（麻醉学专业论文）国产舒芬太尼在心内直视手术中的药代动力学研究.pdf

目录 中文摘要0 1 英文摘要0 4 研究论文 国产舒芬太尼在心内直视手术中的药代动力学研究 1 上j 一 日! j 舌”“”“”0 8 资料与方法0 8 结果1 1 附表1 3 附图1 5 讨 仑2 0 结论2 4 参考文献2 5 综述舒芬太尼临床应用与研究进展2 8 参考文献3 6 致谢4 2 个人简历4 3 中文摘要 国产舒芬太尼在心内直视手术中的药代动力学研究 摘要 目的：使用液相色谱质谱串联方法测定人血浆中舒芬太尼浓度，计算 舒芬太尼的药代动力学参数并分析药代动力学特征。 方法：随机选择择期心内直视手术的病人1 6 例( 男1 0 例、女6 例) ， a s a i i 或i i i 级，年龄3 4 - - - 6 1 岁，体重4 8 - - - 一8 0 k g 。按疾病类型分为两组： i 组( 瓣膜病组) 8 例( 男6 例女2 例) ；i i 组( 先心病组) 8 例( 男4 例女4 例) 。 术前无精神神经病史，无未经控制的高血压( b p 至1 6 0 1 0 0 m m h g ) ，未长 期服用阿片或安定类药物，体重指数、心脏、肝肾功能正常。所有病人术 前3 0 m i n 肌注东莨菪碱0 0 0 3 - - - 0 0 0 6 m g k g ，吗啡o 1 o 2 m g k g 。病人 入室后监测血压、心率、心电图和脉搏血氧饱和度。开放右上肢静脉输注 乳酸钠林格液，并行左桡动脉有创血压监测。面罩吸纯氧。麻醉诱导用咪 唑安定0 0 5 - - 。0 1 m g k g 、依托咪酯o 2 o 3 m g k g 、维库溴铵o 1 0 2 m g k g 、舒芬太尼5 9 9 k g 一。3 - - 5 m i n 后气管插管，并行机械通气。做 中心静脉穿刺以监测中心静脉压。术中用丙泊酚、维库溴铵和异氟醚维持 麻醉。在静注舒芬太尼后1 、3 、5 、1 0 、2 0 、3 0 、6 0 、1 2 0 、18 0 、2 4 0 和 3 6 0 m i n 从左挠动脉采血3 m l ，置于肝素化的玻璃试管中，离心 1 0 m i n ( 3 0 0 0 r m i n 。1 ) ，精密吸取血浆l m l ，一8 0 c 低温保存待测。取标本血浆 2 0 0 1 x l ，加入内标l o 山，混匀后，再加入乙腈4 0 0 1 d ，混合物被旋涡混合l m i n ， 放置5 m i n ，离心1 0 m i n ( 1 5 0 0 0 r m i n 以) ，取上清液2 0 0 p l 置于样品瓶进样量 5 0 l x l 。液相色谱质谱的条件：色谱柱为a g i l e n tx d be c l i p s ec 1 8 ( 1 5 0 4 6 m m ，5 p m ) ，流动相为1 0 m m 乙酸铵( p h 3 o ) l 腈= 1 5 8 5 ；流量为l m l m i n 。 a p l 3 0 0 0 采用a p c i 离子源正离子模式，离子源温度5 0 0 0 c ，放电电流3 衅。 离子采集方式为多反应监测模式( m r m ) 。离子对为舒芬太尼m z 3 8 7 2 2 3 8 1 ，芬太尼( 内标) 为m z3 3 7 2 1 8 8 5 。 结果： l 、瓣膜病组：舒芬太尼的药代动力学符合开放的三室模型血浆浓度 与时间曲线可用三指数函数表示： c p ( t ) = 2 4 8 4 e o 5 2 6 5 3 7 7 4 e o 0 5 2 3 t + o 16 0 2 e o 0 0 1 7 中文摘要 其药代动力学参数见t a b l e4 。 单次静脉注射舒芬太尼5 1 x g k g ，l m i n 后平均血浆舒芬太尼浓度立 刻达到2 0 8 n g m l 。在给药后3 - - - 一5 m i n ，第1 、5 号病人出现- d , 的高峰， 然后持续下降。在给药后3 0 m i n ，舒芬太尼的血药浓度下降了9 4 1 。给 药后6 0 m i n ，有9 7 5 在血浆被移除。转机时舒芬太尼的血药浓度比转机 前下降了7 0 6 。在给药后4 h ，第1 号病人出现第二高峰，然后持续下降。 在给药后6 h ，舒芬太尼的血药浓度下降到o 0 5 n g m l ，此时舒芬太尼对 呼吸不产生抑制作用。多数病人在此之后恢复自主呼吸。 2 、先心病组：舒芬太尼的药代动力学符合开放的三室模型血浆浓度 与时间曲线可用三指数函数表示： c p ( t ) = 1 2 7 9 e 。吣7 1 t + 3 3 2 9 5 e + o 0 4 6 2 + o 3 9 9 9 e 。o o 愀 其药代动力学参数见t a b l e4 。 单次静脉注射舒芬太尼5 9 9 k g 一，l m i n 后平均血浆舒芬太尼浓度立 刻达到1 1 8 n g m l 一。在给药后5 l o m i n ，第l o 、1 4 号病人出现- - , j , 的高 峰，然后持续下降。在给药后3 0 m i n ，舒芬太尼的血药浓度下降了9 0 4 。 给药后6 0 m i n ，有9 5 6 在血浆被移除。转机后舒芬太尼的血药浓度剧烈 下降比转机前下降了5 2 o 。在给药后6 h ，舒芬太尼的血药浓度下降到 o 0 7 n g m l 。 两组药代动力学参数有显著性差异。瓣膜病患者v d 比先心病组v d 大 ( p o 0 5 ) ，t l z b 比先心病组t l z b 长( p o 0 1 ) ，而先心病组的v c 比瓣膜 病组v c 大( p o 0 5 ) ，c l 比瓣膜病组c l 大( p o 0 5 ) ( 见t a b l e4 ) 。 结论： l 、两组舒芬太尼的药代动力学均符合三室模型，都可以用三指数函 数表示。 2 、两组的药代动力学参数存在显著性差异。瓣膜病组半衰期t i z p 比 先心病组t u 2 1 b 长，在术后对于瓣膜病患者应给予足够的呼吸支持。 3 、转机后舒芬太尼的血药浓度剧烈下降，主要原因与血液稀释有关。 4 、国产舒芬太尼的药代动力学参数与国外的药代动力学参数存在显 著性差异。 5 、数据的分析技术可以影响药代动力学参数与相关性。 代动力学 英文摘要 t h ep h a r m a c o k i n e t i c so fs u f e n t a n i li np a t i e n t su n d e r g o i n g d i f f e r e n tc a r d i a cs u r g e r y a b s t r a c t o b j e e t i v e ：t ou s el i q u i dc h r o m a t o g r a p h y m a s ss p e c t r o m e t r yt e c h n i q u e s ， b l o o dc o n c e n t r a t i o n so fs u f e n t a n i lw e r e m e a s u r e d ，a n dp h a r m a c o k i n e t i c p a r a m e t e r s o fs u f e n t a n i lw e r ec a l c u l a t e d i no r d e rt o a n a l y s e t h e p h a r m a c o k i n e t i cc h a r a c t e r i s t i c so fs u f e n t a n i l m e t h o d s ：s i x t e e na s ai io ri i ip a t i e n t sa g e3 4t o6 1y ru n d e r g o i n go p e n h e a r ts u r g e r yw e r er a n d o m l yd i v i d e di n t ot w o g r o u p s ( n = 8e a c h ) a c c o r d i n gt o d i s e a s et y p e ：i g r o u p ( v a l v u l a rh e a r td i s e a s eg r o u p ) i n8c a s e s ( 6m a l e sa n d 2f e m a l e s ) ，i i g r o u p ( c h dg r o u p ) i n8c a s e s ( 4m a l e sa n d4f e m a l e s ) n o s p i r i t o ft h e h i s t o r y o fp r e o p e r a t i v e n e u r o p a t h y , w i t h o u tu n c o n t r o l l e d h y p e r t e n s i o n ( b p 耋1 6 0 10 0 m m h g ) ，n o l o n g - t e r m u s eo fo p i o i do r a n t i p s y c h o t i cd r u g s ，b o d ym a s si n d e x ，h e a r t ，l i v e ra n dk i d n e yf u n c t i o nw a s n o r m a l ，n of e v e ga l lp a t i e n t sw e r ei n j e c t e d3 0 m i nb e f o r es u r g e r ys c o p o l a m i n e o 0 0 3 o 0 0 6 m g k g 一，m o r p h i n eo 1 0 2 m g 。k g t h eo p e r a t i n gr o o m t e m p e r a t u r ei sk e p tb e t w e e n2 2 - 2 4 。c a f t e rt h ep a t i e n ti n t ot h eo p e r a t i n g r o o m ，t h ep a t i e n t s h e a r tr a t e ，e l e c t r o c a r d i o g r a m ，a n dp u l s eo x y g e ns a t u r a t i o n w e r em o n i t o r e d t oo p e nu p p e ri n t r a v e n o u si n f u s i o no fs o d i u ml a c t a t e r i n g e r ss o l u t i o n t h ep a r a l l e l l e f t i n v a s i v er a d i a l a r t e r yb l o o dp r e s s u r e m o n i t o r i n g ，ac e n t r e l b l o o ds a m p l ew a so b t a i n e d a tt h es a m et i m e i n t r a v e n o u sm i d a z o l a m 0 0 5 - 0 1 m g 。k 9 1 ，e t o m i d a t e 0 2 - 0 3 m g k g ， v e c u r o n i u mo 1 o 2 m g 。k 9 1 ，a n dt h e ns u f e n t a n i l5 9 9 蚝1w a si n j e c t e da sa b o l u si n t oa nl e f ta r mv e i n 3 - - 5m i n u t e sa f t e rt h ea d m i n i s t r a t i o n ，t r a c h e a l i n t u b a t i o n ，m e c h a n i c a lv e n t i l a t i o ni np a r a l l e l d o n et om o n i t o rt h ec e n t r a l v e n o u sp r e s s u r ec e n t r a lv e n o u sp u n c t u r e t e c h n i q u eu s i n gp r o p o f o la n d v e c u r o n i u m ，a n e s t h e s i aw a sm a i n t a i n e d b l o o ds a m p l e sw e r et a k e na t1 ，3 ，5 ， 1o ，2 0 ，3 0 ，6 0 ，1 2 0 ，18 0 ，2 4 0a n d3 6 0 m i na f t e ri n j e c t i o n p l a s m aw a ss e p a r a t e d f r o mb l o o ds a m p l ea n ds t o r e da t 8 0 u n t i la s s a y e d t a k es a m p l e so f p l a s m a 4 英文摘要 2 0 0 i _ t 1 a d d i n ga ni n t e r n a l s t a n d a r d10 l 山，t h e na d da c e t o n i t r i l e4 0 0 t la f t e r m i x i n g ，t h em i x t u r ew a sv o r t e xm i x e dlm i n ，p l a c e d5 m i n ，c e n t r i f u g e d10 m i n ( 15 0 0 0 r m i n 。1 ) ，t h es u p e m a t a n t2 0 0 p , 1p l a c e di nv i a l s ，i n j e c t i o nv o l u m eo f 5 0 i _ t 1 l i q u i dc h r o m a t o g r a p h ym a s ss p e c t r o m e t r yc o n d i t i o n s ：c o l u m n f o ra g i l e n t x d b e c l i p s ec 18 ( 15 0 4 6m m ，5 i t m ) ，am o b i l ep h a s eo f10 m m a m m o n i u m a c e t a t e ( p h 3 o ) a c e t o n i t r i l e = 15 8 5 ；f l o wl m l m i n a p l 3 0 0 0u s i n ga p c i i o n s o u r c e ，p o s i t i v ei o nm o d e ，i o ns o u r c et e m p e r a t u r eo f 50 0 。c ，d i s c h a r g ec u r r e n t 3 以i o na c q u i s i t i o nm o d ef o rm u l t i p l er e a c t i o nm o n k o r i n gm o d e ( m r m ) ， s u f e n t a n i li o np a i r sf o rt h em z3 8 7 2 2 3 8 1 ，f e n t a n y l ( i n t e r n a ls t a n d a r d ) f o r m z3 3 7 2 1 8 8 5 r e s u l t s ： 1 、v a l v u l a rd i s e a s e g r o u p ：s u f e n t a n i lp h a r m a c o k i n e t i c s w a sm o s t a p p r o p r i a t e l y d e s c r i b e db yat h r e e c o m p a r t m e n to p e nm o d e l ，p l a s m a c o n c e n t r a t i o n t i m ec u r v ew i t ht h r e ee x p o n e n t i a lf u n c t i o nc a nb eu s e d ，s a i d ： c p ( t ) ：2 4 8 4 e o 5 2 6 5 3 7 7 4 e 枷2 3 t + 0 1 6 0 2 e 删1 7 。 p h a r m a c o k i n e t i cp a r a m e t e r s ，s e et a b l e4 a sab o l u si n t r a v e n o u si n j e c t i o no fs u f e n t a n i l5p g k 分1 ，p l a s m as u f e n t a n i l c o n c e n t r a t i o n si m m e d i a t e l yr e a c h e d2 0 8 n g m l a f t e rlm i n ，3 5 m i na f t e r t h e s u f e n t a n i la d m i n i s t r a t i o n ，n o 1a n d5p a t i e n t sh a das m a l lp e a k ，a n dt h e n c o n t i n u e dt od e c l i n e 30 m i na f t e r ，t h ep l a s m a c o n c e n t r a t i o no fs u f e n t a n i l d e c r e a s e db y9 4 1 6 0 m i na f t e r ，9 7 5 w a sr e m o v e d f r o mt h ep l a s m a a f t e r c a r d i o p u l m o n a r yb y p a s sc o m p a r e dw i t hp r e - c p bp l a s m ac o n c e n t r a t i o n o f s u f e n t a n i ld e c r e a s e db y7 0 6 n o 1p a t i e n t ，h a v eas e c o n dp e a ka f t e r4 h ， a n dt h e nc o m i n u e dt od e c l i n e 6 ha f t e ra d m i n i s t r a t i o no f s u f e n t a n i li np l a s m a c o n c e n t ra _ t i o n sd e c r e a s e dt o0 0 5 n g m l 以s u f e n t a n i la t t h i st i m ed o e sn o t p r o d u c ei n h i b i t o r ye f f e c to nr e s p i r a t i o n t h i sw a sf o l l o w e db ym o s to f t h e p a t i e n t sr e s u m e ds p o n t a n e o u sb r e a t h i n g 2 、 c o n g e n i t a lh e a r td i s e a s eg r o u p ：s u f e n t a n i lp h a r r n a c o k i n e t i c sw a s m o s ta p p r o p r i a t e l yd e s c r i b e db yat h r e e c o m p a r t m e n to p e nm o d e l ，p l a s m a c o n c e n | t r a t i o n - t i m ec u r v ew i t ht h r e ee x p o n e n t i “f u n c t i o nc a n b eu s e d ，s a i d ： c p ( t ) ：1 2 7 9 e n 4 5 7 1 t + 3 3 2 9 5 e 删6 2 t + o 3 9 9 9 e - 咖4 8 英文摘要 p h a r m a c o k i n e t i cp a r a m e t e r s ，s e et a b l e4 a sab o l u si n t r a v e n o u si n je c t i o no fs u f e n t a n i l5 恤酽k g1 ，p l a s m as u f e n t a n i l c o n c e n t r a t i o n si m m e d i a t e l yr e a c h e d11 8 n g m 1 a f t e rlm i n 5 10 m i na f t e r t h es u f e n t a n i la d m i n i s t r a t i o nn o 10a n d14 p a t i e n t sh a das m a l lp e a k ，a n dt h e n c o n t i n u e dt od e c l i n e a 舭r30 r a i no ft h ea d m i n i s t r a t i o n ，t h ep l a s m a c o n c e n t r a t i o no fs u f e n t a n i ld e c r e a s e db y9 0 4 6 0 m i na f t e r ，9 5 6 w a s r e m o v e df r o mt h ep l a s m a a f t e rc a r d i o p u l m o n a r yb y p a s s t h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o no fs u f e n t a n i l s h a r p l yd e c l i n e d ，d e c r e a s e dc o m p a r e dw i t h p r e c p bb y 5 2 o 6 ha f t e ra d m i n i s t r a t i o no fs u f e n t a n i l i n p l a s m a c o n c e n t r a t i o n sd e c r e a s e dt o0 0 7 n g m l t h e r ew e r e s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e si n p h a r m a c o k i n e t i cp a r a m e t e r s b e t w e e nt w og r o u p s v dv a l u eo fp a t i e n t sw i t hv a l v u l a rh e a r td i s e a s eg r o u p w a s l a r g e rt h a nv d v a l u eo ft h ec o n g e n i t a lh e a r td i s e a s eg r o u p ( p 0 0 5 ) ，h 2 1 b v a l u ew a sl o n g e rt h a nt h et 1 2 pv a l u eo fc o n g e n i t a lh e a r td i s e a s eg r o u p ( p 0 01 ) ， w h i l ev cv a l u eo fc o n g e n i t a lh e a r td i s e a s eg r o u pw a sl a r g e rt h a nt h ev a l u ev c o fv a l v u l a rh e a r td i s e a s eg r o u p ( p 0 0 5 ) ，c lv a l u ew a sl a r g e rt h a nt h ec l v a l u e so fv a l v u l a rh e a r td i s e a s eg r o u p ( p o 0 5 ) ( s e et a b l e4 ) c o n c l u s i o n ： i 、t w og r o u p so ft h ep h a r m a c o k i n e t i c so fs u f e n t a n i lw e r e m o s t a p p r o p r i a t e l yd e s c r i b e db yat h r e e - c o m p a r t m e n to p e nm o d e l ，t h e b e s tf i tt ot h e c o n c e n t r a t i o n t i m ed a t ew a sb yat r i e x p o n e n t i a le q u a t i o n 2 、t h e r ew e r es i g n i f i c a n td i f f e r e n c e si np h a r m a c o k i n e t i cp a r a m e t e r s b e t w e e nt h et w og r o u p s t1 2 1 3v a l u eo fv a l v u l a rd i s e a s eg r o u pw a sl o n g e r t h a nt h et l 2 1 3v a l u eo fc o n g e n i t a lh e a r td i s e a s eg r o u p ，t h ep a t i e n t sa f t e rv a l v e r e p l a c e m e n ts u r g e r ys h o u l d b eg i v e na d e q u a t er e s p i r a t o r ys u p p o r tt r e a t m e n t 3 、a f t e rc a r d i o p u l m o n a r yb y p a s s ，t h es u f e n t a n i lp l a s m ac o n c e n 仃a t i o n d r a m a t i c a l l yd r o p p e d ，b e c a u s eo f b l o o dd i l u t i o n 4 、t h ep h a r m a c o k i n e t i c so fs u f e n t a n i li nt h i ss t u d yw a ss i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n tf r o mt h a tr e p o r ti nf o r e i g ns t u d i e s 5 、d a t aa n a l y s i st e c h n i q u e sc a na f f e c tt h ep h a r m a c o k i n e t i cp a r a m e t e r s a n dr e l e v a n t 一_ _ - 一 6 7 研究论文 国产舒芬太尼在心内直视手术中的药代动力学研究 i - - j 翮看 舒芬太尼( s u f e n t a n i l ，s u f ) 是一种人工合成的阿片类镇痛，药物镇痛 强度高，起效快，副作用少，可使心血管稳定并且对心肌有一定的保护作 用而广泛应用于临床麻醉和疼痛治疗( 1 - 5 ) ，成为心血管手术必不可少的主 要麻醉药。在以往进行学术交流时大多使用国外药代动力学参数，由于 东西方人敏感性的差别而用国外的药代动力学参数来指导中国人用药存 在着一定的盲目性。本研究的目的是了解心血管手术患者国产舒芬太尼的 药代动力学变化规律，为临床麻醉、t c i 、疼痛治疗提供有力的参考依据， 并将对我国麻醉性镇痛药的研究起到积极的推动作用。 材料与方法 1 一般资料 随机选择择期心内直视手术病人1 6 例( 男1 0 例、女6 例) ，a s a i i 或 i i i 级，年龄3 4 - - - 6 1 岁，体重4 8 - 8 0 k g ，按疾病类型分为两组：i 组( 瓣膜 病组) 8 例( 男6 例女2 例) ；i i 组( 先心病组) 8 例( 男4 例女4 例) 。术前无精 神神经病史，无未经控制的高血压，未长期服用阿片或安定类药物。体重 指数、肝、肾和肺功能正常。病人的术前情况及手术类型( 见t a b l e1 ) 。 2 麻醉方法 2 1 术前用药 所有病人术前3 0 m i n 肌注东莨菪碱0 0 0 3 - - 0 0 0 6 m g k g ，吗啡o 1 0 2 m g k g 。 2 2 麻醉诱导和维持 病人入室后监测无创血压、心率、心电图、脉搏氧饱和度。开放上肢 静脉输注乳酸钠林格液。在局麻下左桡动脉置管性有创血压监测。面罩吸 纯氧。静注咪唑安定0 0 5 - - - 0 1 m g k g 一、依托咪酯o 2 o 3 m g k g 、维库 溴铵o 1 - - 0 2 m g k g 、舒芬太尼5 9 9 k 9 1 。3 5 分钟后气管插管，并行机 械通气。中心静脉穿刺以监测中心静脉压( c v p ) 。维持p e t c 0 2 在3 5 8 研究论文 4 0 m m h g 。泵入丙泊酚( 5 0 - - 一1 0 0 1 t g k g q m i n 。) 和间断静脉推注维库溴铵 和吸入异氟醚来维持麻醉。 3 体外循环方法 3 1 机器预充 液体按3 0 4 0 m l k 9 1 包括乳酸钠林格氏液2 0 一- - 3 0 m l k g ，羟乙基淀 粉氯化钠5 0 0 m l 。 3 2 体外循环( c p b ) 应用s t o c k e r t 体外循环机，m e d t r o n i ca f f i n i t yn t 膜肺，广东东莞聚 氯乙烯管道和回流室。动脉流量1 8 2 4 l m i n q m ( 4 0 5 0 m l k g 。1 ) ，血 氧比值控制在1 ：o 6 o 8 。c p b 中根据血气分析结果调整氯化钾、硫酸 镁、碳酸氢钠和葡萄糖酸钙给予量；c p b 期间红细胞比容控制在2 0 2 5 ；鼻温控制在( 2 8 - - 一3 0 ) ，肛温在( 3 0 - - 一3 2 ) 。根据血压的变化 适当给予血管活性药( 如去甲肾上腺素等) 。 4 血标本的采集与贮存 静脉注射舒芬太尼毕即刻秒表计时并在注射前、注射后1 、3 、5 、1 0 、 2 0 、3 0 、6 0 、1 2 0 、18 0 、2 4 0 和3 6 0 m i n 从左桡动脉采血3 m l ，置于肝素 化的玻璃试管中，离心1 0m i n ( 3 0 0 0 r m i n 。) ，精密吸取血浆l m l ，置入试 管中放入8 0 冰箱低温保存直至分析。 5 舒芬太尼血药浓度测定 5 1 主要仪器 液相色谱质谱仪：a g i l e n t a p l 3 0 0 0 串联质谱系统( 进口) 液相为a g i l e n t l l 0 0 ( 含二元泵和自动进样器) 旋涡混合器：m v s 。l 北京北德科学器材公司( 国产) 离心机：l x j i i 上海医用分析仪器厂( 国产) 电子天平：a e 2 4 0 瑞士电子公司( 进口) 微量加样器：芬兰生化试剂仪器有限公司( 国产) 低温冷藏柜：v x 4 3 0 ( 进口) 麻醉呼吸机d a t e x o h m d a ，a e s p i r e ( 进口) 体外循环机s t o c k e r t 人工心肺机( 进口) 麻醉监测仪p h i l i p si n t e u i v u em p 5 0 ( 进口) 微量输液泵s l g ot g i i ( 国产) 9 研究论文 血气分析仪 麻醉深度监测仪 5 2 主要试剂 枸橼酸舒芬太尼： 0 8 1 1 1 4 o p t ic c ab l o o dg a s a n a l y z e r ( 进口) b i sv i s t a ( 进口) 宜昌人福药业有限责任公司，规格：5 0 9 9 m l ，批号： 舒芬太尼对照品：购自中国药品生物制品检定所 芬太尼( 内标注射剂) ：宜昌人福药业有限责任公司生产规 格：o 1 m g 2 m l 批号：0 6 0 6 1 4 乙酸铵和乙腈为h p l c 级( f i s h e r ) 水是超纯水 5 3 色谱及质谱条件 色谱：a g i l e n tx d be c l i p s ec 1 8 色谱柱( 1 5 0 4 6m m ，5 t m ) ，流动相 为1 0 m m 乙酸铵( p h 3 0 ) 7 , 腈= 1 5 8 5 ；流量为l m l m i n ；进样量为5 0 9 l 。 质谱：a p l 3 0 0 0 采用a p c i 离子源正离子模式，离子源温度5 0 0 0 c ， 放电电流3 衅。离子采集方式为多反应监测模式( m r m ) 。离子对为舒芬 太尼m z3 8 7 2 2 3 8 1 ，芬太尼( 内标) 为m z3 3 7 2 1 8 8 5 。 5 4 标准品溶液配制 精密称取舒芬太尼3 7 4 m g ，置于1 0 m l 量瓶中用乙腈稀释并定容至刻 度做标准储备液，置以冰箱冷藏保存。精密吸取芬太尼注射液2 0 9 l 用乙 腈定容至1 0 m l 。由储备液配制成一系列标准液浓度分别为o 1 、o 4 、l 、4 、 1 0 、2 5 和5 0 n g m l 。内标芬太尼溶液浓度为1 0 n g m l 。 5 5 标本的处理 将l m l 标本血浆溶化后取血浆2 0 0 9 l ，置入离心管中加入内标l o 山， 混匀后，再加入乙腈4 0 0 9 l ，混合物被旋涡混合l m i n ，放置5 m i n ，离心 1 0 m i n ( 1 5 0 0 0 r m i n 。1 ) ，取上清液2 0 0 9 l 置于样品瓶进样量5 0 山。 5 6 标准曲线 在健康人空白血浆中加入不同浓度舒芬太尼标准品溶液，使其血药浓 度分别为o 1 、o 4 、1 、4 、1 0 、2 5 和5 0 n g m l ，混匀后按“5 5 项方法处 理。以样品峰面积和内标峰面积比值( y ) 为纵坐标，样品浓度( x ) 为 横坐标，以1 x 2 为权重做线性回归。其回归方程为：y = o 0 5 7 6 x + 0 0 0 1 9 3 ， 相关系数r = 0 9 9 8 6 。结果表明舒芬太尼在( o 1 - - ，5 0 ) n g m l 。内呈良好的线 1 0 研究论文 性关系。 5 7 方法回收率 配制0 2 、5 0 、4 0 n g m l d3 种浓度舒芬太尼的样品溶液各5 份，样品 处理同“5 5 项方法处理，根据舒芬太尼的标准曲线测得的浓度与实际浓 度之比即为方法回收率( 见t a b l e2 ) 。 5 8 精密度 配制舒芬太尼标准品浓度分别为0 2 、5 0 、4 0 n g m l 13 种浓度的样品 各5 份，一共做2 批。标本处理按“5 5 ”项方法操作。一批用于日内精密 度测定。日内精密度是1 天内各浓度测定5 次；另一批保存于2 0 冰箱， 各浓度每天取1 份进行测定连续测定5 天，以计算日间精密度( 见t a b l e3 ) 。 5 9 稳定性 配制0 2 、5 0 、4 0 n g m l 。3 种浓度的样品各3 份，分别在室温放置6 、 1 2 、2 4 h 后考察其在室温的稳定性；同方法考察样品经3 个冷冻周期的稳 定性。考察室温稳定性及冷冻稳定性的结果表明在这2 种情况下均稳定。 6 统计方法 应用中国药理学会数学药理专业委员会编制的3 p 9 7 药理学程序软 件，计算药代动力学参数。采用s p s s1 3 0 统计学软件分析处理。计量资 料以均数士标准差( 露士s ) 表示。组间比较采用两样本t 检验，p 0 0 5 为 差异有显著性。 结果 1 、瓣膜病组：舒芬太尼的药代动力学符合开放型三室模型血浆浓度 与时间曲线可用三指数函数表示： c p ( t ) = 2 4 8 4 e o - 5 2 6 0 t + 5 3 7 7 4 e o 0 5 2 3 t + o 16 0 2 e 。o 0 0 1 7 其药代动力学参数见t a b l e4 。 单次静脉注射舒芬太尼5 9 9 k g 一，l m i n 后血浆舒芬太尼浓度立刻达 到2 0 8 n g m l 一。在给药后3 5 m i n ，第1 、5 号病人出现- d , 的高峰，然 后持续下降。在给药后3 0 m i n ，舒芬太尼的血药浓度下降了9 4 1 。给药 后6 0 m i n ，有9 7 5 在血浆被移除。转机开始时舒芬太尼的血药浓度比转 机前下降了7 0 6 。在给药后4 h ，第1 号病人出现第二高峰，然后持续下 研究论文 降。在给药后6 h ，舒芬太尼的血药浓度下降到o 0 5 n g m l 一，此时舒芬太 尼对呼吸不产生抑制作用。多数病人在此之后恢复自主呼吸。 2 、先心病组：舒芬太尼的药代动力学符合开放型三室模型血浆浓度 与时间曲线可用三指数函数表示： c p ( t ) = 12 7 9 e o 4 5 7 1 t + 3 3 2 9 5 e o 0 4 6 2 t + o 3 9 9 9 e 加舢4 8 。 其药代动力学参数见t a b l e4 。 单次静脉注射舒芬太尼5 9 9 k g ， 1 m i n 后血浆舒芬太尼浓度立刻达 到1 1 8 n g m l 一。在给药后5 l o m i n ，第1 0 、1 4 号病人出现- - d , 的高峰， 然后持续下降。在给药后3 0 m i n ，舒芬太尼的血药浓度下降了9 0 4 0 。 给药后6 0 m i n ，有9 5 6 在血浆被移除。转机后舒芬太尼的血药浓度剧烈 下降比转机前下降了5 2 o 。在给药后6 h 舒芬太尼的血药浓度下降到 o 0 7 n g m l 一。 两组药代动力学参数有显著性差异。瓣膜病患者v d 比先心病组v d 大 ( p o 0 5 ) ，t l 2 b 比先心病组t l z 8 长( p o 0 1 ) ，而先心病组的v c 比瓣膜 病组v c 大( p o 0 5 ) ，c l 比瓣膜病组c l 大( p 研究论文 t a b l e4 p h a r m a c o k i n e t i c sp a r a m e t e r so fs u f e n t a n i l