预防医学偏倚和病因.ppt

第四章偏倚的控制与病因推断,刘伟新公共卫生学院,第一节流行病学研究中的偏倚,一偏倚的概念流行病学研究的精确性流行病学研究的真实性偏倚的概念二常见偏倚及其分类三偏倚的控制,一流行病学研究的精确性与真实性,误差概念：真实值与研究结果值之差。类型:随机误差与系统误差随机误差是流行病学研究的精确性问题系统误差是流行病学研究的真实性问题,1.流行病学研究的精确性,流行病学研究中的精确性(Precision)就是研究中随机误差的问题。随机误差主要来源于研究对象的选择过程，即抽样。随机误差不可避免，因此,精确性具有相对性，随机误差可用统计学方法评价。随机误差的大小（研究的精确性）与样本大小有关，与抽样方法及观察值的变异(变量的变异度)有关。,提高精确性的方法,增加研究样本量:样本量可用统计学中有关样本大小的公式计算。样本量的大小与研究设计、研究总体、把握度等因素有关。提高信息获取的效率:样本大小相同的两项研究，正确的设计者将获得更加精确的估计，更具有统计效率。,2.流行病学研究的真实性,流行病学研究的真实性是研究中的系统误差的问题系统误差：由研究设计(方法的本身特点、设计的缺陷等)与实施过程的不恰当所致。内部真实性(internalvalidity)指研究结果能准确反映目标人群真实状况的程度。外部真实性(externalvalidity)指研究结果被外推至不同时间、不同地区、不同人群时所能反映的可靠程度。,RandomerrorandBias,Randomerror,Bias,举例：用血压计和动脉内套管测量某人血压的系统误差和随机误差可用以下图示。,随机误差,80,100,舒张压（mmHg）,系统误差,发生频次,图9-1血压计法测量舒张压值的分布,血压计法测量均值,动脉内套管测量均值,(二)偏倚的概念,流行病学研究中的各种系统误差被称为偏倚(bias)。概念:偏倚只指在研究或推论过程中所获得的结果系统的偏离真实值.特点:具有方向性可以测量其大小和方向不能用统计学方法处理能够预先考虑到而加于预防和控制,偏倚的方向：（一）正偏倚和负偏倚：凡夸大真实效应者为正偏倚。凡缩小真实效应者为负偏倚。假如某特征的真实值为，而测得值为。1.0为零效应；1为危险效应；1时：（1）1时，夸大危险效应，为正偏倚。（2）1时，缩小危险效应，为负偏倚。2.1时：（1）1时，夸大保护效应，为正偏倚。（2）1,则为远离无效值偏倚。若1,则为趋向无效值偏倚。当1或aRR（f）为正混杂，亦称阳性混杂，即由于f的混杂作用，使cRR高估了研究因素与研究疾病之间的联系。4.若cRRaRR（f）为负混杂，亦称阴性混杂，即由于f的混杂作用，使cRR低估了因素与研究疾病之间的联系。,混杂偏倚及其方向与程度可以下式测量:混杂偏倚=（cRR-aRR）/aRR若值=0，为无混杂。值0时，若为正值，为正混杂；若为负值,为负混杂。值的大小为混杂的程度,例：开展一个吸烟、饮酒与肺癌的关系的病例对照研究，资料整理如下：吸烟与肺癌的关系吸烟病例对照合计有241640无65460合计3070100饮酒与肺癌的关系饮酒病例对照合计有203050无104050合计3070100,（1）不考虑因素间的混杂作用，按单因素分析法分别分析吸烟、饮酒与肺癌的关系。吸烟：结果可见：吸烟与肺癌有关，吸烟的人群患肺癌的危险度为不吸烟人群的13.5倍。饮酒：结果可见：经单因素分析，饮酒与肺癌有关，即饮酒的人群患肺癌的危险度为不饮酒人群的2.67倍,（2）考虑因素间的混杂作用，分析饮酒时将吸烟分为抽烟与不抽烟两层作分析；而分析吸烟时将饮酒分为饮酒与不饮酒两层作分析，其结果如下：饮酒与肺癌的关系（分层分析）肺癌吸烟吸烟饮酒饮酒饮酒饮酒病例18(a1)6(b1)2(a2)4(b2)对照12(c1)4(d1)18(c2)36(d2)OR=1OR=1从分层分析的结果可见：无论吸烟人群还是不吸烟人群中,饮酒与肺癌均无关系。,吸烟与肺癌的关系（分层分析）肺癌饮酒饮酒吸烟吸烟吸烟吸烟病例18(a1)2(b1)6(a2)4(b2)对照12(c1)18(d1)4(c2)36(d2)OR=13.5OR=13.5从分层分析可见：无论是在饮酒还是在不饮酒人群中,吸烟与肺癌均有关。,结论：从此例可以看出，在分析饮酒与肺癌的关系时，由于受到吸烟这个混杂作用的影响，使得饮酒与肺癌的联系被夸大，把饮酒与肺癌无关歪曲成有关。因此，吸烟为研究饮酒与肺癌关系的正混杂因子,被夸大的作用称为正混杂作用。,三偏倚的控制,研究设计阶段的偏倚的控制研究实施阶段的偏倚的控制资料分析阶段对偏倚的控制,设计阶段的偏倚控制措施,1.选择偏倚的控制方法危险因素的研究:选择社区人群中所有病例，以避免入院偏倚、检出征候偏倚，不得不选择医院病例时，要选择多家医院。疗效或转归研究:选择从轻型到重型的全部病例在病例对照研究中，最好选择新发病例，以避免现患病例-新发病例偏倚的发生,设计阶段的偏倚控制措施,提高应答率，降低失访率。而对于可能存在的时间效应偏倚，则应在研究中尽可能采取敏感的早期检查技术或适当延长观察期，尽可能的控制时间效应偏倚设立多个对照组,设计阶段的偏倚控制措施,2.信息偏倚的控制方法此阶段信息偏倚主要来自于制定调查表和选择检测仪器与试剂以及试验方法.对暴露因素的界定不够准确，因此在研究设计阶段应对各种暴露因素做出严格、客观、可操作的定义，并力求指标的定量化。对于疾病要有统一明确的诊断标准。对各种检测仪器和试剂要有统一的标准。,设计阶段的偏倚控制措施,3.混杂偏倚的控制方法(1)限制:指针对某些潜在的混杂变量,对研究对象的入选条件加以限制.(2)配比(3)随机化在实验研究中,应做到随机分组.在病例对照研究中,对照的选择最好采用随机抽样的方法.(4)分层抽样,研究实施阶段的偏倚的控制,主要是控制信息偏倚:严格的质量控制诊断、测量方法要统一盲法的应用尽量采用客观指标,资料分析阶段的偏倚控制措施,主要是控制混杂分层分析标化的方法多因素分析方法,第二节病因及其推断,主要内容(outline),病因的概念（conceptsofcausation）因果关联的推断（inferenceofcausalassociation）病因推断的标准(criteriaofcausalinference),流行病学的目的是预防疾病。为了达到这个目的，我们有必要首先了解疾病是怎样发生的。自从有了人类社会以来，人类尤其是医学家们就关心疾病发生的原因病因（Cause)。,一病因的概念conceptsofcausation,鬼神、上帝、天意,金,木,水,火,土,气,人,活的传染物,Lilienfeld的病因定义,迷信阶段,朴素唯物主义,生物学病因的萌芽,病因概念的发展,病原微生物,单一病因说,多病因说,单一病因学说,多病因学说,1856年至1860年，他提出了以微生物代谢活动为基础的发酵本质新理论。1857年发表的“关于乳酸发酵的记录”是微生物学界公认的经典论文。1880年后又成功地研制出鸡霍乱疫苗、炭疽热、狂犬病疫苗等多种疫苗，其理论和免疫法引起了医学实践的重大变革。,RobertKoch德国19世纪著名细菌学家发现炭疽菌和结核菌1905年获得医学诺贝尔奖。,RobertKoch(1852-1885）,病因模型（causalmodel）,三角模型（epdemiologicaltriad）疾病因素轮状模型（wheelmodel）病因网络模型(webofcausation),生,理,会,ModelofDisease,环境Environment,病因Agent,宿主Host,三角模型（epidemiologicaltriad）,生物环境,遗传内核,社会环境,宿主,理化环境,图10-2轮状模型,轮状模型（wheelmodel）,生物环境,社会环境,理化环境,先天性代谢异常Inbornerrorofmetabolism,宿主,遗传内核,健康Health,生物环境,社会环境,理化环境,健康Health,宿主,遗传内核,麻疹Measles,病因网模型,定义：根据生态学模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，按时间先后联接起来就构成一条病因链，多个病因链交错联接起来形成病因网（webofcausation）。优点：表达清晰具体、系统性强，能很好地阐述复杂的因果关系。,乙肝病毒感染,黄曲霉毒素污染食品,饮水中的藻类毒素,形成肝癌病因网,病因网络模型（webofcausation）,LilienfeldAM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学流行病学教授,那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是疾病的病因；当其中某个或多个因素不存在时，人群的疾病频率就会下降。,病因的定义（definitionofcausation）,因此，流行病学中的病因观是符合概率论因果观的。流行病学层次的病因一般称为危险因素（riskfactor），它的含义就是使疾病发生概率即风险（risk）升高的因素。因果关系就是有时间先后的相关关系，也就是病因（暴露条件）与疾病呈相关。,二病因的类型typeofcausation,直接病因和间接病因,概念直接病因是指有某因素直接引起疾病的发生，没有任何中间环节。间接病因是指某因素在导致疾病发生的过程中，中间经过若干环节。,静脉注射吸毒-共用针头-污染艾滋病毒-艾滋病,充分病因和必要病因,概念充分病因(sufficientcause)是指有该病因存在，必定（概率为100）导致疾病发生，一般为“因素群”，不是单一的。必要病因(necessarycause)是指有相应疾病发生，以前必定（概率为100）有该病因存在。,如肺结核,结核分枝杆菌,劳累,营养缺乏,忧虑,病原体数量,充分病因,必要病因,按病因是否充分或必要分类充分且必要病因传统因果观；几乎不存在，狂犬病必要但不充分病因传染病病原体：乙型肝炎病毒充分但不必要病因致死量的毒物；实际也不存在不充分且不必要病因吸烟肺癌,危险因子,充分病因和必要病因的局限性,充分病因的局限性充分病因几乎是不存在的，牵强的例子造成病因和疾病结果几乎是一回事（因果同一），失去了因果关系的意义。,必要病因的局限性传染病的特定病原体为必要病因。（语义重复）一般的慢性病，从字面或定义上，不可能得到“必要病因”的启示。应当放弃充分病因和必要病因的概念。,三病因的研究方法,宏观思维模式,研究方法与步骤,总结现象,目的:透过现象看本质,Mill准则,分析流行病学研究的比较推理，主要应用的是Mill准则(Millscannon)和统计归纳推理。试图将因果推理的原则加以系统化的第一人是穆勒（Mill），他提出科学实验四法，后人将同异并用法单列，即科学实验五法：求同法、差异法、同异并用法、共变法和剩余法。,需要注意：如果病因假设清单没有包括真实的病因，Mill准则就并不能提供任何帮助。另外，Mill准则是用于能控制干扰条件的实验类型，以及假定原因为确定性的必要或充分条件。对于观察性研究或非确定性条件，Mill准则需要控制混杂或作概率性推广。,(1)求同法（methodofagreement）被研究现象出现的若干不同的场合中，只有一个相关因素相同，进而确定这唯一的相同因素与被研究现象有因果联系逻辑形式:场合相关因素被研究现象ABCaADEaAFGa所以，A与a有因果联系,钩端螺旋体病流行，共同点-下水劳动,如在肝癌病例（A）中发现均有或相当部分（统计地）有乙肝病毒感染标记（a），表明乙肝病毒是肝癌的必要条件或具有相当必要性的条件。当然,观察亦可从乙肝病毒感染到肝癌,（2）求异法（methodofdifference)被研究现象出现和不出现的两个场合中，其余相关因素都相同，只有一个相关因素不同，从而确定这一差异因素与被研究现象有因果联系逻辑形式的公式如下：场合相关因素被研究现象ABCaBC无a所以，A与a有因果联系,如在非肝癌病例（对照,非A）中发现均无或相当部分（统计地）无乙肝病毒感染标记(非a)，表明乙肝病毒是肝癌的充分条件或具有相当充分性的条件。,（3）共变法（methodofconcomitantvariation）被研究现象出现的若干场合中，在其余相关因素不变的情况下，某一相关因素发生程度不同的变化时，被研究现象也随之发生响应的程度不同的变化，进而确定这一相关因素与被研究现象有因果关系.逻辑形式可用下列公式表示：A1BCa1A2BCa2A3BCa3AnBCan所以,A-a,吸烟与肺癌；氟龋齿、斑釉齿,如随着吸烟剂量（等级）的增加，肺癌的优势比（OR）或相对危险度（RR）也增加，即呈共变或剂量-反应关系,所以支持吸烟为肺癌的病因。,（4）求同求异并用法当所研究的现象出现的几个场合（正面场合）中都有一个共同的情况,而在所研究现象不出现的几个场合（反面场合）中却没有那个共同的情况,则可以确定该情况与所研究的现象之间有因果联系的方法。逻辑形式可以用下列公式表示：场合相关因素被研究现象ABCa正面场合ADEaAFGaBCG无a反面场合CEH无aDFI无a所以，A与a有因果联系,如在肝癌病例中发现均有或相当部分（统计地）有乙肝病毒感染标记，而在非肝癌病例（对照）中发现均无或相当部分（统计地）无乙肝病毒感染标记，表明乙肝病毒是肝癌的必要且充分条件或具有相当必要性和充分性的条件。同异并用法是所有比较性研究（有对照组）的逻辑学基础。,（5）剩余法逻辑形式可以表示为：已知：复合因素T由A、B、C、D组成复合现象S由a、b、c、d组成复合因素T与复合现象S有因果联系并且：A与a有因果联系B与b有因果联系C与c有因果联系所以：D与d有因果联系,如在肝癌的病因研究中，肝癌的发病率除了乙肝病毒感染和黄曲霉毒素能解释的部分，还有未能解释的部分，这部分就可归因于暴露因素范围内“剩余”的因素，如饮水中的藻类毒素。,乙肝病毒黄曲霉毒素肝癌（藻类毒素）,三、检验假设,主要通过分析性研究和实验研究来检验病因假设。检验的步骤是,病例对照研究,队列研究,实验研究,四、病因推导,（1）因素与疾病关联的形式（统计学关联和因果关联）间接的关联（继发关联）虚假的关联因果联系,1.继发关联（secondaryassociation）这是一种纯粹由混杂偏倚产生的关联，即怀疑的病因（暴露）E与疾病D并不存在因果关系，而是由于两者（E,D）有共同的原因C，E,D同C存在关联，从而继发产生E与D的关联。该关联以前又称间接关联，为了避免与间接因果关联混淆，现改称继发关联。,例如，高血清胆固醇是冠心病的危险因素，高血清胆固醇可产生沉积于眼睑的黄色瘤，从而导致黄色瘤与冠心病的继发关联。另外，E与C也可以由于相关（因果方向不明）而产生继发关联。,2.直接因果关联的歪曲如果怀疑的病因（暴露）E与疾病D既存在直接关联，又存在间接关联或与其他危险（保护）因素F存在相关，暴露E与疾病D的直接因果关联程度或方向将可能受到混杂干扰，即得到歪曲的关联估计值。E与D的总关联等于E-D直接关联同E-F-D间接关联之和。如果直接关联与间接关联混在一起，而将其作为直接关联的估计，就会出现混杂偏差。,A、B两事物之间,有统计学意义的关联,偶然关联,有虚假关联,选择性偏倚,信息偏倚,混杂偏倚或其他,直接因果关联,有因果关联,因果关系判断的基本步骤示意图,间接因果关联,1960-1961年间，在西欧诸国家，特别是德国和英国等国，新生儿患短肢畸形明显增加。其临床特点是四肢缺损，故称为“短肢畸形”或“海豹肢畸形”，还可发生无耳、无眼、缺肾、心脏畸形等。当时即引起医学界的关注。,举例,短肢畸形的孩子们,反应停具有一定的镇静安眠的作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。反应停便成了“孕妇的理想选择”，在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量给予孕妇以治疗妊娠呕吐。,反应停与短肢畸形之间关系,假设：服用反应停与短肢畸形有联系？,畸形儿的母亲,正常儿母亲,病例组,对照组,怀孕后0-8周用过反应停,时间,过去,现在,假设：服用反应停与短肢畸形有联系,50,90,怀孕后0-8周用过反应停,时间,34,2,X2=69.40,P0.001,OR=93.5,68.0%,2.0%,过去,现在,畸形儿的母亲,正常儿母亲,假设：服用反应停与短肢畸形有联系？,暴露组,非暴露组,怀孕后0-8周用过,怀孕后0-8周未用过,随访观察短肢畸形的发生情况,短肢畸形的发病率,时间,现在,将来,假设：服用反应停与短肢畸形有联系？,暴露组,怀孕后0-8周用过,非暴露组,随访观察短肢畸形的发生情况,24,21485,10,51,42.0%,0.2%,发病率,时间,RR=175,AR=41.76%,短肢畸形,现在,将来,1961年12月后西德市场停止出售反应停，从1962年中出生的儿童便很少发生这种畸形。这亦可看作“干预研究”的例子。反应停灾难事件反生后，不少国家建立了先天性畸形监测系统，加强了药物流行病学研究，改进药物筛选方案，生产与管理方法。,5859606162,年份,20,10,5,150,100,50,短指畸形的例数,反应停的销售量,图1德国的反应停销售量与短肢畸形的时间分布,病因推断的标准,关联的时间性关联的强度剂量反应关系关联的可重复性关联的合理性关联的特异性实验证据相似性,关联的时间性,有因才有果。在时间顺序上“因”一定先于“果”，这在病因判断中是必要的。,Timesequenceofassociation,病因推断的标准,主要指标是相对危险度（RR），在病例对照研究中可用比值比(OR)表示。某因素与某疾病的关联强度越强，成为因果关联的可