专科生物化学肝的生物化学.ppt

第11章,肝的生物化学,学习重点,1.了解肝脏的组织结构和化学组成特点2.了解胆红素的生成与转运3.熟悉肝脏在物质代谢中的作用及生物转化的概念和意义4.熟悉胆汁酸代谢及胆汁酸肝肠循环的生理意义5.掌握胆红素的肠肝循环和不同类型黄疸的形成机制及鉴别,案例10-1、陈女士到医院做体检，做了几项生化检查。问题：她看哪些生化指标可以了解自己的肝功能状况？,肝脏的组织结构与化学组成特点,（四）丰富的酶类,（三）丰富的血窦,（二）有两条输出通路,（一）有两条输入通路,第1节肝在物质代谢中的作用,（物质代谢中枢）人体化工厂,作用：维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。,肝糖原的合成与分解糖异生,回顾：肝内进行那些糖代谢途径？,一、肝的糖代谢中的作用,不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？,饱食状态肝糖原合成过多糖则转化为脂肪、胆固醇，以VLDL形式输出空腹状态肝糖原分解饥饿状态以糖异生为主脂肪动员酮体合成节省葡萄糖,肝功能受损：饥饿时易发生低血糖。,二、肝在脂类代谢中的作用,回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoC)、脂蛋白的降解(LDL),作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,二、肝在脂类代谢中的作用,消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇、磷脂分解脂肪酸的氧化、胆固醇的降解与排泄、LDL的降解运输合成与分泌VLDL;HDL;,肝功能受损：“脂肪泻”,肝功能受损：PL“脂肪肝”,肝功能受损：清蛋白,三、肝在蛋白质代谢中的作用,1.蛋白质的合成：合成：自身蛋白血浆蛋白,清蛋白纤维蛋白原凝血酶原,水肿、A/G,凝血时间延长、出血倾向,凝血因子,肝功能受损：血氨胺类（假神经递质）,肝性脑病,2.合成尿素、解除氨毒：,氨,尿素,肾排,肝细胞内转氨酶含量高：ALT急性肝炎：ALT,3.氨基酸分解代谢：转氨基、脱氨基、转甲基、脱羧基,肝性昏迷的临床生化检验指标,1.血清白蛋白降低，表明蛋白合成能力低下；2.血清胆红素可呈显著升高，说明有胆汁排泄障碍；3.低胆固醇血症，因肝合成能力降低所致；4.AST及ALT由高值转为低值，见于大量肝细胞坏死的情况；5.尿素呈低值，提示肝合成尿素功能低下；6.血糖降低，由于肝糖原储备减少引起；7.凝血酶原时间延长，由于肝合成凝血因子降低；8.血液pH增高及PCO2降低（呼吸性碱中毒），因脑水肿引起的换气过度所致。,四、肝在维生素代谢中的作用,1.脂溶性维生素的吸收2.维生素的储存是VitA、D、K、B1和B12的主要储存场所3.维生素的转化VitD325-(OH)-VitD3水溶性维生素辅酶的组成成分,胆道阻塞：Vk出血倾向肝功能受损:肝性佝偻病,五、肝在激素代谢中的作用,激素的灭活通过一定的化学反应使激素的活性减弱或丧失称为激素的灭活。,主要方式：生物转化,肝功能受损：皮肤蜘蛛痣、肝掌、面部色素沉着,蜘蛛痣,蜘蛛痣在慢性肝炎和肝硬化的病人中经常发现在脸部、颈部、手部有一种形态很象蜘蛛网样的病，痣的中心是一个小红点，周围放射出许多细小的红丝，整个直径约022厘米。如果用细的尖硬物去压迫痣的中心，可以使整个蜘蛛痣全部消失,肝掌,肝掌是指有些肝炎病人手掌边缘常常会出现许多红色的斑点，或红白相间毫无规律的斑块，有时候不仅手掌有，而且脚底也有。如果对这种斑点或斑块加压，可以使压迫区的这些点和块消失，变得苍白。,第2节肝的生物转化作用,一、生物转化的概念和特点,一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化。,非营养物质,生物转化的对象,生物转化的意义:使许多非营养物质极性增强，易于随胆汁或尿液排出.使某些物质生物学活性降低或消除（灭活作用）.使有毒物质的毒性减低或消除（解毒作用）.但有些物质经肝的生物转化后，其毒性反而增加或溶解性反而降低，不易排出体外。,生物转化的主要场所肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。,生物转化的特点,物质的代谢转变不是单一的，有些物质可通过多条途径进行生物转化，产生多种不同产物。如解热镇痛药非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚），吸收后主要在肝内代谢，大部分羟化脱去烃基变为另一种解热镇痛药扑热息痛（对乙酰氨基酚），而后与葡萄糖醛酸或硫酸结合排出体外；也可经一系列反应变为硫醚尿酸排出；还可与肝蛋白质结合引起肝细胞坏死等。,反应类型多样性,反应过程连续性,有些物质经过一步反应就能排出体外，但有些物质需经过几步连续反应才能达到目的。例如乙酸水杨酸，先要进行水解反应，再进行羟化反应，最后经葡萄糖醛酸结合反应，才能排出体外。,解毒致毒双重性,大部分有毒物质经生物转化后，毒性降低，以肝有解毒作用。但有些物质经生物转化后由无毒转变为有毒或毒性增强。如黄曲霉素本无致癌作用，但进入人体内经生物转化可变为致癌物。肝的生物转化作用解毒作用,二、生物转化反应的主要类型,概述第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应,*有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。,*物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才最终排出。,（1）微粒体依赖P450的加单氧酶系：,其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。存在部位：微粒体内(滑面内质网)组成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素P450还原酶催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O,（一）氧化反应最多见的生物转化反应,能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。,基本特点,目录,产物：羟化物或环氧化物举例：,苯胺,对氨基苯酚,(2)线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO),存在部位：线粒体内,催化的反应催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛和氨,(3)醇脱氢酶及醛脱氢酶系,存在部位：胞液中,催化的反应醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸。,1.氧化反应最多见的生物转化反应,2.还原反应硝基还原酶类偶氮还原酶类供氢体：NADPH还原产物：相应胺类,3.水解反应多种水解酶类（酯酶、酰胺酶、糖苷酶）,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应,结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团,（二）第二相反应结合反应,1.葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应,*葡萄糖醛酸基的直接供体,目录,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA),*催化酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferases,UGT),举例：,苯酚,+UDP,苯-葡糖醛酸苷,雌酮,2.硫酸结合反应,*硫酸供体3磷酸腺苷5磷酸硫酸(PAPS),*催化酶硫酸转移酶,举例,+PAP,雌酮硫酸酯,3.酰基化反应,异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A,目录,4.甲基化反应,甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM),尼克酰胺N-甲基尼克酰胺,5.谷胱甘肽结合反应,环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽,目录,6.甘氨酸结合反应,三、生物转化作用受许多因素的调节和影响,年龄：儿童、老人比青壮年弱；药用量性别：少数情况女大于男（阴盛阳衰）；疾病：肝功能破坏、肾疾病；诱导物：苯巴比妥等多种药物；耐药性抑制物：几种药物同时用可产生药物之间对生物转化酶竞争性抑制；食物、营养状态等体内外因素,许多异源物可诱导生物转化的酶类,许多异源物可以诱导合成一些生物转化酶类，在加速其自身代谢转化的同时，亦可影响对其他异源物的生物转化。同时服用多种药物时可出现药物之间对同一转化酶系的竞争性抑制作用，使多种药物的生物转化作用相互抑制，可导致某些药物药理作用强度的改变。此外，食物中亦常含有诱导或抑制生物转化酶的非营养物质。,第三节胆汁酸的代谢,主要有机成分胆汁酸盐(含量最高)、多种酶类等,一、胆汁与胆汁酸,胆汁酸以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。,胆汁的组成,肝胆汁:,水分多,比重小透明,金黄色,偏碱性微苦水分少,比重大棕绿色有苦味,胆囊胆汁,胆汁成分,胆汁酸(胆汁酸盐)蛋白质脂肪酸/胆固醇/磷脂胆红素磷酸酶无机盐排泄物水,胆汁的功能,消化液-乳化脂肪排泄液-胆红素中和胃酸,刺激肠蠕动、吸收抑制肠道细菌生长,一、胆汁酸的代谢,初级胆汁酸的生成部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路限速酶：胆固醇7-羟化酶,胆固醇(27C),7-羟化胆固醇,初级游离胆汁酸(24C),初级结合胆汁酸,过程,初级游离胆汁酸,例：胆酸,初级结合胆汁酸,初级胆汁酸（肝细胞）,初级游离胆汁酸,胆酸鹅脱氧胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸,初级结合胆汁酸（甘氨酸/牛磺酸）,次级胆汁酸的生成,部位：小肠下段和大肠过程,初级胆汁酸,次级胆汁酸,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,目录,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,目录,次级胆汁酸（肠道）,次级游离胆汁酸,脱氧胆酸石胆酸甘氨脱氧胆酸牛磺脱氧胆酸,次级结合胆汁酸（甘氨酸/牛磺酸）,胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环概念,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。,生理意义：将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要,胆汁酸肠肝循环的过程,目录,胆汁酸肠肝循环的过程,胆汁酸肠肝循环的生理意义将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。,胆汁酸肠肝循环的生理意义将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。,初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。,次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。,二、胆汁酸的生理功能,促进脂类的消化与吸收立体构型亲水与疏水两个侧面赋予胆汁酸很强的界面活性，成为较强的乳化剂,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的立体构型,人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中以胆汁酸形式，以直接形式排出体外。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值101）。,（二）抑制胆汁中胆固醇析出,RBC的最主要成分:血红蛋白（hemoglobin,Hb）Hb=珠蛋白(globin)+4分子血红素（heme）(含铁的卜啉化合物),四个吡咯环+Fe+,第四节血红素的代谢,一、血红素的生物合成（一）合成原料及部位：Gly，琥珀酰辅酶A，Fe2+辅助因子：磷酸吡哆醛，Mg2+场所：线粒体，细胞浆（有核，网织RBC）,（二）合成过程：四个阶段1.-氨基-酮基戊酸的生成（线粒体）（-aminolevulinicacid,ALA）关键酶ALA合成酶2.胆色素原的生成（细胞浆）3.尿卜林原及粪卜林原的生成（细胞浆）4.血红素的生成（线粒体）血红素进入细胞浆+珠蛋白Hb,胆,（三）血红素生物合成的调节关键酶是ALA合成酶血红素对ALA合成酶的反馈抑制促红细胞生成素（erythropoitein）雄激素重金属的抑制-铅中毒的标志:Heme合成的抑制还原剂的促进-GSHVB6的缺乏,胆色素(bilepigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。,胆色素的概念,二、血红素的分解代谢,胆红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂，是血清中抗氧化活性的主要成分。,胆色素衰老RBCHb肌红蛋白过氧化酶细胞色素铁卜啉化合物胆绿素胆红素（红）（蓝）（橙黄）胆色素原族胆素族（无色）（棕黄色）,肠道,o,体内铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人每天可生成250350mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。,（一）胆红素的生成,胆红素主要源于衰老红细胞的破坏,（亲脂性物质）,胆红素,网状内皮系统,胆绿素,Hb,对大脑具有毒性作用,肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中,胆红素的生成过程,目录,胆红素空间结构示意图,胆红素的特有结构赋予其亲脂疏水的性质,易自由透过细胞膜进入血液。,过多的游离胆红素则可与脑部基底核的脂类结合，干扰脑的正常功能，称为胆红素脑病(bilirubinencephalopathy)或核黄疸(kernicterus)。,间接胆红素未结合胆红素游离胆红素,意义：（1）有利于运输（2）限制胆红素进入细胞造成细胞毒性。,结合可逆,血液：胆红素-清蛋白,运输形式,二、胆红素在血液中的运输,核黄疸,临床表现皮肤与巩膜（白眼珠）明显发黄，常于出生后24小时内或第2天出现，48小时内迅速加重，血清胆红素浓度急剧上升超过1215mgdl，甚至达20mgdl以上。均有轻重不等贫血，严重者可引起心力衰竭，全身浮肿。肝脾肿大。神经症状如有嗜睡、拒奶、四肢松软，继而抽搐（表现为两眼凝视、眨服、四肢阵阵发硬伸直，或全身角弓反张），有时尖叫等表现即称核黄疸或胆红素脑病，常于血清胆红素达20mgdl以上时发生，是由于间接胆红素进入脑组织中，损伤脑细胞所致。多有发热。严重病例因呼吸衰竭或肺出血死亡。发生核黄疸而侥幸存活者，常有神经后遗症，如智力障碍、听力障碍，运动障碍及手足徐动症等。,治疗本病治疗的重点是采取综合措施以减轻黄疸，降低血清胆红素，防止发生核黄疸。严密监护黄疸的进展情况，监测血清胆红素水平，防止血清胆红素上升到20mg/dl的危险界限。药物疗法加速胆红素代谢、排泄、或减少溶血：a给肾上腺皮质激素（口服强的松或静脉滴注氢化可的松），静脉滴注血浆、白蛋白和葡萄糖。b.口服苯巴比妥。C中药如三黄汤，（大黄，黄连、黄芩、黄柏、菌陈、山栀），或静脉滴注菌扼黄注射液（含菌陈、扼子与大黄），均有利湿、解毒、利胆、降低胆红素的作用。纠正酸中毒。因酸中毒可加重病情。纠正缺氧，注意保暖和供给足够的营养。光疗,输血,胆红素-清蛋白,清蛋白,载体,胆红素-Y蛋白,胆红素-Z蛋白,摄取,排泄,（三）胆红素在肝内的转变,摄取,结合,UDPGA,UDP,葡萄糖醛酸胆红素酯（结合胆红素）（直接胆红素）,葡萄糖醛酸基转移酶,结合（滑面内质网）,胆红素,两种胆红素的区别,限速,排泄,（肝内生成）,（毛细胆管）,（肠道）,结合胆红素,胆汁,胆汁,（四）胆红素在肠腔中的转化及肠肝循环,结合胆红素,肠道细菌（水解）,GA,未结合胆红素,肠道细菌（还原）,胆色素原族,中胆素原粪胆素原尿胆素原,80-90%,O,胆素（粪排）,10-20%,门V,肝,体循环,肾（尿胆素原）,O,尿胆素（尿排）,胆汁,胆素原与胆素的生成反应,目录,肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。,胆素原肠肝循环的概念,胆素原肠肝循环的过程,胆红素的正常代谢,第五节,1.正常血清：总胆红素=未结合胆红素+少量直接胆红素TB：1.71-17.1mol/LDB：0.51-3.42mol/L,（五）胆红素与黄疸,隐性黄疸：TB：17.1-34.2mol/L显性黄疸：TB：34.2mol/L,2.黄疸：多种疾病引起病人血清总胆红素增高，胆红素进入组织，引起皮肤、巩膜、黏膜等组织黄染。,1.溶血性黄疸（肝前性）2.肝细胞性黄疸（肝性）3.阻塞性黄疸（肝后性）,种类(按血清胆红素的来源),溶血性黄疸,恶性疟疾、药物和输血不当均可引起溶血性黄疸。,溶血性黄疸特点：,血中总胆红素显著增高，以未结合胆红素增高为主，结合胆红素含量变化不大。由于肝对胆红素的摄取、转化和排泄增多，从肠道排出的胆素原增多，造成尿胆素原增多。,2.阻塞性黄疸,胆管炎症、肿瘤、结石均可引起阻塞性黄疸。,特点：血清胆红素增高，以结合胆红素为主，尿胆红素阳性尿胆素原及粪胆素原合成减少粪便颜色变浅。,3.肝细胞性黄疸,由于肝细胞破坏，其摄取、转化和排泄胆红素能力降低所致。,肝炎、肝硬化、肝肿瘤等肝实质病变均可引起肝细胞性黄疸。,特点,这种情况下，不仅肝细胞摄取胆红素的能力下降，导致血中未结合胆红素含量增高，而且由于肝细胞肿胀，毛细血管通透性增强，使部分结合胆红素返流入血，造成血中结合胆红素也增高。结合胆红素可经尿排出，尿胆红素阳性；,肝重吸收能力下降，回到肝内的胆素原应减少，则尿排出的胆素原也减少，但是肝的排泄能力也下降，可能使部分重吸收进肝的胆素原不能返回肠道，而是返流入血，造成血中胆素原的含量有可能增高，两方面的联合作用使尿中胆素原的变化不固定。粪便排出的胆素原减少，使粪便颜色变浅。,各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变,肝性昏迷的临床生化检验指标,1.血清白蛋白降低，表明蛋白合成能力低下；2.血清胆红素可呈显著升高，说明有胆汁排泄障碍；3.低胆固醇血症，因肝合成能力降低所致；4.AST及ALT由高值转为低值，见于大量肝细胞坏死的情况；5.尿素呈低值，提示肝合成尿素功能低下；6.血糖降低，由于肝糖原储备减少引起；7.凝血酶原时间延长，由于肝合成凝血因子降低；8.血液pH增高及PCO2降低（呼吸性碱中毒），因脑水肿引起的换气过度所致。,溶血性黄疸,病因和发病机制凡能引起溶血的疾病都可产生溶血性黄疸。先天性溶血性贫血，如海洋性贫血、遗传性球形红细胞增多症；后天性获得性溶血性贫血，如自身免疫性溶血性贫血、新生儿溶血、不同血型输血后的溶血以及蚕豆病、伯氨奎啉、蛇毒、毒蕈、阵发性睡眠性血红蛋白尿等。,临床表现,黄疸一般较轻，皮肤呈浅柠檬黄色。急性溶血时，可伴有寒战、高热、头痛、腰背痛和不同程度的贫血。血管内溶血可出现酱油样(血红蛋白尿)或浓茶样尿。慢性溶血时，除贫血表现外，可有脾大，长期高胆红素血症可并发胆结石和肝功能损害。,实验室检查,血清TB增加以UCB为主，CB基本正常。由于血中UCB增加，故CB形成也代偿性增加，从胆道排至肠道也增加，致尿胆原增加，粪胆素随之增加，粪色加深。肠内的尿胆原增加，重吸收至肝内者也增加由于缺氧及毒素作用，肝处理比正常增多的尿胆原的能力降低，致血中尿胆原增加，并从肾排出，故尿中尿胆原增加，但无胆红素。急性溶血时尿中有