有关。其CD34+细胞中具有自我更新及长期培养启动能力的“类原始细胞”明显减少。,AA造血干祖细胞集落形成能力显著降低，体外对造血生长因子反应差，免疫抑制治疗后恢复造血不完整，部分AA有单克隆造血证据且可向具有造血干细胞质异常性的PNH、MDS甚至白血病转化。,量,质,病因和发病机制,造血微环境异常：AA患者骨髓活检发现造血细胞减少外，还有骨髓“脂肪化”、静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死；骨髓基质分泌的各类造血调控因子明显异常；骨髓基质细胞受损。,免疫异常：AA患者外周血及骨髓淋巴细胞比例增高，T细胞亚群失衡，T辅助细胞I型（Th1）、CD8+T抑制细胞、TCR+T细胞比例增高，T细胞分泌的造血负调控因子明显增多，髓系细胞凋亡亢进，多数患者免疫抑制治疗有效。,临床表现,重型再生障碍性贫血（SAA）：起病急，进展快，病情重。,1.贫血：多呈进行性加重，苍白、乏力、头昏、心悸等症状明显,2.感染：多数患者发热，39以上。呼吸道感染最常见，感染菌种以革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和真菌为主，常合并败血症。,3.出血：均有不同程度的皮肤、黏膜、内脏出血。皮肤表现为出血点或大片瘀斑，口腔有血泡，鼻出血、牙龈出血等，深部脏器出血时可见呕血、便血、血尿、颅内出血等。,临床表现,非重型再生障碍性贫血（SAA）：起病急，进展快，病情重。,1.贫血：慢性过程，常见苍白、乏力、头昏、心悸等症状，输血后症状改善，但不持久。,2.感染：高热比重型少见，感染相对易控制，很少持续1周以上。上呼吸道感染最常见，其次为牙龈炎、支气管炎、扁桃体炎，肺炎、败血症少见。革兰阴性杆菌和各类球菌。,3.出血：出血倾向较轻，以皮肤、黏膜出血为主，内脏出血少见。易控制。久治无效者可发生颅内出血。,实验室检查,血象：SAA呈重度血细胞减少：网织红0.5%，绝对值15*109/l；白细胞2*109/l，中性粒0.5*109/l，淋巴细胞比例明显增高，血小板20*109/l。NSAA达不到。骨髓象：SAA多部位骨髓增生重度减低，粒红系及巨核细胞明显减少且形态大致正常，淋巴细胞及非造血细胞比例明显增高，骨髓小粒皆空虚。NSAA多部位骨髓增生减低，可见较多脂肪滴，粒红系及巨核细胞减少，淋巴细胞及网状细胞、浆细胞比例增高，多数骨髓小粒空虚。骨髓活检示造血组织均匀减少。,实验室检查,发病机制检查：CD4+：CD8+细胞比值减低，Th1：Th2型细胞比值增高，CD8+T抑制细胞、TCR+T细胞比例增高，骨髓染色体核型正常，骨髓储存铁增多，中性粒细胞碱性磷酸酶染色强阳性，溶血检查均为阴性。,诊断,AA诊断标准：1）全血细胞减少，网织红百分数0.01，淋巴细胞比例增高。2）一般无肝脾大。3）骨髓多部位增生减低（正常50%）或重度减低（正常25%），造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚。4）除外引起全血细胞减少的其他疾病。,诊断,AA分型诊断标准：1）SAA-I：又称AAA，发病急，贫血进行性加重，常伴严重感染或出血。血象具备下述三项中两项：网织红绝对值15*109/l，中性粒细胞0.5*109/l，血小板20*109/l。骨髓增生广泛重度减低。如SAA-I中中性粒细胞0.2*109/l，为极重型再障（VSAA）。2）NSAA：又称CAA，达不到上述标准。3）SAA-II：NSAA病情恶化，临床、血象及骨髓象达SAA-I型诊断标准。,鉴别诊断,阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）：典型患者有血红蛋白尿发作，易鉴别。不典型者无血红蛋白尿发作，全血细胞减少，骨髓增生可减低，骨髓或外周血可发现CD55-、CD59-各系血细胞。骨髓增生异常综合征（MDS）：MDS中的难治性贫血（RA）有全血细胞减少，网织红细胞有时不高甚至降低，骨髓也可低增生。但RA有病态造血现象，早期髓系细胞相关抗原（CD34）表达增多，可有染色体核型异常等。,鉴别诊断,自身抗体介导的全血细胞减少：包括Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少。前者可测及外周成熟血细胞的自身抗体，后者可测及骨髓未成熟细胞的自身抗体。这两类患者可有全血细胞减少并骨髓增生减低，但外周血网织红细胞或中性粒细胞比例往往不低甚至偏高，骨髓红系细胞比例不低且易见“红系造血岛”，Th1：Th2降低，CD5+B细胞比例增高，对糖皮质激素、大剂量丙球、CD20单克隆抗体或环磷酰胺治疗反应较好。,鉴别诊断,急性白血病（AL）：特别是白细胞减少和低增生性AL，早期肝脾、淋巴结不大，外周两系或三系细胞减少。仔细观察血象及多部位骨髓，可发现原始粒、单、或原淋明显增多。部分急性早幼粒细胞白血病可全血细胞减少，但骨髓细胞形态学检查、染色体异位等可帮助鉴别。恶性组织细胞病：常有非感染性高热，进行性衰竭，肝脾、淋巴结肿大，黄疸、出血较重，全血细胞减少。多部位骨髓检查可找到异常组织细胞。,治疗,（一）支持治疗1.保护措施2.对症治疗：纠正贫血：输血控制出血：止血药、输成分血控制感染：细菌培养+药敏，抗生素、抗真菌护肝：保肝药物,治疗,（二）针对发病机制治疗1.免疫抑制治疗抗淋巴/胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG）环孢素：适用于全部AA。3-5mg/(kg.d)，疗程一般长于1年。注意药物不良反应（如肝肾功损害、牙龈增生、消化道反应）、血药浓度等调整药物剂量和疗程。其他：CD3单克隆抗体、麦考酚吗乙酯、环磷酰胺、甲泼尼龙等。,治疗,2.促造血治疗雄激素：适用于全部AA。司坦唑醇（康力龙）2mgtid；十一酸睾酮（安雄）40-80mgtid；达那唑0.2gtid；丙酸睾酮100mg/d肌注。造血生长因子：适用于全部AA，特别是SAA。GM-CSF或G-CSF，5ug/(kg.d)；EPO50-100U/(kg.d)。一般在免疫抑制治疗SAA后使用，维持3个月以上为宜。3.造血干细胞移植,AA疗效标准,基本治愈：贫血和出血症状消失，血红蛋白男性达120g/l，女性110g/l，白细胞达4*109/l，血小板达100*109/l，随访1年以上未复发。缓解：贫血和出血症状消失，血红蛋白男性达120g/l，女性100g/l，白细胞达3.5*109/l，血小板有一定程度增加，随访3个月病情稳定或继续进步。明显进步：贫血和出血症状明显好转，不输血，血红蛋白较治疗前1个月内常见值增长30g/l以上，并能维持3个月。无效：经充分治疗后，症状、血常规未达明显