D二聚体的检测及其临床应用Ⅱ.ppt

1,D-二聚体的检测及其临床应用(),2,一、D-D(FDPs)的生成,凝血系统的激活导致凝血酶生成，凝血酶结合于纤维蛋白原的中央结构域，释放纤维蛋白肽A(FPA)和纤维蛋白肽B(FPB)，生成纤维蛋白单体(FM)和多聚体;在活化FXIII的作用下，生成交联的纤维蛋白。纤溶酶降解纤维蛋白原(Fg)和纤维蛋白单体(FM)生成的终产物称FgDPs;纤溶酶降解交联纤维蛋白，生成多种交联的纤维蛋白降解产物称FbDPs，其中包括D-D和其它的片段。因此FDPs应包括FgDPs和FbDPs两组降解产物。,3,D-二聚体生成示意图,内源凝血外源凝血FXIII凝血酶FXIIIa纤维蛋白原纤维蛋白的单体交联的纤维蛋白FPA、FPB纤溶酶纤维蛋白原降解产物交联的纤维蛋白降解产物(FgDPs)(FbDPs),FDPs,4,血液凝固的终产物:纤维蛋白凝块,Coagulation,Thrombin,|2FPA|2FPB,Fibrinmonomers,Fibrinogen,D,E,D,FibrinPolymer(soluble),Fibrinclot(notsoluble),XIIIa,5,纤维蛋白溶解的终产物:D-Dimers,Fibrinclot(notsoluble),Plasmin,Fibrinolysis,E,D-Dimer,6,7,二、D-D的检测方法,D-D的检测方法有多种，主要是基于胶乳凝集原理的定性或半定量试验以及基于ELISA原理的定量测定，也有一些方法采用免疫浊度原理或免疫荧光原理。经典的胶乳法灵敏度低，而经典ELISA法操作费时，都不适合急诊使用。现在已经发展了数种快速的、可检测单份标本的高灵敏度检测方法，如VIDASD-dimer检测等。,8,D-D的检测方法,两种快速D-D检测方法与经典检测方法的比较,9,方法学的评价,D-D检测方法的四步评估包括：检测方法所用的技术；与标准诊断方法作全面比较，确定新方法的严格临界（采用ReceiverOperatingCharacteristicCurre,ROC曲线分析）以及相应的对确诊VTE的敏感性和特异性；“管理”实验，即D-D浓度低于临界值的患者，停服抗凝剂，随访三个月以观察其是否有迟后发病现象，由此判断新方法的真正诊断价值；比较新方法的价效比。,10,应用的评价,对于用于排除诊断VTE的D-D检测方法而言，下列几个指标非常重要：敏感性：某试验检测阳性例数的比例，真阳性率；特异性：某试验检测阴性例数的比例，真阴性率；阴性预测值（NPV）：即当D-D水平低于临界值或为阴性时，患者确实不患VTE的可能性；阳性预测值（PPV）：即当D-D水平高于临界值或为阳性时，患者确实患有VTE的可能性。其中D-D检测方法对VTE的敏感性和NPV是评价该方法至关重要的指标。,11,对75例可疑VTE患者（男41，女34，年龄566岁）全部以血管造影作为诊断“金标准”，作5种D-D检测方法的比较。,12,5种检测D-D方法在排除VTE中的价值。故D-D缺乏特异性，不能用于诊断VTE；有很高的阴性预测值，可用于排除VTE。5种方法都有极好的相关性。其中：与相关性最好（r=0.9106）；与相关性最差（r=0.3048）；、与的相关性分别为0.8360和0.8764，也较好。,13,三、D-D检测的临床应用,1、用于排除DVT，而不是诊断DVT2、用于排除PTE，而不是诊断PTE3、在可疑VTE患者中的其它应用（1）在无症状的高危患者中筛选DVT/PTE（2）诊断复发VTE4、在DIC诊断中的意义5、溶血栓治疗的监测6、其他,14,(一)静脉血栓栓塞(VTE),深静脉血栓(DVT)-西方国家发病率(VanBeek)=1肺栓塞(PE)-西方国家发病率(VanBeek)=0.5美国心脏协会-静脉血栓栓塞-每年二十万人死与静脉血栓栓塞,15,VTE的危险因素(预测可能性因素),16,VTE的危险因素(预测可能性因素),17,VTE的危险因素(预测可能性因素),18,19,DVT主要影像检查,20,DVT的诊断程序,Wells评分标准判断DVT临床可能性低/中高VidasD-D测定CUS阴性阳性无DVT有DVT不治疗CUS静脉造影治疗无DVT有DVT不治疗治疗可疑DVT的诊断程序注:CUS,加压超声显像;DVT,深静脉血栓,21,PTE的临床症状和体征症状体征呼吸困难及气促8090%胸痛4070%心动过速3040%晕厥1120%紫癜1116%咯血1130%发热43%咳嗽2037%颈静脉充盈12%心悸1018%胸腔积液2430%PO2上升/分裂23%细湿罗音1851%,(二)肺血栓栓塞(PTE),22,PTE的主要影像检查,敏感性（%）特异性（%）核素肺通气/灌注扫描9287螺旋CT/电子束CT造影538978100肺动脉造影989598,23,可疑PTEWells(2000)评分标准（简化）,有DVT临床症状和体征（有水肿和疼痛）3与其他疾病相比，PTE的可能性更大3固定/制动，卧床连续3天或4周内曾行手术1.5曾有DVT/PTE史1.5心率100次/min1.5咯血1癌症活动期（正在治疗/6个月前治疗）1注：02分：预测可能性低；发病率4%36分：预测可能性中度；发病率21%6分：预测可能性高；发病率67%,24,PTE临床可能性判定,中/低度高度VidasD-D测定CUS阴性阳性无DVTDVT不治疗CUS螺旋CT治疗无DVTDVT无PEPE螺旋CT治疗V/Q扫描治疗或血管无PEPE造影不治疗治疗可疑PTE的诊断程序注：CUS加压超声显像；V/Q通气灌注扫描,25,D-dimers作为排除静脉血栓栓塞的诊断方案,D-二聚体定量分析有两个主要方案共同诊断静脉血栓栓塞:第一方案:D-dimers作为独立诊断实验第二方案:D-dimers与临床预评估结合应用,26,第一方案:D-dimers作为独立诊断实验,D-dimers0.5ug/ml进一步检查,临床辅助检查,无血栓症,血栓症,不需治疗,血栓,临床验证的方法可用于深静脉血栓和肺栓塞的排除（n5000,NPV95%）,27,第二方案:D-dimers与临床预评估结合使用,经验证可用于排除深静脉血栓/肺栓塞（NPV99%）,BucekRA.,thrombosisresearch;2002PaludL.,Archivesdesmaladiesducoeuretdesvaisseaux;2004GhanimaW.,JournalofThrombosisandHaemostasis;2005GhanimaW.etat.-BritishJournalofhaematology.2006,28,(三)弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）,传统概念是由多种致病因素，导致全身微小血管内皮细胞损伤和血液凝固亢进，形成以血小板和纤维蛋白为主要成分的微血栓。在此过程中消耗了大量的血小板和凝血因子，并通过内激活途径激活了纤维蛋白溶解（纤溶）系统。因此，DIC不是一个单独的疾病，而是一种复杂的病理生理过程和严重的获得性血栓出血综合征。若不及早诊断和有效治疗病死率极高。,29,DIC是由多种致病原素，导致全身微小血管内皮细胞和微循环体系损伤，血小板和纤维蛋白形成微血栓造成全身多器官缺血、缺氧引起多器官功能障碍综合征（multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS)。,弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）现有概念,30,31,DIC病因,有引起DIC的基础疾病存在,1、感染性疾病（占25%40%）细菌性感染：革兰阴性菌败血症：脑膜炎双球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）、沙门菌属等；革兰阳性菌败血症：肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等病毒感染：肾综合征出血热、乙型脑炎、流感A族等原虫感染：恶性疟疾、脑型疟等2、恶性肿瘤（7%9%）前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、大肠癌等3、白血病（14%27%）各种类型白血病、尤其是早幼粒细胞白血病4、组织损伤和手术（6%23%）体外循环、广泛性根治术、严重烧伤、挤压伤综合征、复合性骨折、器官移植排斥反应等5、病理产科（5%12%）羊水栓塞、胎盘早期剥离、前置胎盘、宫内死胎、妊娠中毒症、产后败血症、葡萄胎、感染性流产等6、肝脏疾病（5%12%）重症肝炎、肝硬化失代偿期、原发性肝癌、肝叶切除、门脉高压、同种原位肝移植术等7、其它（10%26%）免疫性疾病、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、血栓性血小板减少性紫癜、血管内溶血、异型输血、自身免疫性溶血性贫血、蛇咬伤、巨大血管瘤等,32,DIC的临床表现,33,一般实验:常用、简便，但是:不特异,不敏感90%病例血小板:减少70%病例PT不正常50%病例APTT不正常FIB:50%病例降低TT:急性DIC时延长,慢性DIC时正常并与病情不相关,诊断DIC的实验评价（1）,34,诊断DIC实验的评价（2）,国内标准:*10s;60%;SC;破碎红细胞,35,诊断DIC实验的评价（3）,36,表1显性和非显性DIC的积分诊断标准,37,注:SFMC可溶性纤维蛋白单体复合物;TAFI凝血酶激活的纤溶抑制物;F1+2凝血酶原片段1+2,38,D-D检测(+)/水平，见于：静脉血栓(DVT/PTE)动脉血栓(心/脑血管病)过去7天内溶栓治疗过去4周内行外科手术/创伤出血史，大出血史恶性肿瘤、败血症、肺炎围生期/妊妇、肝硬化、高龄,（四）D-D检测的应用评价(1),39,D-D检测(-)/水平，虽有血栓形成，但见于：抗凝治疗(UFH/LMWH、口服抗凝剂)24h小血管内血栓(肢体远端和肺栓塞)上肢静脉血栓D-D检测时间与血栓发生时间间隔过长(14d)纤溶活性儿童静脉血栓(DVT/PTE),D-D检测的应用评价(2),40,VTE患者对D-D检测具高度敏感性(82%100%)，但特异性不高(32%52%)，故不能单凭D-D水平升高来诊断VTE。然而，D-D水平正常或低于预设定的截断范围(ELISA法500g/L)，患VTE的可能性极小，D-D检测的价值就在于其有高度阴性预测值(NPV)，可安全排除VTE的存在。,D-D检测的应用评价(3),41,D-D检测的应用评价(4),42,VTE作者(年份)例数NPV(%)特异性(%)DVTPalaretiG(2003)10610052.5PTEKabrhelC(2003)14010035PTEKruipM(2002)2349952PTEDunnkL(2002)110699.652PTEFunfsinnN(2001)96510038DVT及PTEJolicoeurM(2002)78299.744.4DVT及PTEdeMoerlooseP(2001)91810033DVT及PTEPerrierA(1999)2349951VTE(19992003)4485991003352.5,D-D检测的应用评价(5),43,国内吴俊等（2005）报道：以临床评分（PCP）、ELISA法测D-D水平、螺旋CT和下肢加压超声显像（CUS）诊断40例PTE。D-D检测的cut-off值定为500g/L时：D-D值500g/L时，诊断PTE的可能性为39.5%因此，D-D值对排除PTE有重要价值，且对危险度低者更有价值。,D-D检测的应用评价(6),44,D-D检测与VTE临床评分结合应用更具合理性。它对排除中度/低度可能性(危险性)的VTE更有价值，而对高度可能性(危险性)的VTE意义较小。,D-D检测的应用评价(7),45,D-D检测与影像学诊断的比较：Corwin(2009)认为在诊断PTE中，D-D的敏感性95%，阴性预测值99%。在D-D(+)的PTE中，MDCT确认PTE9%(139/1628)，D-D确认PTE2%(12/826)，故MDCT优于D-D。,D-D检测的应用评价(8),46,腹部手术后D-D水平与VTE的关系：术后D-D水平与手术类型、持续时间、术前D-D水平相关。Dindo(2009)认为D-D在术后第7d达峰值。术后连续检测D-D水平，其以每天6%的速度，中等手术D-D25d恢复正常，大型手术D-D38d恢复正常，不会产生VTE；若术后D-D水平不减低/持续，提示有VTE的风险。,D-D检测的应用评价(9),47,关节整形术后D-D水平与VTE的关系：Sodu(2009)认为，关节整形术后D-D水平。若术后第1dD-D7000g/L或者术后第4d，D-D仍7000g/L可排除DVT。然而作者又指出，关节整形术发生DVT的风险35d，D-D检测需持续3个月，防止DVT的复发。,D-D检测的应用评价(10),48,D-D检测的应用评价(11),Tokita(2009)和Arunthari(2009)研究D-D检测在诊断冠脉疾病中的价值。,49,D-D检测的应用评价(12),Meng(2009)观察脑卒中UK溶栓治疗D-D水平变化。,50,D-D检测的应用评价(13),妇科癌症VTE的发生率(%),51,D-D检测排除复发VTE:区分复发VTE与既往VTE非常困难。大部分