长效CCB药理和临床解析.ppt

长效CCB的药理与临床解析,主要内容,一.长效CCB的差异DHP类钙拮抗剂的药动学差异DHP类钙拮抗剂的药效学差异CCB的药剂学差异二.药物相互作用三.光学异构体问题四.不同CCB临床获益不同,一.长效二氢吡啶类钙拮抗药的演化,DHP类钙拮抗剂的药动学差异,药代动力学特性,KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990,缓释制剂,可溶性外膜,不溶性外膜,可崩解的基质,不可崩解的基质,普通制剂,普通片的崩解、溶出示意图,崩解时限：15分钟主要吸收部位：小肠上段,完整的药片,迅速崩解,分散溶出,缓释片释放示意图,常用技术：膜控释、骨架控释(不能掰开)主要吸收部位：小肠下段、结肠,缓慢释放，持续20小时以上,普通片剂与缓释制剂的在体内滞留时间的限速因素,缓释片在胃肠道的转运,AbrahamssonB,etal.InternationalJournalofPharmaceutics.1996;140:229-35.,胃排空：35小时小肠传输：3小时结肠传输：8-14小时总计传输：1422小时,缓释制剂的药代动力学易受多种因素影响：个体差异增大,理想药物,缓释剂与食物同服,副作用增加,血压控制作用减弱,血药浓度,食物,胃肠道动力,PH值,患者依从性,缓释剂的药代动力学易受,胃肠道环境的影响,影响缓释剂药代动力学的,可能因素,参考文献：ChienYW.1989;ArnoldRJG,KanieckiDJ.1993;RobinsonDH,MaugerJw.1991,MorningPeakPhenomenaofHBP高血压“晨峰现象”,Timeofday,Bloodpressure(mmHg),18:0022:0002:0006:0010:0014:0018:00,Timeofawakening,Sleep,180,160,140,120,100,80,Millar-Craigetal,1978;Manciaetal,1983,MorningpeakcrisisofBP14:291S-295S,清晨!,不同长效钙拮抗剂对早晨血压升高速率的影响(mmHg/h),硝苯地平控释片,氨氯地平,非洛地平缓释片,维拉帕米缓释片,收缩压,治疗前,治疗后,8.013.67.772.19.014.54.502.1,02.2+8.594.14.803.5,舒张压,治疗前,治疗后,7.013.55.072.29.0,7.602.13.831.5+03.9,+相对于基线P0.05,C.Macchiaruloetal.CurTherResClinExp.2001;62:236-253,120,130,140,150,160,9,11,13,15,17,19clocktime,21,23,1,3,5,7,100,90,70,80,AmlodipineABPM:Morning291:464473,Furukawa等的研究是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂对L亚型外其他亚型钙离子作用的离体试验络活喜同时阻断L-型、N-型Ca2+通道，而硝苯地平、非洛地平仅阻断L-型Ca2+通道,硝苯地平,非洛地平,络活喜,交感神经兴奋,姚泰主编，生理学，人民卫生出版社，2001,交感神经兴奋导致心率增加、冠脉缺血及左室肥厚,研究证明：络活喜不增加心率,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,硝苯地平控释片(n=15),络活喜(n=15),治疗后心率较基线的改变(次/分),ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535,高血压和左室肥大或左室舒张功能障碍,男性络活喜5mg/天和硝苯地平控释片20-40mg/天，6个月后观察心率变化,络活喜治疗6月后心率较基线显著降低达2次/分与基线相比硝苯地平控释片心率显著增加1.6次/分,1.6次/分P0.05,2次/分P0.05,心率过快是心血管死亡的独立危险因素和预测因素1,络活喜说明书明确指出不影响心率,1.FoxK,etal.Lancet.2008,6;372(9641):807-16.2.络活喜中文说明书.,3.硝苯地平控释片中文说明书4.非洛地平缓释片中文说明书,CCB药剂学差异,符合质量标准的同一种药物为何会产生药效差异?,药学服务与研究2006；2（6）：133,药学服务与研究2006；2（6）:133,结论各厂家氨氯地平片的溶出参数间存在显著差异(P2L/kg),难以通过血液透析清除透析病人不必调整剂量过量中毒病人透析无益,三.光学异构体问题,异构体药物:优势对映体,药物作用的靶点对配体(药物)具有立体选择性(stereoselectivity)消旋异构体的两个对映体因其空间结构上的不同，机体的酶和受体常常对其中一个光学异构体有特殊的亲和力与作用。,Eutomer=优势对映体Distomer=劣势对映体,开发单一异构体药物的5种经典模式,其中一个异构体活性更强，另一个异构体可能是：-无活性-活性较弱-对活性的异构体有拮抗作用-有另一种不同的适应证治疗作用导致不良反应,Pfizer未开发L-氨氯地平拆分制备无成本优势没有优于消旋体的证据,J.E.Arrowsmith（PfizerCentralResearch）等在J.Med.Chem中描述了应用对映异构体分离技术分拆氨氯地平两个手性结构，同时，在此基础上充分比较了左旋、右旋及消旋体的药理活性。也就是说在络活喜研发之初，辉瑞公司就具有相关的分离技术，同时进行了充分的研究后选择了消旋体氨氯地平。,辉瑞络活喜消旋体拆分中国专利申请号95192238.6公开号1144523,苯磺酸氨氯地平：保留消旋结构,1、ZhangXP,etal.JournalofCardiovascularPharmacology.2002;39:208-2142、NikolausMarx.DiabVascDisRes.2007;4(2):82-3,络活喜,苯磺酸左旋氨氯地平,苯磺酸右旋氨氯地平,络活喜兼备降压和内皮保护,络活喜能显著延缓颈动脉粥样硬化进展,0.02,0.03,0.01,0.00,-0.01,络活喜组(n=417),安慰剂组(n=408),颈动脉内膜中层厚度变化(mm),P0.007,-0.013,+0.033,基线,-0.02,0.04,PittB,etal.Circulation.2000;102(13):1503-10,多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验825名血管造影证实“有症状的”冠心病患者，血压正常(SBP129.4mmHg，DBP78.8mmHg)随机给予络活喜或安慰剂5-10mg/天治疗，随访3年,观察络活喜对动脉粥样硬化进展的影响,络活喜改善颈动脉粥样硬化优于ARB,IkedaH,etal.DiabetesResClinPract.2009;83(1):50-3.,0.10,0.15,0.05,0.00,0.05,络活喜组(n=58),ARB组(n=46),络活喜显著减少伴2型糖尿病高血压患者的颈动脉内膜中层厚度，而ARB无此作用,颈动脉内膜中层厚度变化(mm),开放、随机试验,104例合并2型糖尿病的日本高血压患者随机给予络活喜2.5-5mg/天或ARB组氯沙坦(25-50mg/天)、坎地沙坦(4-8mg/天)、缬沙坦(40-80mg/天)或替米沙坦(20-40mg/天)观察络活喜和ARB对患者颈动脉内膜中层厚度变化的影响,P0.05,-0.046,+0.080,基线,四.不同CCB临床获益不同,络活喜减少冠心病事件，优于ARB,1%,VS.安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),冠心病事件发生危险降低(%),荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245),FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.,荟萃分析显示，络活喜减少冠心病事件优于ARB,与ACEI未见统计学差异,2006年发表于Hypertension杂志对ALLHAT、ASCOT、CAMELOT、VALUE、IDNT、PREVENT等多项络活喜研究进行的荟萃分析分析络活喜与其他类降压药物相比对卒中和冠心病时间的预防作用,荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),31%,P=0.031,P=0.009,18%,4%,P=0.26,P=0.89,荟萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257),40%,18%,16%,14%,P=0.038,P=0.004,P=0.032,P=0.002,VS.安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),脑卒中发生危险降低(%),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245),络活喜减少脑卒中优于其它类药物,荟萃分析显示，络活喜减少脑卒中显