他汀和贝特类药物联合应用基础和前景.ppt

他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景,宁夏医学院附属医院心脏中心宁夏心血管病研究所贾紹斌教授2007-11-10哈尔滨,血脂异常的临床分类,高胆固醇血症TC(a),混合型高脂血症TCTG(b、),高甘油三脂血症TG(、),低高密度脂蛋白血症HDL-C,西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOP）,空军/得克萨斯冠状动脉硬化预防研究（AFCAPS/TexCAPS）,普拉固长期干预缺血性心脏病研究（LIPID）,辛伐他汀生存研究（4S）,胆固醇和事件复发研究（CARE）,1.Noauthorslisted.InfluenceofpravastatinandplasmalipidsonclinicaleventsintheWestofScotlandCoronaryPreventionStudy(WOSCOPS).Circulation1998Apr21;97(15):1440-1445.2.DownsJR，ClearfieldM，WeisS，etal.Primarypreventionofacutecoronaryeventswithlovastatininmenandwomenwithaveragecholesterollevels:resultsofAFCAPS/TexCAPS.AirForce/TexasCoronaryAtherosclerosisPreventionStudy.JAMA1998May27;279(20):1615-1622.3.Noauthorslisted.Randomisedtrialofcholesterolloweringin4444patientswithcoronaryheartdisease:theScandinavianSimvastatinSurvivalStudy(4S).Lancet1994Nov19;344(8934):1383-1389.4.SacksFM，PfefferMA，MoyeLA，etal.Theeffectofpravastatinoncoronaryeventsaftermyocardialinfarctioninpatientswithaveragecholesterollevels.CholesterolandRecurrentEventsTrialinvestigators.NEnglJMed1996Oct3;335(14):1001-1009.5.MarschnerIC，ColquhounD，SimesRJ，etal.Long-termriskstratificationforsurvivorsofacutecoronarysyndromes.ResultsfromtheLong-termInterventionwithPravastatininIschemicDisease(LIPID)Study.LIPIDStudyInvestigators.JAmCollCardiol2001Jul;38(1):56-63.,RosensenRS.ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269-279LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435,降低LDL-C，可显著降低心血管事件的发生,LDL-C达到的水平mg/dL(mmol/L),4S-Rx,HPS安慰剂,LIPID-Rx,4S-安慰剂,CARE-Rx,LIPID-安慰剂,CARE-安慰剂,HPS-Rx,0,5,10,15,20,25,30,40(1.0),60(1.6),80(2.1),100(2.6),120(3.1),140(3.6),160(4.1),180(4.7),心血管事件发生率(%),二级预防,Rx他汀治疗PRA普伐他汀ATV阿托法伐他汀,200(5.2),PROVE-IT-PRA,PROVE-ITATV,TNTATV10,TNTATV80,贝特类的作用机理,胆固醇逆向转运,LDL颗粒大小,HDL合成,炎症,甘油三酯,凝血-纤溶系统,贝特,1.FrickMHetal.NEnglJMed1987;317:1237452.TheBIPStudyGroup.Circulation2000;102:2173.RubinsHBetal.NEnglJMed1999;341:4108,FIELD研究:是有史以来在2型糖尿病患者中进行的最大的临床终点研究,1.FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-612.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.MRC/BHFHeartProtectionStudyofcholesterolloweringwithsimvastatinin20536high-riskindividuals:arandomisedplacebo-controlledtrial.Lancet2002;360:7-22.3.ColhounHM,BetteridgeDJ,DurringtonPNetal.Primarypreventionofcardiovasculardiseasewithatorvastatinintype2diabetesintheCollaborativeAtorvastatinDiabetesStudy(CARDS)multicentrerandomisedplacebo-controlledtrial.Lancet2004;364(9435):685-96.4.SeverPS,DahlofB,PoulterNRetal.Preventionofcoronaryandstrokeeventswithatorvastatininhypertensivepatientswhohaveaverageorlower-than-averagecholesterolconcentrations,intheAnglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial-LipidLoweringArm(ASCOT-LLA):amulticentrerandomisedcontrolledtrial.Lancet2003;361(9364):1149-58.5.RubinsBH,RobinsST,CollinsDetal.Gemfibrozilforthesecondarypreventionofcoronaryheartdiseaseinmenwithlowlevelsofhigh-densitylipoproteincholesterol.NEnglJMed1999;341:410-8.6.SacksFM,PfefferMA,MoyeLAetal.Theeffectofpravastatinoncoronaryeventsaftermyocardialinfarctioninpatientswithaveragecholesterollevels.NEnglJMed1996;335:1001-9.7.TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Randomisedtrialofcholesterolloweringin4444patientswithcoronaryheartdisease:theScandinavianSimvastatinSurvivalStudy(4S).Lancet1994;344:1383-9.,FIELD研究：严重不良事件发生于2%的患者,FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61,*与他汀类药物联合使用的病例中均未出现横纹肌溶解,FIELD研究：结果,*非诺贝特与安慰剂比较*非随机比较调整研究中的他汀类使用,FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61,调脂药物临床研究总结,他汀类:-有心血管疾病的患者从他汀类治疗可以获得较大的收益,贝特类:-对高TG,低HDL-c、2DM，代谢综合征特征的人群有特效，能显著降低过高的心血管疾病风险,存在问题,单药治疗常常不能够达到LDL-C的目标高剂量的他汀可以增加不良反应发生LDL-C在高危人群中的目标可以更低LDL-C不是唯一的调脂目标（如糖尿病和混合型血脂紊乱等）,解决方案:强化药物治疗,增加单药剂量,联合用药,单药治疗LDL-C达到治疗目标情况并不满意,EPA/600/R-02/044M/ncea,低危人群*(p=0.001)高危人群*(p0.001)冠心病(p=0.004)所有患者(p0.004),药物治疗,达到NCEPATPIILDL-C目标的患者比例（L-TAP）,EUROASPIREII:单独使用调脂药物只有51%胆固醇达标,EuropeanHeartJournal(1998)18,1434-1503,ATP指出他汀类药物增加一倍，LDL-C降低效果只增加6%,GrundySMetalJAmCollCardiol2004;43:21422146;ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsCirculation2002;106:31433421;KnoppRHNEnglJMed1999;341:498509;SteinEEurHeartJSuppl2001;3(SupplE):E11E16.,10,20,30,40,50,60,LDL-C降低%,0,6%,6%,他汀药物10mg,20mg,40mg,80mg,6%,他汀剂量倍增，降LDL-C效果只增加6%,剂量倍增，不良反应倍增,DavidsonMHandTohnPP:CurrentOpinioninLipidology2004;15:423431,辛伐他汀,肌病发生率,PROVE-IT：肝功和CK异常,ALT异常升高和CK异常升高均有统计学意义，分别为P0.001和p=0.04,CannonCPetal.NEnglJMed2004;350:1495-1504.,NCEPATPLDL-C极高危人群,NCEP=NationalCholesterolEducationProgram;ATPIII=AdultTreatmentPanelIIIGrundySMetalCirculation2004;110:227239;ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsJAMA2001;285:24862497.,心血管疾病（CVD)预防的欧洲指南:血脂治疗,治疗目标患者人群LDL-C总胆固醇一般人群115mg/dl190mg/dl(3mmol/L)(5mmol/L)临床心血管病100mg/dl175mg/dl(2.5mmol/L)(4.5mmol/L)糖尿病2mg/L,LDL-C2mg/L,LDL-C70mg/dL,CRP2mg/L,LDL-C70mg/dL,CRP130mg/dl)中的18周,双盲,随机研究,*p70岁老年人，特别是女性不与吉非罗齐合用,他汀类与贝特类合用注意事项（二）,为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率,不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径。由于他汀类作用肯定、副作用少、可降低总死亡率以及有降脂作用外的多效性作用，联合降脂方案多由他汀类药物与另一种降脂药组成。,THANKS,更注重多种危险因素，对血脂指标的关注更全面对LDL-C的关注程度超过其他血脂参数他汀产品降低LDL-C的地位进一步强化,中国成人血脂异常防治指南,中国成人血脂异常防治指南,甘油三酯升高是冠心病的独立危险因素，治疗选用贝特类或烟酸类推荐HDL-C200mg/dl，HDL-c40mg/dl时，即可用药治疗，首选贝特及烟酸-降低TG纠正脂毒性可减轻机体的胰岛素抵抗和保护胰岛细胞功能，这两点都有益于阻止糖耐量恶化联合应用-对于混合型血脂异常，通常需要联合他汀类与贝特类，或他汀类与烟酸类-他汀类与贝特类合用以非诺贝特为首选,中国成人血脂异常防治指南,代谢综合症-血脂异常表现为甘油三酯水平高，高密度脂蛋白胆固醇水平低，低密度脂蛋白小而密。-调脂目标，TG1.7mmol/L,HDL-C1.04mol/L(40mg/dl)(男)或1.3mmol/L(50mg/dl)(女).,中国成人血脂异常防治指南,他汀类贝特类联用，在一个时期内由于对安全性的顾虑，虽受到临床关注，但较少采用，一些报道指出，在他汀类药物单用时肌痛发生率1%，而与贝特类联用，则发生肌病综合征的危险有所增加。,他汀葡萄糖苷酸,HO,COOOH葡萄糖苷酸,R,他汀内酯形式,HO,O,R,O,他汀内酯形式,HO,R,COOHOH,辅酶A,水解(化学作用,酯酶/PON),自发,糖醛化(UGTs),-葡糖苷酸酶化学作用,代谢产物内酯形式,代谢产物开放酸形式,代谢产物葡糖苷酸形式,氧化(P450s),氧化(P450s)-氧化,他汀的代谢途径,CorsiniAetal.AmJCardiol2005;96(suppl):44K-9K,糖醛化：联合干预的可能性解释,糖醛化是清除阿托伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、西力伐他汀被激活的羟基酸的代谢产物的途径临床和临床前研究显示吉非罗齐抑制他汀的糖醛化作用非诺贝特明显较少抑制他汀类的糖醛化作用，这可以解释为何非诺贝特与他汀类之间少有相互作用,DavidsonMH.AmJCardiol.2002;90(suppl):S0K-80K.KyrklundC,etal.ClinPharmacolTher,2001;69:340-345.,不同药物危险是不同的,西立伐他汀,氟伐他汀,吉非贝齐,非诺贝特,其他他汀,其他贝特,横纹肌溶解的危险性,DavidsonMHandTohnPP:CurrentOpinioninLipidology2004;15:423431,干扰CYP3A4,抑制他汀葡萄糖醛酸化,阿托伐他汀Cmax提高(预期)无影响辛伐他汀Cmax提高2-倍无影响普伐他丁Cmax提高2-倍无影响瑞舒伐他汀Cmax提高2-倍无影响氟伐地汀无影响无影响洛伐地汀Cmax提高2.8-倍无可用数据西立伐他汀Cmax提高2-至3-倍无影响,他汀-贝特联合治疗:药代动力学的相互作用,吉非罗齐,非诺贝特,Panetal.JClinPharmacol2000;40:316-23Backmanetal.ClinPharmacolTher2000;68:122-9Kyrklundetal.ClinPharmacolTher2001;69:340-5Backmanetal.ClinPharmacolTher2002;72:685-91Davidsonetal.AmJCardiol2002;90(suppl):50K-60KPrueksaritanontetal.DrugMetabDispos2002;30:1280-7Martinetal.ClinTher2003;25:459-71,Jones95:120-2,非诺贝特+他汀VS吉非罗齐+他汀的横纹肌溶解报告比较,贝特/他汀联合治疗疗效总结,贝特/他汀联合治疗对所有脂质代谢异常有效LDL