药物动力学基本理论.ppt

,本课程学时安排：理论学时：40学时实验学时：32学时参考书目：总成绩评定：平时成绩（10）实验成绩（30）期末考试成绩60,第一章药物动力学基本理论第一节概述,一、药物动力学的定义药物动力学(pharmacokinetics)是应用动力学原理与数学处理方法定量描述药物在体内动态变化规律的科学。即用数学方程定量预测药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的过程。,1注意：与化学反应动力学的区别！2药物动力学研究的关键：动力学原理速率规律数学方程式定量研究3药动学研究的中心问题:血药浓度的变化规律4药动学研究的本质：Ct关系,二、药物动力学的发展(一）药物动力学的发展简史1913年最早提出1937年(里程碑）1972年药物动力学正式确立为一门独立的学科。,（二）药动学产生发展的原因1、血药浓度与药效之间有密切的关系；,2、治疗窗口窄的药物有必要进行血药浓度监测；MTC(mininumtoxicconcentration)MEC(mininumeffectiveconcentration),3、医疗技术的发展，特别是分折技术的进步；4、医疗上对合理用药意识的提高。合理用药的核心:给药方案个体化,（三）药动学研究的新进展1、生理药物动力学2、群体药物动力学3、时辰药物动力学4、临床药物动力学等等。,三、药物动力学研究的内容1建立药物动力学数学模型；2求出模型的解；3药物动力学参数的提取；4制定合理的个体化给药方案；5药物制剂的生物利用度或生物等效性研究；,6指导与评价药物制剂的设计与生产；7指导药物化学结构改造，定向寻找高效低毒的新药。,1、2为理论研究3为实验研究4、5、6、7为应用研究四、药物动力学与相关学科之间的关系,第二节常用术语一、吸收（absorption)1定义：吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。2意义：吸收是发挥药效的重要前提。3药物吸收的机理,二、分布（distribution)1定义：药物在血液和组织之间进行可逆转运的现象称为分布。注意：分布是一个可逆的过程。,2意义：（1）药物主要分布于靶组织，则与药效之间有密切联系；（2）如药物分布于非靶组织，则反映药物在体内的蓄积和毒性。,3影响药物分布的因素：（1）组织的血流量及血管膜的通透性:（2）药物的理化性质；（3）组织本身的特性；（4）药物与血浆蛋白的结合。,三、代谢（metabolism)又称为生物转化（biotrasfomation)）1定义：指药物进入机体后，在体液的一定的环境中，受酶系统或肠道菌丛的作用发生结构转化的过程。2本质：,3代谢的结果：药理活性消失、降低、增强、激活、以及产生毒性代谢物。注意：吸收的药物在体内并不一定都经经过代谢！,代谢产物具有强烈药理活性的药物：原型药物代谢产物丙咪嗪去甲丙咪嗪非那西丁乙酰氨基苯酚保泰松羟基保泰松泼尼松氢化泼尼松可的松氢化可的松硝酸异山梨酯5单硝酸异山梨酯等,4代谢的意义影响药物作用的强弱、持续时间、以及药物治疗的安全性。,5代谢的过程（1）第一相反应：各种化学反应氧化、还原、水解（2）第二相反应：结合反应6代谢的场所：肝脏为主要场所。7影响代谢的因素,四、排泄（excretion)1定义：体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程，称为药物的排泄。排泄过程不可逆。,2排泄的途径：多途径包括肾排泄：肾脏是机体最大的排泄器官。胆汁排泄唾液排泄乳汁排泄汗液排泄呼吸道排泄等。,3排泄的意义：影响药物在体内的浓度与持续时间。例如：肾衰病人按正常剂量给药则会出现中毒现象。,小结：药物在体内的过程共有吸收、分布、代谢、排泄四大过程，建成ADME过程。A吸收D分布M代谢E排泄,五、消除（elimination)定义：药物在体内消失或不复存在的过程。消除代谢排泄,六、处置（disposition)定义：又称为配置。指药物在体内分布和消除的总的情况。处置分布消除或处置分布代谢排泄,体内过程术语小结：,吸收分布代谢排泄消除=代谢+排泄配置=分布+代谢+排泄剂量=吸收部位量+体内量+消除量药物在体内变化率=吸收速率-消除速率,吸收,人体,消除,药物溶出释放,在体循环中药物,吸收,组织中药物,分布,药理作用,代谢,排泄,七、速度类型1、一级速度过程（firstorderprocess)：（1）概念：药物在体内的转运速度与该部位药量（或药物浓度）的一次方成正比，又称为线性速度过程。,（2）药动学一级速度过程的表达式：（3）一级动力学特点：,2、零级速度过程（zeroorderprocess)（1）概念：药物在体内的转运速度恒定不变，与浓度无关。（2）表达式（3）零级动力学的特点：,3、非线性速度过程（nonlinearprocess)：概念：又称容量限制过程（capacitylimitedprocess)。,八、药物动力学模型1定义：2常用的药动学模型：,九、隔室和隔室模型（一）隔室（compartment)1定义：药物在机体内不同部位的一系列转运过程中，从分布速度上可以加以区分的药物存在状态。2隔室的划分依据：药物在各个组织器官中分布的速度。,3隔室的特点：（1）隔室的划分并不具有解剖学和生理学的实际意义。（2）凡在同一隔室内药物均处于动态平衡，但不意味着浓度相等。,（二）隔室模型1定义：2隔室模型的建立：,3、隔室模型的特点：（1）抽象性：不具有解剖学和生理学的实际意义。,（2）相对性：思考：为什么同一药物在不同文献中会出现几种模型的报道？,（3）客观性,（三）单室模型（singlecompartmentmodel)1、概念：2、注意：“均一”状态？,（四）二室模型（twocompartmentmodel)1、定义：2、二室模型的要点：,（五）多室模型(multiplecompartmentmodel)多室模型又叫延迟分布模型,十、血药浓度时间曲线,小结：药物动力学的两大要素：部位：速度：,第三节药物动力学模型参数,一、生物半衰期（halflife)1定义：也称消除半衰期，是指体内药物浓度(或体内药量)下降一半所需的时间。用t1/2表示。2意义：3单位：4特点：,二、消除速度常数（eliminationconstant)1定义：单位时间内消除体内药量的分数。用K表示。,2单位：时间的倒数。h-1、min-1、d-1注意（1）体内药量表示“剩余量”（2）消除速度消除速度常数,3K的计算:,4K值的意义：衡量药物从体内消除的快慢，反映药物在体内停留时间的长短。,5消除速度常数的加和性：K表示药物的总消除。K=Ke+Kb+Kbi+Klu+如药物主要经过肝肾进行消除K=Ke+Kb,由肾脏排泄消除的分数：由生物转化消除的分数：fe+fb=1,例：某药物经肝和肾消除，其总消除速度常数为0.15h-1,其中肾消除速度常数为0.03h-1,计算肾消除药物的分数和肝脏消除药物的分数。,例：某药物的消除速度常数为0.6h-1,有40%的原型药物经肾脏排泄而消除，其余的则通过代谢消除。计算生物转化速度常数和肾消除速度常数。,解：根据题意：K=Ke+Kb已知K0.6h-1fe=0.4则Ke=Kfe=0.60.4=0.24h-1Kb=KKe=0.60.24=0.36h-1或fb=1fe=10.4=0.6Kb=Kfb=0.60.6=0.36h-1,三、表观分布容积（apparentvolumeofdistribution)（一）定义：在药物充分分布的假设前提下，体内全部药物按血浆同样的浓度溶解所需要的体液总容积。,对于静脉注射X0为剂量，C0为血浆初始药物浓度；,例：将100mg药物溶于水中若同样体积的水中加入活性炭，而活性炭吸附了90mg药物，则溶液中只剩下10mg药物,（二）表观分布容积的单位：L、ml或Lkg、ml/kg。,（三）V值的意义：1评价药物在体内分布的程度。2评价药物在体内的蓄积程度与毒性。,（四）表观分布容积的特点1表观分布容积无解剖学和生理学的实际意义。2表观分布容积还受用药个体生理病理状态的影响。,四、清除率（clearance)1定义：单位时间内药物在清除器官中被完全清除所需的血浆容量。用Cl表示。2Cl的计算式：CL=KV,3CL的单位：体积/时间mlh、mlmin、Lh。4CL具有加和性：CL=KVKeV十KbV+KbiV+CLr=KeVCLb=KbVCL=CLr+CLnr,5CL的特点：（1）CL为综合参数，非基本参数；（2）CL有明确的生理学意义。,五、血药浓度时间曲线下面积AUC(areaundercurve)1概念：2意义：可以反应药物吸收总量的大小，,3AUC的单位：浓度乘时间剂量时间/体积,4AUC的计算（1）积分法静脉注射：血管外给药：,（2）梯形法(trapezoidalrule)在参数未知时，采用实验数据可计算出AUC。AUC0=AUC0tn+AUCtn,将血药浓度时间图分成几个梯形，计算每个梯形面积，然后相加得AUC0。其一般通式可写成,Ctn是末端时间的血药浓度。AU