CML诊疗.ppt

2019/12/11,CML的TKI治疗现状及ENESTnd6年数据随访,福建医科大学附属协和医院福建省血液病研究所胡建达,2019/12/11,CML的治疗概况,2019/12/11,ForPatientsWithNewlyDiagnosedCML,ManyFactorsDriveTreatmentChoice,PretherapyissuesAccess/cost可行性、费用Physicianpreference/familiarity医生的倾向性Comorbiditiesandanticipatedtoxicity副作用Patientpreference病人的倾向性,IssuesduringtherapyTolerability耐受性Responseoutcome治疗反应Remissionrates缓解率Duration持续时间Relapserisk复发风险Compliancewithtakingmedication依从性Prospects/expectationsforlong-termmaintenancetherapy期望值,2019/12/11,ExpectationsonImatinib:IRIS8-YrUpdateShows37%HaveUnacceptableOutcomee,*Unacceptableoutcome.,DeiningerM,etal.ASH2009.Abstract1126.,Sales,SustainedCCyRonstudy:53%,NoCCyR:17%,LostCCyR:15%*,Safety:5%*,LostregainedCCyR:3%,CCyR+other:7%,2019/12/11,ENESTnd:ComparisonofNilotinibandImatinibinNewlyDiagnosedCPCML,Primaryendpoint:MMRat12mosSecondaryendpoint:durableMMRat24mosOtherendpoints:timetoMMR,CCyRby12mos,timetoCCyR,EFS,PFS,OS,timetoAP/BConstudytreatment,PatientsdiagnosedwithPh+CPCMLwithin6mos(N=846),Nilotinib300mgBID(n=282),Imatinib400mgQD(n=283),Nilotinib400mgBID(n=281),5-yrfollow-up,StratifiedbySokalrisk,SaglioG,etal.NEnglJMed.2010;362:2251-2259.,2019/12/11,ENESTnd3-YrUpdate:CumulativeMolecularResponses分子生物学反应,LarsonRA,etal.Leukemia.2012;Epubaheadofprint.,*P.0001vsimatinib.P=.0004vsimatinib.P=.0003vsimatinib.,2019/12/11,ENESTnd3-YrUpdate:ProgressiontoAP/BC疾病进展的可能性,Nonewprogressionssince2-yranalysisoncoretreatment,20,15,10,5,0,Patients(n),Nilotinib300mgBID,Nilotinib400mgBID,Imatinib400mgQD,IncludingClonalEvolution,P=.0059,P=.0185,P=.0003,P=.0085,2,3,12,2,5,17,0.7%,1.1%,4.2%,0.7%,1.8%,6.0%,LarsonRA,etal.Leukemia.2012;Epubaheadofprint.,ExcludingClonalEvolution,2019/12/11,ENESTnd3-YearUpdate:HematologicAEsandBiochemicalAbnormalities副作用用,LarsonRA,etal.Leukemia.2012;Epubaheadofprint.,2019/12/11,PatientsnewlydiagnosedwithCPCML(N=519),Dasatinib100mgQD(n=259),Imatinib400mgQD(n=260),DASISION:ComparisonofDasatinibandImatinibinNewlyDiagnosedCPCML,Primaryendpoint:confirmedCCyRat12mosKeysecondaryendpoints:MMR,timeinconfirmedCCyR,timetoconfirmedCCyRandMMR,PFS,OS,5-yrfollow-up,StratifiedbyHasfordriskscore,KantarjianHM,etal.NEnglJMed.2010;362:2260-2270.,2019/12/11,DASISION3-YrUpdate:CumulativeMolecularResponses分子生物学反应,HochhausA,etal.ASCO2012.Abstract6504.,*P.0001vsimatinib.P=.00635vsimatinib.P=.00069vsimatinib.,2019/12/11,DASISION3-YrUpdate:ProgressiontoAP/BC疾病进展,100,6,4,0,ProgressedtoAP/BP(%),3.1,5.0,n/N=8/25913/260,Imatinib400mgQD,Dasatinib100mgQD,HochhausA,etal.ASCO2012.Abstract6504.,2019/12/11,DASISION3-YrUpdate:HematologicAEsandBiochemicalAbnormalities副作用,HochhausA,etal.ASCO2012.Abstract6504.,2019/12/11,CMLSurvivalAfterAllogeneicSCT*,*Includesbothmatchedrelatedandunrelateddonors.,PatientsreceivingallograftsattheFredHutchinsonCancerResearchCenterfrom1995tothepresent.FigurecourtesyofDr.TedGooley.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,ProbabilityofSurvival,0,2,4,6,8,10,12,14,16,YrsAfterTransplantation,Chronicphase(n=576),Acceleratedphase(n=125),Blastcrisis/remission(n=62),Blastcrisis(n=44),2019/12/11,AllogeneicSCT:SecondorThirdSalvage?,ImatinibfailureinAP,BP:usenewTKIasbridgetoMRD,thenallogeneicSCTassoonaspossibleT315ImutationinanyCMLphase:useponatinib,otherT315Iinhibitors,HHT,HU,othersasbridgetoMRD,thenallogeneicSCTassoonaspossibleImatinibfailureinCPIfnotTKIuntilfailure70yrsofageorolderorifpoormatch:maydecidetoforgocurativeallogeneicSCToptionforseveralyrsofCMLcontrol,2019/12/11,CML:RoleandTimingofAlloSCT,ELN2013治疗指南推荐：慢性期一线治疗,伊马替尼400mg，尼洛替尼300mgbid，达沙替尼100mg高剂量伊马替尼（600-800mg），或者标准剂量的伊马替尼400mg联合干扰素被证实有效，但并非所有的研究均得出以上结论。治疗中，更重要的是什么？,ELN2013监测推荐,如有可能，监测遗传学和分子学分析。如二者中一项不是标准化的，则选择其中一项。分子学：外周血RT-Q-PCR，每3月一次，直至MMR并获确认，然后3-6个月监测一次遗传学：3、6个月时，骨髓染色体检查，达到CCR后每6个月监测一次。国内诊疗监测指南，2014年发表了。,Baccaranietal.,Blood.2013Aug8;122(6):872-84,中华医学会血液学分会实验诊断学组、中国慢性髓性白血病联盟专家组.中华血液学杂志.2014;35(8):1-4.,规范明确了CML监测时机和监测方法,CML治疗的监测真实情况？,不同登记试验的反应评价比例,P0.1%to1%的最佳反应),aP值arenominal.b每一组的曲线停止在患者第一次获得MMR的最新时间点。,LarsonRA,etal.Blood.2014:abstract4541.,图3.累积MR4.5率,尼洛替尼组均比伊马替尼组有更多患者获得MR4.5(图3)在数据截点仍参与核心治疗的患者中,30(尼洛替尼300mgBID),42(尼洛替尼400mgBID),47(伊马替尼)例患者尚未获得MR4.5KM预估首次获得MR4.5的中位时间尼洛替尼300mgBID:45.5个月(风险比HRvs伊马替尼,2.038795%CI,1.5807-2.6295;P.0001)尼洛替尼400mgBID:49.8个月(HRvs伊马替尼,1.777095%CI,1.3780-2.2915;P.0001)风险比伊马替尼400mgQD:61.1个月,LarsonRA,etal.Blood.2014:abstract4541.,图4.进展至AP/BC,尼洛替尼300mgBID(n=282),尼洛替尼400mgBID(n=281),伊马替尼400mgQD(n=283),自5年数据截点的新事件报道,核心研究中,总研究中,进展至AP/BC的患者,na,a疾病进展至AP/BC或死亡定义为晚期CML.bP值有意义l.,自5年数据截点,总研究中有1例患者新进展至AP/BC，之前在尼洛替尼300mgBID组(图4);该患者自基线时Sokal风险评分低,在3个月时获得BCR-ABLIS10%,因约5年的中性粒细胞减少症中断核心治疗，随后疾病进展至AP/BC,LarsonRA,etal.Blood.2014:abstract4541.,表2.从进展至AP/BC6年预估率,LarsonRA,etal.Blood.2014:abstract4541.,截至6年时,在核心研究和整个研究中，与伊马替尼组相比，尼洛替尼组更少进展至AP/BC,(表2),表3.晚期CML的OS和死亡,a死亡源自任何时间任何原因(发生在治疗中或治疗后随访).,LarsonRA,etal.Blood.2014:abstract4541.,截至6年时,与伊马替尼组比较，尼洛替尼400mgBID组更少死亡;两个尼洛替尼组更少患者因进展期CML死亡(Table3),生存,LarsonRA,etal.Blood.2014:abstract4541.,自第5年,5例死亡被报道,包括核心研究中3例多器官衰竭(尼洛替尼300mgBID组)心肌梗死(尼洛替尼400mgBID组)肺炎(伊马替尼组)自核心研究中断后2例死亡肺脓毒症(尼洛替尼300mgBID组)未知原因(尼洛替尼300mgBID组)任一组均极少死亡病例(尼洛替尼300mgBID,n=2;尼洛替尼400mgBID,n=1;伊马替尼,n=1)与短期(3个月内)的心血管事件相关,P=.0012b,P.0001b,P10%的患者的PFS、OS水平更高(Table4),a在3个月内参与评估和未参与评估的患者中(PFS或OS事件).bPFS事件包括任何原因进展至AP/BC和死亡.,LarsonRA,etal.Blood.2014:abstract4541.,安全性,LarsonRA,etal.Blood.2014:abstract4541.,每组最常见的非血液不良事件(AEs)和新发或恶化的3/4级生化异常与既往报道一致与伊马替尼组相比，尼洛替尼组外周性水肿更少见(表5)胸包积液,肺水肿,肺动脉高压,视网膜静脉阻塞,血栓性静脉炎,血栓性浅静脉炎及深静脉血栓形成在所有组中均少见(表5)比伊马替尼组相比，尼洛替尼组的心血管事件(包括缺血性心脏病,缺血性脑血管事件,外周动脉疾病和其它心血管事件)更常见(表5)每组中，各治疗年内的心血管事件发生率类似(表6),图7.随访6年来每年新发生或恶化的生化异常和非血液学AEs情况,非血液学AEs(任一组30%,任一级别),血液学异常(3/4级别),生化异常(任一组5%,3/4级别),ALT,alanineaminotransferase.,LarsonRA,etal.Blood.2014:abstract4541.,表5.不良事件(各种原因，各种等级),CNS,中枢神经系统.a包括MedDRA首选术语或标准化MedDRA查询定义的分组.患者发生一个既定AE术语或分类的多个事件时只计入一次.b包括动脉硬化(尼洛替尼300mgBID,n=4;尼洛替尼400mgBID,n=2),动脉闭塞性疾病(尼洛替尼300mgBID,n=1),和动脉狭窄(尼洛替尼400mgBID,n=1);这些患者(尼洛替尼300mgBID,n=4;尼洛替尼400mgBID,