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DIC的新概念,一、DIC定义的新概念DIC的传统定义,Muller-Berghdus（2019）指出：“DIC为一种获得性综合征，特征是血管内凝血导致血管内纤维蛋白形成，从而引起继发性纤溶”DIC是一种凝血-纤溶失调的获得性临床血栓-出血综合征,DIC的新定义,ISTH/SSC（2019）提出：“DIC是由不同病因所致丧失局限性的血管内凝血为特征的继发性综合征，特点是微血管体系损伤，导致多器官功能障碍综合征（MODS）”不强调纤溶激活是DIC的必备条件,（一）微血管体系的损伤微血管体系是由血液和血管组成，后者包括内皮细胞与单核/巨噬细胞血管受损时：血管的促凝功能增强，抗凝功能减低，导致血栓形成。严重时，血管内凝血从局限性演变为弥漫性,图1血管内皮细胞促凝和抗凝功能,内皮细胞的抗血栓功能,内皮细胞的促血栓功能,（二）多器官功能障碍综合征（multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS）,指在严重感染、休克、烧伤、创伤及急性胰腺炎后，在短期内同时/相继出现两个或两个以上重要器官功能障碍的临床综合征,1976,Eiseman提出多器官衰竭（multipleorganfailure,MOF）1976,Border提出多系统器官衰竭（multiplesystemorganfailure，MSOF）1991,ACCP/SCCM提出多器官功能障碍综合征（multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS）2019，全国危重病学术会议提出多器官功能失常综合征（MODS）,MODS的病因,缺血性障碍：休克、血栓、DIC中毒性障碍：外源中毒、内源中毒炎症：细菌/病毒损伤伴免疫反应机械性损伤：创伤、手术慢性功能障碍：应激时发生急性功能障碍,MODS累及的器官,急性呼吸功能障碍肝脏功能障碍消化道功能障碍肾脏功能障碍心血管功能障碍胃肠道功能障碍代谢功能障碍脑功能障碍,MODS的发病机制,尚未阐明，大致与下列机制相关：1.炎症反应：感染创伤缺血缺O2损伤细胞血管活性胺类内源性炎症介质释放蛋白质（5-HT、组胺）（TNF、IL、IL-6）血管活性肽类酶类酸性胺类（激肽、纤维蛋白肽）（组织蛋白酶、血浆蛋白酶）（PC、PAF）组织损伤MODS,2.活性氧/自由基活性氧自由基过氧化氢单线态O2超氧化物阳离子羟自由基（H2O2)（O2）（O2）（OH）损伤细胞MODS,3.肠道内细菌/毒血症G-菌代谢/死亡G-菌抗生素治疗肠道菌内毒素肠道壁进入血液毒血症多器官损害/功能障碍MODS,生产,放释,4.细胞膜花生四烯酸（AA)缺血、缺O2、再灌注Ca2+细胞内磷脂酶A2花生四烯酸代谢（PGG2/PGH2)多种活性介质(PGI2/TXA2)损伤细胞MODS,5.纤维连接蛋白（Fn）消耗/产生Fn/Fn细胞连接松散血管通透性细胞损伤MODS,SIRS、DIC和MODS的关系Gando提出DIC是SIRS的常规病因，在35例SIRS中，DIC发生率82.9（29/35），病死率为62.9（22/35）许多人提出，DIC是MODS发病的重要环节、促进因素或MODS是DIC的诱因、终末结果损伤/感染DIC应激反应SIRSMODS,MODS的临床特征,1.与创伤、休克、感染或DIC相关，但休克和DIC并非是MODS本身，而是其并发/伴发症2.高动力型循环，心排出量增大，周围血管阻力减低3.高代谢且外源性营养物质不能阻止，自身消耗4.来势凶险，难以揭制，病死率极高5.病理学缺乏特征性，表现为广泛炎症6.一旦治愈不留器官损伤后遗症，也不转为慢性功能障碍,二、DIC发病的新机制,致炎因素脓毒症/毒血症缺氧/缺血SIRS失平衡DIC休克MODS,体温增高心率失常呼吸加快血压降低低灌注/少尿,补体细胞因子花生四烯酸免疫反应凝血系统,代偿性抗炎反应综合征（compensatoryantiinflammatoryresponsesyndrome，CARS）,（一）在致炎因素的作用下，出血全身性炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）。在此基础上，出现两个以上器官功能的不断恶化，强调其动态变化和病变的可逆性。,SIRS是指具有以下条件中的两项以上者1.体温38/90次/分3.呼吸20次/分/或PaCO212109/L/10%,（二）炎症与凝血同属宿主反应（1）1.病原微生物入侵,激活免疫相关细胞,释放促炎性物质诱导TF表达,接解系统激活,激活补体生成激肽激活FXIIa,凝血,炎症,炎症与凝血同属宿主反应（2）2.炎症:非特异性免疫吞噬/降解病原微生物凝血:形成纤维蛋白网限制病原微生物迁徙/扩散3.促炎性介质与凝血因子的结构有同源性，如TF与细胞因子受体有同源性4.炎症与凝血过度反应时可导致SIRS/DIC,（三）炎症介质促进凝血（1）,致病成分毒血症/内毒素内毒素结合蛋白（LPSBP）CD14内毒素受体4（TLR4）G+肽聚糖/磷脂壁酸TLR2NF-BTF表达促炎性细胞TNF，IL-1，IL-6，IL-8,炎症介质促进凝血（2）,促炎物质膜磷脂转位增强凝血血小板反应增高急性正相蛋白（Fg，PAI)增强DIC发生急性负相（TM，EPCR）减弱炎症物质/自由氧损伤内皮细胞,（四）凝血促进炎症（1）,丝氨酸蛋白酶（FIIa、FXa）因子Xa（FXa）白细胞与内皮细胞相互作用,蛋白酶活化受体（PAR）效应器蛋白酶受体（EPR）损伤内皮细胞,促炎性介质生成,粘附分子表达,损伤内皮激活补体细胞C5aPAITM单核/吞噬细胞tPATFTNF中性粒细胞IL1IL6CD11/CD18IL8纤溶凝血内皮-粒细胞反应活性活性内皮细胞损伤,毒血症/内毒素,（五）抗凝蛋白的抗炎作用（1）,脓毒症/毒血症时抗凝蛋白减低1.血管内凝血对抗凝蛋白的消耗2.炎症细胞释放蛋白酶和继发性纤溶抗凝蛋白的降解3.肝脏和内皮细胞损伤对抗凝蛋白的合成减少,抗凝蛋白的抗炎作用（2）,组织因子途径抑制物（TFPI）的抗炎作用1.抑制TF/FVIIa复合物和FXa2.抑制蛋白活化受体（PAR）和效应器蛋白受体（EPR）3.抑制白介素-6（IL-6）表达和释放,抗凝蛋白的抗炎作用（3）,抗凝血酶（AT）的抗炎作用1.灭活丝氨酸蛋白酶2.抑制蛋白活化受体（PAR）和效应器蛋白受体（EPR）3.AT与糖胺聚糖（GAG）结合刺激PGI2生成PG2抑制促炎性细胞因子表达与白细胞-内皮细胞相互作用4.抑制溶酶体蛋白酶的释放5.减轻缺血/再灌注引起组织损伤,抗凝蛋白的抗炎作用（4）,蛋白C系统受抑制1.PC因消耗增加与合成障碍而减少2.促炎介质引起TM与EPCR表达减低3.C4bBP增加引起游离PS（FPS）减少,抗凝蛋白的抗炎作用（5）,1.灭活FVa和Fa，使丝氨酸蛋白酶生成减少，抑制蛋白酶活化受体（PAR）和效应器蛋白受体（EPR）2.结合PAI-1和凝血酶激活纤溶抑制物（TAFI）活化，促进纤溶3.APC与EPCR结合进入核内，直接抑制NF-B依赖性基因表达4.促进抗凋亡基因（A1Bcl-2）表达，抑制凋亡基因（TRMP）表达,抗凝蛋白的抗炎作用（6）,蛋白C（PC）活化（APC）的抗炎作用1.PC活化过程PC/EPCR复合物FIIa/TM复合物APC/PS复合物PSC4bBP/PS复合物灭活FVa、Fa、PAI-1,PCEPCR,FIIaTM,三、DIC诊断的新标准（一）DIC的临床分期/分类,ISTH/SSC-DIC专业委员会DIC分期：代偿期、失代偿期和发展期DIC分类：非显性和显性,（二）DIC的诊断标准（1）,表5DIC的常见原发病脓毒症/严重感染（任何微生物）创伤/手术（多发性创伤、神经损伤、脂肪栓塞）器官毁坏（严重胰腺炎）恶性肿瘤（实体瘤、骨髓增殖/淋巴增殖、恶性疾患）产科意外（羊水栓塞、胎盘早剥、前置胎盘、宫内死胎）血管病变（Vasabach-Merrit综合征、大血管动脉瘤）严重肝衰竭（肝硬化、重症肝炎、肝移植）严重中毒或免疫反应（蛇咬伤、药物反应、输血反应、移植物排斥反应）,DIC的诊断标准（2）,1.显性（over）DIC的诊断标准指处于失代偿状态的DIC可控型显性DIC：指微血管体系调节功能的抑制为暂时性，当病因消除时，调节功能的抑制可以恢复非控制显性DIC：指微血管体系调节功能的抑制严重，且调节网络降解或破坏，如败血症、严重创伤、手术、恶性肿瘤等,显性DIC的诊断标准（3）,表6显性DIC计分诊断方案1危险评估：患者有无导致显性DIC的基础疾病？有则按此表施行，无则弃去此方案2进行GCTs（BPC，PT，Fbg，sFM，FDPs）3记分BPC（109）（100=0,3s6s=2）Fbg(g/L)(1.0=0,1003s缩短稳定延长（=0）（=1）（=-1）（=0）（=1）口口+口口口口sFM正常升高下降稳定升高(或FDP)（=0）（=1）（=-1）（=0）（=1）口口+口口口口3特殊标准AT正常=-1降低=1口口口PC正常=-1降低=1口口口TAT正常=-1降低=1口口口其它4总分口,（三）器官功能障碍综合征（MODS）的诊断标准,MODS是DIC的终末临床表现，DIC诊断一旦成立必需高度重视MODS的发生。临床表现为MODS的患者，必需重视是否有DIC伴随,后续,四、DIC治疗的新措施,（一）解除/根治病因是治愈DIC的根本措施脓毒症/严重感染产科意外创伤/手术严重肝病器官毁坏血管病变恶性肿瘤严重中毒/免疫反应,（二）肝素应用原则低分子量肝素（LMWH）：用于非显性/代偿性DIC，或凝血酶尚未大量生成的DIC。标准肝素（uFH）：用于显性/失代偿性DIC，或凝血酶已大量生成的DIC。,肝素的监测LMWH的监测：选用抗活化因子Xa试验（AFXa），预防DIC，AFXa达到0.20.4IU/ml治疗DIC，AFXa达到0.40.7IU/mluFH的监测：选用肝素浓度测定预防DIC：使其浓度达维持在0.20.3IU/ml治疗DIC：使其浓度达维持在0.30.4IU/ml,（三）天然抗凝蛋白制剂的应用（1）,1.抗凝蛋白制剂应用依据（1）炎症因子（TNF、ILs）单核细胞/内皮细胞损伤TF/PAI1促进DIC发生/发展,（2）丝氨酸蛋白酶（FIIa、FXa）蛋白酶激活受体（PAR）/效应器蛋白酶受体（EPR）炎症反应增强,（3）DIC时抗凝蛋白明显AT系统：AT、Hc-IIPC系统：PC、PS、TMTFPI,2.抗凝蛋白制剂应用剂量（1）（1）AT制剂：应用大剂量（250U/kg）使细胞因子（TNF、ILs）抑制白细胞损伤内皮细胞器官病理变化减轻预防DIC的发生/发展实验动物存活率增高,应用剂量（2）（2）PC制剂（rhAPC、rhTM）抑制TNF的各种效应抑制IL-6和NF-B基因表达下调细胞粘附分子（E选择素、ICAM-1、VCAM-1、CXC3