选择性雌激素受体调节剂与绝经后骨质疏松.doc

选择性雌激素受体调节剂与绝经后骨质疏松补充雌激素可地预防绝经后雌激素降低所致的骨质疏松并骨折的危险性。然而，在补充雌激素的，也带来了不可的副作用，如体重、不规则阴道流血，长期应用乳腺癌和子宫内膜癌的危险性等。，人们力图寻找既保留雌激素对骨的保护作用 补充雌激素可地预防绝经后雌激素降低所致的骨质疏松并骨折的危险性。然而，在补充雌激素的，也带来了不可的副作用，如体重、不规则阴道流血，长期应用乳腺癌和子宫内膜癌的危险性等。，人们力图寻找既保留雌激素对骨的保护作用，又可长期应用对某些器官和组织产生副作用的药物，用于绝经后妇女防治骨质疏松。选择性雌激素受体调节剂(seletive estrgen reeptr dulatr, SER)因上述特征而引起了人们的关注，现对SER作一综述。 一、SER的特征、分类及作用机理 (一)SER的特征及分类 SER是人工合成的非甾体类化合物，能选择性地于体内不同部位和组织的雌激素受体，出不同的生理效应。与骨成骨与破骨细胞和心血管系统(血管内皮细胞)的雌激素受体，出雌激素作用，抑制破骨细胞介导的骨吸收、降低血清胆固醇和低密度脂蛋白；而与乳腺(乳腺细胞)和子宫内膜部位(上皮及肌层细胞等)的雌激素受体，则出抗雌激素作用，抑制乳腺细胞和子宫内膜上皮细胞的增生1，2。 SER依其结构可分为3大类型3，4： (1)三苯乙烯的衍生物：代表为三苯氧胺(taxifen，TA)；(2)二氢萘的衍生物：代表为萘氧啶(nafxidine,NAF)；(3)苯并噻吩的衍生物：代表为雷诺昔酚(ralxifene，RAL)。TA是最早人工合成的SER，能选择性的与骨细胞上雌激素受体而抑制骨丢失，对乳腺细胞则出抗雌激素的作用，用于乳腺癌的治疗；但TA对子宫内膜却有雌激素样作用，长期应用有子宫内膜增生5，6。，TA的临床应用，是在绝经后妇女骨质疏松防治的应用受到了限制。近来了一类在乳腺和子宫拮抗雌激素作用、在骨和心血管系统雌激素作用的新型SER，即RAL及其类似物7。这类药物了绝经后妇女在防治骨质疏松对雌激素的需要，又了应用雌激素带来的副作用。对NAF，尚未见临床报道。 （二） SER的作用机理 ，SER的组织选择性与其结构有密切关系7，8。它自身结构，或在不同的组织中与不同的雌激素受体亚型后而产生的结构，与雌激素受体后各细胞间的，在不同的组织和部位不同的生理效应。分子的表明，雌激素受体与雌激素或雌激素特性的物质（如SER）后，可激活多个位于DNA上的应答素（DNA respnse eleent），如雌激素应答素及RAL应答素，应答素来调节基因的转录，蛋白质的合成9。已知有多种基因含有类似RAL应答素的序列，如stenetin基因、尿激酶胞质素原激活基因、特异性神经轴突生长蛋白GAP-43基因癌胚蛋白-Y基因等，基因雌激素的调节编码在骨、心血管和神经系统中起作用的蛋白，产生不同的生理效应。，雌激素或雌激素特性的物质是调节多种DNA应答素来作用的，在不同的组织中，调节的应答素不同，出不同的作用，如雌激素或抗雌激素的作用。 二、SER治疗绝经后骨质疏松 （一）动物实验 的动物实验表明，SER是RAL对雌性去势大鼠多种作用，为对骨及血脂雌激素保护作用，对乳腺及子宫抗雌激素作用7，10-12。 1.对骨代谢的：给去势2周后的大鼠分别TA(3 g/kg*d)、RAL(3 g/kg*d)或乙炔雌二醇(0.1 g/kg*d)连续3周，在治疗 14 d后，乙炔雌二醇组血清骨钙素比对照组低34%，TA和RAL组则分别比对照组低20%和28%。尿胶原吡啶交联在治疗14 d后，上述3组均低于对照组（P0.05），了假手术组；而且RAL与尿胶原吡啶呈依赖关系，其半数剂量为0.1 g/kg。说明，TA、 RAL和乙炔雌二醇均可降低去势而的高骨转换率，从而防止急剧骨丢失的13，14。对去势大鼠分别RAL或乙炔雌二醇后，血清碱性磷酸酶的不一。Blak等2，给去势大鼠RAL乙炔雌二醇后，其血清碱性磷酸酶无；而uriel等14则，给去势大鼠乙炔雌二醇后，并不血清碱性磷酸酶的，而RAL则可血清碱性磷酸酶，并差异与治疗。血清碱性磷酸酶受体内许多因素的，不如骨性碱性磷酸酶特异，问题还需。 2.对骨微结构的：对7月龄的去势大鼠予单独或联合用LY353381.Hl (RAL类似物)、甲状旁腺素(PTH)、马雌激素（倍美力）的显示，在实验范围内的LY353381.Hl浓度（0.011 g/kg）可以预防去势大鼠胫骨、股骨及腰椎部松质骨小梁的重吸收及骨量的丢失。LY353381.Hl与PTH(10 g/kg*d)的联合应用，可使骨量的速度远远超过倍美力 (1 g/kg*d) 与PTH的联合应用。，LY353381.Hl单独或与PTH联合应用，可以地预防绝经后骨质疏松的10。 3.对骨密度的：Sat等3，RAL、TA及NAF阻止去势大鼠骨密度降低的作用并呈剂量依赖关系。当分别RAL(1 g/kg)和TA (10 g/kg)时，用药组骨密度高于未用药组，但与假手术组无差异。线性回归分析计算出RAL的半数剂量为0.3 g/kg*d系数（r）=0.94，TA为0.1 g/kg*d(r0.75)。当NAF的浓度为1 g/kg时，可以去势大鼠骨密度;而当浓度为0.1 g/kg或10 g/kg时，则不去势大鼠骨密度。但也有并未雌激素和RAL有去势大鼠腰椎和股骨骨密度的作用14。 4.对体重及子宫的：RAL不去势大鼠的体重及子宫重量，而雌激素及TA则可使去势大鼠的体重及子宫重量10,14。雌激素和TA子宫内膜厚度，而RAL对子宫内膜的作用较小3。此外，雌激素和TA也子宫肌层厚度，而RAL在实验所用的 3个剂量（0.1、1、10 g/kg)均不子宫肌层厚度。说明RAL对去势大鼠的体重及子宫是较为安全的。 .对血脂的：应用TA、RAL及乙炔雌二醇对去势大鼠治疗 4 d后，其血清胆固醇均低于对照组；治疗21 d 后，乙炔雌二醇组的胆固醇虽仍低于对照组，但比治疗初期上升了6.4倍，而TA、RAL组仅分别上升了1.4倍和1.5倍 (仍低于乙炔雌二醇组)。提示，SER对血清胆固醇较长期的抑制作用13，14。 （二）临床 Balfur等11,16报道，将143例绝经后有一处脊椎骨折和骨密度降低的妇女，随机予RAL 60 g/d（RAL 60组)、RAL 120 g/d(RAL 120组)及钙750 g/d加VitD 400IU/d (对照组）治疗，为期 1年的前瞻性双盲对照。结果与对照组，RAL 60 和RAL 120组的骨转换指标均有下降，血清骨性碱性磷酸酶分别下降14.9%和8.9%，血清骨钙素分别下降20.7%和17.0%，尿 I型前胶原羧基端肽片段/肌酐的比值分别下降24.9%和30.8%。血清总胆固醇及低密度脂蛋白，在RAL 60组分别下降7.0%和11.4%。髋部的骨密度在RAL 60组达1.66%，而在RAL 120组则无趋势11，13。如以骨密度15%为分界点，则RAL对骨折的率并无；但若以骨密度30%分界点，则RAL可骨折的率，且两者呈剂量依赖关系。此外还，治疗组和对照组间，子宫流血、血栓性静脉炎、乳腺异常及子宫 内膜的厚度也无差异。提示，RAL对预防骨折的及降低血脂均有的作用11，15。 在另一项对601例绝经后妇女(年龄412下一页 【 560岁，绝经28年) 连续 24个月每天分别RAL 30 g、60 g、150 g或安慰剂的多中心随机双盲对照中，与安慰剂组，RAL的各剂量组骨转换指标（血清骨钙素、骨性碱性磷酸酶及尿型前胶原羧基端肽片段/肌酐的比值）均有下降，血清骨钙素和尿型前胶原羧基端肽片段/肌酐的比值在治疗后 69个月开始下降并维持至结束，血清骨性碱性磷酸酶在治疗后12个月开始下降并不变直至结束；在治疗结束时，RAL 60 g/d组的上述3个指标分别降低15.0%、23.1%和34.0%。骨密度（如腰椎、髋部等）在RAL各剂量组均较安慰剂组有。在RAL 150 g组，各部位骨密度最，而在RAL 60 g组髋部最多。RAL各剂量组的血清总胆固醇及低密度脂蛋白在治疗后3个月就低于安慰剂组并维持不变，而血清高密度脂蛋白和甘油三脂在治疗期间则无16。此外，治疗期间各组子宫内膜厚度及血栓性静脉炎无差异15，16； RAL 60 g组与安慰剂组，乳腺疼痛(3.3%与2.0%)、潮热(26.3%与22.7%)阴道流血(3.0%与2.2%) 的率均无差异16，RAL对预防骨折及降低血脂均有作用，并推荐RAL 60 g/d为最佳剂量15，16。 雌激素仍然是绝经后妇女激素补充治疗的首选药物。动物实验及临床观察证明，RAL及其类似物有在防治骨质疏松及心血管疾病代替雌激素，但的临床还不和，在药物剂量、用药方案及人群选择都值得探讨。 参考文献 1，Turner H, Sat , Bryant HU. 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