天然免疫应答和炎症普及免疫与人类健康知识.ppt

4天然免疫应答和炎症,InnateImmuneSystem,1、熟悉非特异性免疫系统的组成和功能；2、掌握特异性免疫和非特异性免疫功能的不同；3、了解非特异性免疫系统分子和细胞之间的相互作用；4、了解特异性免疫和非特异性免疫之间的相互关系；5、了解吞噬细胞的杀伤机理。,Table1,Non-specificImmunity,SpecificImmunity,Responseisantigen-independent,Responseisantigen-dependent,Thereisimmediatemaximalresponse,Thereisalagtimebetweenexposureandmaximalresponse,Notantigen-specific,Antigen-specific,Exposureresultsinnoimmunologicmemory,Exposureresultsinimmunologicmemory,Mechanismsofprotectionagainstinfectionanddiseasearediverse.Primarilytheycanbedividedintotwomajorcategories:Non-specificorinnateimmunitySpecificoradaptiveimmunity.ThedifferencesbetweenthetwotypesofimmunityareshowninTable1.,免疫分为非特异性或天然免疫（Non-specificorinnateimmunity）特异性或获得性免疫（Specificoradaptiveimmunity）,天然免疫（InnateImmunity）,获得性免疫（AdaptiveImmunity）,抗原非依赖性（antigen-independent）,立即（immediate）达到最大反应,无抗原特异性,抗原依赖性（antigen-dependent）,无免疫记忆,产生免疫记忆,抗原特异性,达到最大反应时间滞后（lagtime）,识别特有的模式分子（pattern）,识别生物分子（Macromolecules）,Thedifferencesbetweenthetwotypesofimmunity,天然免疫（innateimmunity）,动物机体与生俱有的抵御微生物或者外来异物侵袭的能力。,屏障（Anatomicalbarriers）：物理：皮肤黏膜，化学：体表分泌物正常菌群(normalflora):数量:1011/g功能,细胞(Cellularcomponents)：皮肤黏膜上皮细胞吞噬细胞NK细胞,可溶性分子（Secretorymolecules）：补体、细胞因子、酶等,Table2.Physico-chemicalbarrierstoinfections,System/Organ,Activecomponent,EffectorMechanism,Skin,Squamouscells;Sweat,Desquamation;flushing,organicacids,GItract,Columnarcells,Peristalsis,lowpH,bileacid,flushing,thiocyanate,Lung,Trachealcilia,Mucocialiaryelevator,surfactant,Nasopharynxandeye,Mucus,saliva,tears,Flushing,lysozyme,Circulationandlymphoidorgans,PhagocyticcellsNKcellsandK-cellLAK,PhagocytosisandintracellularkillingDirectandantibodydependentcytolysisIL2-activatedcytolysis,Serum,LactoferrinandTransferrin,Ironbinding,Interferons,Antiviralproteins,TNF-alpha,antiviral,phagocyteactivation,Lysozyme,Peptidoglycanhydrolysis,Fibronectin,Opsonizationandphagocytosis,Complement,Opsonization,enhancedphagocytosis,inflammation,Table2.Physico-chemicalbarrierstoinfections,系统/器官,活性成分,效应机制,皮肤,立方上皮细胞;汗液,脱屑、冲洗、有机酸,肠道,蠕动、低pH、胆汁酸、冲洗、硫氰酸盐,肺,气管上皮细胞纤毛,纤毛摆动、表面活性物质,鼻咽，眼睛,黏膜,唾液,眼泪,冲洗、溶菌酶,淋巴循环和淋巴器官,巨噬细胞NK细胞,K-细胞LAK细胞,吞噬、杀伤细胞毒IL2-介导的细胞毒,血清,乳铁蛋白、转运蛋白,结合铁,干扰素,抗病毒蛋白,TNF-alpha,抗病毒、吞噬,溶菌酶,水解肽聚糖,纤维结合素,调理、吞噬,补体,调理、吞噬、炎症,柱状上皮细胞,AttachmentOfE.coliO157ToMCells,4-1可溶性天然免疫分子,天然免疫分子识别对象效应溶菌酶细菌胞壁的糖肽消化细菌胞壁甘露糖结合蛋白（MBP）富含甘露糖的糖致敏微生物；蛋白及脂多糖激活补体C反应蛋白（CRP）细菌表面多糖及致敏微生物；磷酯胆碱激活补体补体与细胞及微生物表杀伤靶细胞；面的糖及蛋白质共趋化炎症细胞等价结合LPS结合蛋白（LBP）LPS促进LPS与CD14结合可溶性CD14LPS促进细胞与LPS结合,天然免疫细胞,肥大细胞哨兵细胞巨噬细胞常驻边防细胞中性粒细胞野战细胞NK细胞机动兵细胞树突细胞工程兵细胞,组织中的肥大细胞含有大量致密细胞颗粒,4-2肥大细胞,哨兵细胞,静息肥大细胞,激活后5分钟,激活后60分钟,Theyaretheearliestphagocyticcellstoappearinthebacterialinfectionandareprominentconstituentofpus.,（1）中性粒细胞(neutrophils)野战细胞,4-3吞噬细胞（phagocytes）,I细胞,Twoneutrophilsinbloodfilm,Neutrophil-electronmicrograph.Notethetwonuclearlobesandtheazurophilicgranules,HistopathologyoflymphadenopathyduetoinfectionbyHIV-1.Subcapsularsinus.Thesinuscontainsincreasednumbersofneutrophils.,（2）巨噬细胞(macrophages)常住边防细胞,MacrophageDifferentnamesindifferenttissuesMonocyte(blood)Kupffercells(liver)Mesangialcells(kidneyglomerulus)Microglia(brain)Alveolarmacrophages(lung)Histiocyte(connectivetissue),Figure2Bloodfilmshowingamonocyte(left)andtwoneutrophils,Monocytewithingestedmalariaparasite,（3）郎格汉斯细胞(Langerhanscells),上皮组织中的LC（1，普通光镜）（2，扫描电镜照片）。,MacrophageAttackingE.coli(SEMx8,800),Alveolar(Lung)MacrophageAttackingE.coli(SEMx10,000),抗体,补体,CD16（FcRIII）,CD11b/CD18,CD25,CD28,CD32（FcRII）,CD35（CR1）,CD64（FcRI）,CD71,B7-2,IL-2,抗体,补体,抗体,运铁蛋白,吞噬细胞表面受体,II吞噬细胞的识别受体,巨噬细胞除表达直接识别受体外，还表达能够结合补体成分、MBP、LBP、IgG（FcRI、FcRII和FcRIII）等分子的间接识别受体。,吞噬细胞的识别受体,直接识别受体（directrecognitionreceptors）间接识别受体（indirectrecognitionreceptors）,Adherenceofbacteriaviareceptors,1、直接识别受体（directrecognitionreceptors）,吞噬细胞所表达的直接识别受体多时识别微生物或衰亡细胞所特有的多糖或者其他模式（Pattern）分子，故称为模式识别受体（patternrecognitionreceptor,PRR）。,分为两大类：*凝集素样受体（lectin-likereceptor）主要识别不同细菌、真菌以及衰老细胞所表达的寡糖结构；*清杂受体(scavengerreceptor)，主要识别微生物以及衰老细胞表面的阴离子大分子。,CL,CL,CL,CL,CL,CL,CL,CL,F2,NH2,CRD,COOH,甘露糖受体,MBR（mannose-bindingreceptor）的分子量为180kDa，其胞外区包括8个能够与糖基结合的凝集素结构域，但各结构域的糖基结合位点略有不同。,(1)巨噬细胞凝集素样受体,清杂受体由三条肽链相互盘绕而成。分子的中部为a三螺旋长颈，顶部C端配体结合单元由三个富含半光氨酸的结构域组成。靠近细胞膜的下半部有多重的糖基化。,S,S,COOH,COOH,HOOC,NH2,NH2,2HN,S,除杂受体,(2)巨噬细胞清杂受体,2、间接识别受体（indirectrecognitionreceptors）,MBP,LBP(脂多糖连接蛋白)sCD14（SolubleCD14）IgGC3b,调理素,病原菌的吞噬与杀伤,与溶酶体结合为吞噬溶酶体，其中的细菌随后被消化。,III吞噬细胞应答,吞噬细胞通过调理素受体和特征（模式pattern）受体识别细菌，,细胞表面隆起的胞膜将细菌包裹，形成吞噬体，,细菌,黄素蛋白,NADPHH+,e-+O2,O2-,H+,H2O2,细胞色素b558,过氧化氢的产生“呼吸爆发”过程中产生大量过氧化氢及其它活性离子，是吞噬细胞消化被吞噬微生物或其它异物的主要武器。参与该过程的辅酶II(NADPH)氧化酶体由黄素蛋白和细胞色素b558组成。,A.Respiratoryburst:Oxygen-dependent,myeloperoxidase-independentreactions,B.Respiratoryburst:Oxygen-dependent,myeloperoxidase-dependentreactions,产生超氧离子O2+NADPHO2-+NADP+H+产生过氧化氢2O2+2H2H2O2+O2产生盐酸H2O2+Cl+H+HOCl+H2O产生有机氯胺HOCl+R-NHRNCl+H2O产生单个氧原子H2O2+OCl-1O2+H2O+Cl-产生羟基游离基H2O2+O2-O2+OH-+.OH,活性氧途径,NADPH氧化酶,过氧化物歧化酶,NO途径,产生NOL-精氨酸+1/2O2瓜氨酸+NO产生过氧化氮游离基NO+O2-ONOO-,Nitricoxide-dependentkilling,Oxygen-independentmechanismsofintracellularkilling,EffectorMolecule,Function,Cationicproteins(includingcathepsin),Splitsmucopeptideinbacterialcellwall,Proteolyticandhydrolyticenzymes,Lactoferrin,Lysozyme,Digestionofkilledorganisms,Deprivesproliferatingbacteriaofiron,Damagetomicrobialmembranes,Oxygen-independentmechanismsofintracellularkilling,Cationic蛋白(包括组织蛋白酶)溶菌酶乳铁传递蛋白蛋白水解酶,损伤微生物细胞膜裂解细胞壁粘肽竞争细菌生长所需的铁消化杀伤的微生物,效应分子,功能,MacrophagePhagocytosis,巨噬细胞的三种活化状态静息状态（restingstate）活化状态（primedstate）-IFN-亢奋状态（activatedstate）-C3b+LPS+IFN-,分泌,IL-1,IL-6,IL-12,TNF-,a,IL-8,GM-CSF,细胞因子,酶,其它因子,杀伤,肿瘤细胞,抗原,呈递作用,前列腺素,白三烯,补体成分,纤维蛋白,结合蛋白,凝血因子,溶菌酶,酸性水解酶,赖氨酸酶,酯酶,胶原蛋白酶,弹性纤维蛋白酶,伤口修复,吞噬并杀伤,病原微生物,4-4NK细胞,HumanNKcell,INK细胞的一般特点,NK细胞淋巴细胞的一种（但不表达T、B淋巴细胞的标记）,有杀伤作用（象CTL），分泌活性物质（象Th分泌IFN）,NK细胞识别靶细胞(天然杀伤受体)NK细胞通过活化型（KAR）和抑制型（KIR）两类受体识别靶细胞。活化型受体向胞内转导杀伤信号，而抑制型受体KIR转导杀伤抑制信号（B）。在没有杀伤抑制信号的情况下NK细胞才能杀伤靶细胞（A）。KIR的识别对象是靶细胞表面的MHCI分子。,IINK细胞的活化受体,两种NKCR的不同功能,MHC-I+细胞,NK,NK,杀伤,不杀伤,MHC-I-细胞,KIR,（A）,（B）,MHC-I,KAR,NK细胞表面的杀伤抑制受体(KIR)，能够传递不许杀伤的信号。这些受体识别的对象是靶细胞表面的MHCI分子。因此，正常表达MHCI类分子的细胞一般不会被NK细胞杀伤。,NKCR,凝集素样NKCR,Ig样NKCR（KIR）,H2NNH2,-S-S-,HOOCCOOH,ITIM,ITIM,COOH,NH2,ITIM:immunoreceptortyrosine-basedinhibitorymotifs免疫受体酪氨酸抑制基序,NK细胞非天然杀伤受体,CD2,CD16FcRIII,CD69,ADCC(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity)抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用,Targetcell,NKcellsandtheiractivation,4-5天然免疫应答与炎症,炎症（inflammation）：是机体组织对物理、化学、免疫或生物因素（致炎因子）所引起组织损伤的保护性反应。,急性炎症(acuteinflammation),慢性炎症(chronicinflammation),时间特征,几天-1月渗出，中性粒细胞,数月-数年增生，淋巴细胞，单核细胞,急性与慢性炎症反应,免疫应答与炎症的关系,炎症细胞,炎症介质,白细胞渗出过程,肥大细胞中性粒细胞单核巨噬细胞淋巴细胞,趋化因子血管活性物质,炎症,中性粒细胞的渗出过程,最终从内皮细胞间隙中游出,血管内皮细胞被活化之后表达P和E选择素，,通过与中性粒细胞表面的多糖侧链结合使其附壁。,随之中性粒细胞所表达的整合素与活化内皮细胞的ICAM结合，使之与毛细管内皮细胞表面粘着，,扫描电镜照片显示炎症部位的白细胞附着于血管内皮细胞表面。,中性粒细胞的渗出,透射电镜照片显示中性粒细胞正在从两个血管内皮细胞之间穿出。,血管活性与平滑肌收缩介质,趋化介质,蛋白水解酶等,表4-2主要的炎症介质,组织胺与5-羟色胺,C3a，C5a,PGD2LTC4，LTD4，TXE，PAF,N-甲酰肽,PAF，C5a，LTB4，PAF等,纤维蛋白和胶原蛋白片段,趋化因子（IL-8和MCP-1等）,阳离子蛋白,酸性水解酶,碱性水解