本科药理传出神经药.ppt

第五章传出神经系统药理学概论作用于传出神经系统的药物通过作用于受体或通过影响递质而产生药理效应。,第一节传出神经系统递质及受体传出神经解剖分类：自主神经包括交感神经副交感神经运动神经当神经冲动到达神经末梢时，释放出一种传递信息的化学物质，即神经递质。递质作用于受体，产生生物效应。不同的神经纤维兴奋时，释放的递质不同。,传出神经解剖分类交感神经-副交感神经运动神经,效应器,骨骼肌,肾上腺髓质,（一）传出神经的主要递质1.乙酰胆碱（ACh）胆碱乙酰辅酶A当神经冲动时，Ca2内流，囊泡膜和前膜融合，形成裂孔，Ach以“胞裂外排”方式释放，与后膜受体结合，产生效应。释放出的ACh，数毫秒被胆碱酯酶（AChE）水解。,Ach,2.儿茶酚胺类（包括NA、AD、DA）去甲肾上腺素（NA）（为代表）酪氨酸多巴（DANA）去甲肾上腺素肾上腺素（肾上腺髓质）NA释放类似Ach，NA消除：再摄取7590%（作用短暂）代谢MAO（神经组织）；COMT+MAO（非神经组织）,（二）传出神经分类（根据释放递质不同）1.胆碱能神经（兴奋时释放ACh）交感神经和副交感神经的节前纤维；副交感神经的节后纤维；极少数交感神经的节后纤维；运动神经纤维；支配肾上腺髓质的纤维2.肾上腺素能神经（兴奋时释放NA）,二、传出神经系统的受体及效应（一）胆碱受体（能选择性地与Ach结合）。1.M胆碱受体主要分布在心脏、血管、支气管及胃肠平滑肌、瞳孔括约肌及腺体等处。激动时表现统称为M样作用。2.N胆碱受体分Nn和Nm亚型。前者位于神经节，后者位于骨骼肌细胞。激动时表现为N样作用。,（二）肾上腺素受体1.受体有1、2两种亚型：1受体主要分布在血管、瞳孔开大肌2受体分布在突触前膜上，激动时参与负反馈调节。,2.受体分为1、2、3亚型。1分布在心脏和肾球旁细胞处；2支气管和血管平滑肌等处；3分布在脂肪细胞。突触前膜上也有受体，参与正反馈调节。,三、受体激动后的信息传递机制不同类型受体信息传递机制不同，主要有：1与G蛋白偶联M受体、肾上腺素受体和受体属于此，这些受体激动后通过改变酶的活性，影响第二信使的生成，产生效应（表5-2）。,2与离子通道相偶联N受体为配体门控通道型受体。Ach与N受体结合后，通道开放，Na+、Ca2+进入细胞内，形成AP。,第二节传出神经系统药物作用及其分类一、传出神经系统药物基本作用（一）直接作用于受体受体激动药分两大类：受体阻断药分两大类：,（二）影响神经递质：1影响递质合成无临床意义2影响递质转化如ACh抑制药，延缓Ach代谢，产生拟胆碱作用；MAO抑制药可延缓单胺类递质的代谢可用于抑郁症等的治疗。,3.影响递质的转运和储存如间羟胺促进NA的释放，发挥拟肾上腺素作用；如利血平抑制神经末梢递质的再摄取。使囊泡内递质减少至耗竭，发挥抗肾上腺素作用。,二、传出神经系统药物分类拟胆碱药抗胆碱药胆碱R激动药MR阻断药阿托品M受体激动药毛果芸香碱N受体阻断药N受体激动药烟碱胆碱酯酶抑制药新斯的明,拟肾上腺素药抗肾上腺素药R激动药AD受体阻断药R激动药NA受体阻断药R激动药ISOP受体激动药,第六章胆碱受体激动药第一节M、N受体激动药乙酰胆碱（ACh）【药理作用】1M样作用5个：2N样作用3个：,第二节M受体激动药毛果芸香碱（pilocarpine）【药理作用】激动MR，对眼和腺体明显。1.眼1）缩瞳虹膜内两种平滑肌，受两种N支配：2）降低眼内压前房角间隙扩大，房水易回流3）调节痉挛激动MR，使睫状肌向眼中心方向收缩，导致悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加，视近物清楚。,2.腺体激动MR腺体分泌增加。【临床应用】1.青光眼闭角型（前房角狭窄）效果较好开角型（慢性单纯性）有疗效2.虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止粘连3.缩瞳拮抗扩瞳药的作用4.口腔粘膜干燥症可缓解症状,【不良反应】【注意事项】第三节N受体激动药烟碱（nicotine）1兴奋自主神经节（先兴奋、后抑制）2兴奋骨骼肌3肾上腺髓质释放AD无临床实用价值,第七章抗CHE药和CHE复活药第一节胆碱酯酶胆碱酯酶可分为真性胆碱酯酶（AChE）分布在胆碱能神经元、神经肌肉接头等组织中，使体内水解Ach的专一性酶。,假性胆碱酯酶分布在血浆、肝、皮肤、脑及胃肠肌，对Ach作用较弱不重要。AChE活性极高，一个酶分子在一分钟内可水解6105分子Ach。,第二节抗胆碱酯酶药与Ach一样，也能与AChE结合,抑制AChE活性，从而使N末梢Ach堆积，产生拟胆碱作用。根据结合后解离的快慢分两类。一、易逆性抗胆碱酯酶,新斯的明（neostigmine）【药理作用】竞争性抑制AChE活性，使突触间隙Ach浓度增高，激动胆碱受体，表现出M、N样作用。作用具有选择性，对心血管、腺体、眼和支气管作用较弱；对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强；对骨骼肌最强。机制有三个：,【临床应用】1.重症肌无力表现为眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难。严重者突然出现呼吸肌麻痹症状，甚至死亡。给药后迅速改善症状。,2.术后腹气胀和尿潴留兴奋平滑肌，松弛括约肌，促进排气和排尿。3.阵发性室上性心动过速4.肌松药中毒解救非除极化型（筒箭毒碱）5.阿托品中毒解救,【不良反应】【药物相互作用】【注意事项】毒扁豆碱主要用于眼科治疗青光眼，作用较毛果芸香碱快、强而持久。吡斯的明主要用于重症肌无力等。安贝氯铵主要用于重症肌无力加兰他敏主要用于小儿麻痹后遗症的治疗。,二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷类包括内吸磷、对硫磷、DDVP、敌百虫、乐果、马拉硫磷等农业杀虫剂，以及沙林、索曼、塔崩等战争毒剂。【中毒途径】？,【中毒机制】有机磷胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶（酶失活），致Ach体内堆积，引起一系列中毒症状（？）。若不及时抢救，可危机患者生命。,【中毒症状】1.急性中毒症状复杂多样。（有规律？）1）M样症状五个：2）N样症状神经节兴奋（血压？）、肌束震颤等3）中枢症状错综复杂，一般表现为先兴奋后抑制的规律（看书）。,2慢性中毒多发生在从事有机磷生产的工人或长期接触有机磷的人员中。主要表现为血浆AChE持续明显下降，而临床症状不明显。症状类似于神经衰弱综合症。,3迟发性神经损害部分有机磷严重中毒者，在急性中毒症状消失后数周，由于神经轴突的脱髓鞘变性，可出现进行性上肢或下肢麻痹，机制不明。,第三节胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷抑制的AChE恢复活性的药物，常用的有氯解磷定、碘解磷定，均为肟类化合物（C=N-OH）。,氯磷定（PAM-Cl）【体内过程】水溶性高，溶液稳定，刺激性小，给药方便，半衰期短，需多次重复给药。【药理作用与作用机制】中毒机制：有机磷+AChE磷酰化AChE（失活）,解毒机制：氯磷定+磷酰化AChE磷酰化氯磷定+胆碱酯酶（复活）；氯磷定+游离有机磷磷酰化氯磷定氯磷定+胆碱酯酶磷酰化AChE（中毒）,【临床应用】主要用于中、重度有机磷中毒的解救。特点：给药方便；对抗肌束震颤最明显；对体内Ach堆积无对抗作用，故应与阿托品联合应用，及时控制症状。,解毒效果：对内吸磷、对硫磷和马拉硫磷中毒效果好；对敌百虫、敌敌畏效果差；对乐果无效。【不良反应】剂量过大，也可抑制AChE,中毒症状重新出现，甚至呼吸抑制。,第四节有机磷中毒的防治【预防】【急性中毒的治疗】遵循“及早用药，联合用药，足量用药，重复用药”的原则，方可取得良好效果。,1迅速清除毒物清洗皮肤（温水或肥皂水）；洗胃（苏打水或盐水）；导泻（硫酸镁）。敌百虫口服中毒不用碱性液洗胃；对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃，否则，增加毒性。,2应用M受体阻断药解毒特点：能迅速对抗M样症状；较大剂量可解除部分中枢神经症状；更大剂量可阻断Nn受体，对抗N节兴奋作用。中毒时，除采取一般对症治疗外，应及早、足量、反复注射阿托品以缓解中毒症状。,其剂量使病情而定。一般可给至出现轻度阿托品化后维持2448小时，再酌情逐渐减量。不能制止骨骼肌震颤；无复活AChE作用，对中、重度患者，必须与胆碱酯酶复活药合用。,3.应用胆碱酯酶复活药应及时、足量使用胆碱酯酶复活药以恢复AChE的活性，即可解救单独应用阿托品不能控制的严重病例，也可显著缩短一般中毒的病程。【慢性中毒治疗】采取对症治疗和预防措施，避免长期接触、加强劳动保护等。,第八章胆碱受体阻断药第一节M受体阻断药一、阿托品类生物碱阿托品（atropine）【体内过程】【作用机制】与M受体结合，竞争性拮抗Ach或激动药的M样作用。,【药理作用】选择性阻断外周M受体，但对MR亚型选择性低，不同的效应器上的MR对阿托品的敏感性不同，作用亦不同。大剂量增可阻断Nn受体，再增加剂量出现中枢神经系统反应。,1.阻断M受体1）抑制腺体分泌依次为唾液腺、汗腺、泪腺、支气管腺体等。大剂量可减少胃液分泌。2）扩瞳、升高眼内压和调节麻痹3）解除内脏平滑肌痉挛4）解除迷走神经对心脏的抑制2.扩张血管与阻断M受体无关3.兴奋中枢神经系统,【临床应用】1缓解内脏绞痛缓解胃肠绞痛最好；缓解膀胱刺激症状、治疗遗尿症；对胆绞痛、肾绞痛效果较差，常需与镇痛药合用；对支气管、子宫平滑肌作用弱。,2抑制腺体分泌用于全身麻醉前给药、严重盗汗和流涎症（如金属中毒和帕金森病）3眼科应用检查眼底、儿童验光、虹膜睫状体炎4缓解慢性心律失常5抗休克感染性休克6其他有机磷中毒、M受体激动药中毒。,【不良反应】作用广泛，其不良反应与剂量有关，治疗量产生副作用；更大剂量中毒剂量时中枢神经系统出现由兴奋抑制，出现昏迷和呼吸麻痹等。阿托品最小致死量成人80130mg，儿童为10mg。慎用和禁忌症。,【中毒解救】主要是对症治疗。如洗胃；拟胆碱药对抗；中枢兴奋-地西泮对抗；呼吸抑制-人工呼吸及吸氧，物理降温等。【注意事项】,山莨菪碱（anisodamine,654）作用与阿托品相似，但解除胃肠平滑肌和小血管痉挛作用明显；抑制腺体分泌、扩瞳作用及心血管作用较弱。【临床应用】替代阿托品1感染性休克需与抗菌药物合用。2平滑肌痉挛3血管性疾病4其他,东莨菪碱（scopolamine）【药理作用】外周作用与阿托品相似，但选择性高，其抑制腺体分泌、扩瞳及调节麻痹作用较强，而对胃肠平滑肌及心血管作用较弱。对中枢神经系统有较强的抑制作用，随剂量增大，有镇静、催眠、意识消失，进入浅麻醉状态。对呼吸中枢则兴奋。,【临床应用】1麻醉前给药中药复合麻醉（代替洋金花）2防治晕动病与苯海拉明合用增强作用。3抗震颤麻痹（帕金森病）【不良反应】与阿托品相似,阿托品的合成代用品（一）合成扩瞳药后马托品托吡卡胺主用于查眼底和屈光检查，儿童验光仍需用阿托品。,（二）合成解痉药1季铵类特点：丙胺太林、胃疡平对胃肠平滑肌选择性较高，主要用于胃、十二指肠溃疡的辅助治疗等。,2叔铵类特点：贝那替秦（胃复康）适用于伴有焦虑症的溃疡病患者（三）选择性M1受体阻断药哌仑西平替仑西平主要用于胃和十二指肠溃疡的治疗。副作用少。,第二节N胆碱受体阻断药一、Nn受体阻断药（N节阻断药）交感神经节阻断-血压下降、体位性低血压；副交感神经节阻断-产生阿托品样副作用。现仅作为麻醉辅助用药，控制性降压。常用的有美加明和咪芬。,二、Nm受体阻断药（骨骼肌松药）在临床用作全身麻醉辅助用药，可在较浅的全麻状态下，获得手术所要的肌松度。根据作用机制分为两类：,（一）除极化型肌松药琥珀胆碱与Nm结合，持久的除极，复极过程受阻，肌肉松弛。特点是与AChE有协同作用，过量中毒不能用新斯的明解救。,（二）非去极化肌松药筒箭毒箭与Nm胆碱受体结合，竞争性阻断Ach对受体的除极化作用骨骼肌松弛。特点：不引起肌束震颤；对AChE药有拮抗作用，过量中毒可用新斯的明解救。,第九章肾上腺素受体激动药属于儿茶酚胺类药物。又分为：儿茶酚胺类:AD、DA、NA、ISOP易被酶破坏，作用强而短暂；非儿茶酚胺类：麻黄碱、间羟胺、新福林，不易被酶破坏，作用弱而持久。根据对受体选择性分为三大类：,第一节、受体激动药肾上腺素（adrenaline,AD）【药理作用】对、受体均有强大激动作用1.兴奋心脏心率加快、传导加速、心缩力加强，心输出量增加。同时心肌耗氧量增加，过量时，容易导致心律失常室颤。,2.舒缩血管2受体心脏、骨骼肌血管扩张，使供血、供能、供氧增加；1受体使皮肤、粘膜、内脏血管收缩，而大脑、肺血管有时被动地扩张。,3.影响血压小剂量：收缩压升高，舒张压不变或稍下降大剂量：收缩压上升，舒张压上升（1）综合表现为血压的先升后降。如事先给予受体阻断药，再给AD则升压消失翻转为降压效应-AD升压作用的翻转。,4.舒张支气管和内脏平滑肌激动2、1受体、抑制肥大细胞释放；缓解支气管哮喘。激动1使胃肠和膀胱平滑肌松弛，括约肌收缩，由此可引起排尿困难和尿潴留。,5.促进代谢AD能提高机体代谢率，可使耗氧量增加2030%。通过激动2、2R使血糖、激动脂肪组织3受体，促进脂肪分解，为机体提供能量物质。,【临床应用】1.过敏性休克i.m、ih、i.v.2.心脏骤停配合心脏按压、人工呼吸的同时，i.v、心室内注射。必要时除颤、纠正酸中毒、高血钾症等。3.支气管哮喘目前较少应用。,4.与局麻药配伍及局部止血5.青光眼收缩睫状体血管，降低眼内压治疗开角型青光眼。【不良反应】1中枢神经系统紊乱2脑出血3心律失常4肺水肿【禁忌症】,多巴胺（dopamineDA）【药理作用】激动、和D1受体。1.心脏心缩力增强，心排出量增加。2.血管和血压低剂量激动D1受体，使肾脏、肠系膜和冠状血管舒张。较高剂量时激动心脏1受体，使收缩压升高，舒张压不变，脉压增大。高剂量时收缩压和舒张压均升高，脉压减小。,3.肾脏治疗量肾血流量、肾小球滤过率和钠的排出量增加；大剂量时肾血管收缩，肾血流量减少。,【临床应用】1.各种休克，尤其对伴有肾功能不全、心排出量降低、周围血管阻力增高而已经补足血容量的休克。需静滴给药2.急性肾功能衰竭常与利尿药合用3.急性心功能不全【不良反应】略,麻黄碱（ephedrine）【药理作用】直接和间接的兴奋和R。1.心血管系统兴奋心脏、收缩血管、升高血压升压作用缓慢持久。2.支气管3.中枢神经系统4.快速耐受性每日用药不超过3次，一般不明显。,【临床应用】1.支气管哮喘预防性给药2.鼻粘膜充血0.51%溶液滴鼻消除鼻塞3.防治低血压4.缓解皮肤过敏症状【不良反应及禁忌症】,第二节肾上腺素受体激动药去甲肾上腺素（NA）【药理作用】主要激动R、1R。1.收缩血管使皮肤粘膜、肾血管、肝、肠系膜及骨骼肌血管收缩，外周阻力明显增加，内脏器官血流量减少。但冠状血管舒张、血流量增加（原因？）。,2.心脏心缩力增强、输出量增加，心率减慢、心输出量不变。剂量过大，引起心率失常，但比AD少见。3.血压小剂量收缩压、舒张压均升高，脉压加大较大量收缩压、舒张压均升高，脉压减小4.其他大剂量可升高血糖。,【临床应用】1.休克可用于各种休克早期短时应用，有人主张NA与酚妥拉明合用，以对抗NA的效应，保留1效应，使血管收缩不至过分强烈，而又保持其加强心缩力和增大脉压的作用，治疗效果更好。,2.上消化道出血食管静脉破裂或胃出血时，用NA收缩食管或胃内局部粘膜血管，而达止血目的。3.药物中毒性低血压CNS抑制药中毒，特别是氯丙嗪中毒时应选用NA，而不宜用AD升高血压。,【不良反应】1局部组织缺血坏死如发现滴注液外漏、局部苍白、疼痛应立即停止注射，对原部位进行热敷，并用酚妥拉明或普鲁卡因局部浸润注射。,2急性肾功能衰竭保持尿量25ml/分,否则应立即减量或停药，必要时用甘露醇3停药后血压下降长期滴注不可突然停药，应逐渐减量、减慢滴速而后停药。,间羟胺（阿拉明）作用于NA相似，但作用弱而持久。作用特点：升压作用比NA弱而持久；很少引起肾功能衰竭症状；对心率影响小，很少引起心律失常；应用方便，可静滴也可肌注。目前临床上作为NA的代用品，用于低血压和休克的早期等。,第三节受体激动药异丙肾上腺素（ISOP）【药理作用】对1和2均有很强激动作用1.兴奋心脏较少引起室颤。2.舒张血管和影响血压静滴小剂量收缩