他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展程蕴琳).ppt

他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展,江苏省人民医院程蕴琳,动脉粥样硬化与心血管疾病,约45%的80岁老人患有心血管疾病58%的85岁或以上老年人死于心血管疾病其中冠心病是最常见的心血管疾病大约1/3的急性心肌梗死60%因急性心肌梗死死亡为75岁老年人。,Thin,rupturedfibrouscapwiththrombus,Densemacrophageinfiltration,Boyleetal.JPathol2019;181:93-9.,PathologyofAcuteCoronarySyndromes,AdvancedAtherosclerosis,Intimalsmoothmusclecellsbecomesenescent,Activatedmacrophagesinduceintimalsmoothmusclecelldeathanddegradematrixinthefibrouscap,UnstableCoronaryArteryDisease,Plateletsaggregateatsiteofrupture/erosion,UnstableCoronaryArteryDisease,Lipidcore,Unstable,Statins,Stable,根据Framingham研究资料60岁以上男性或女性高胆固醇血症的发生率最高血浆TC/HDL-C比值对80岁以上男女老年人仍可预测女性直至90岁血浆胆固醇水平仍可预测冠心病的危险。,美国每年约有50万AMI患者其中40%-50%伴ST段抬高25%-30%非致死MI患者仅在常规心电检查或病解中发现AMI总病死率5-30%之间，其中半数死亡（室颤）发生于治疗之前抵达医院的患者约25%死亡于起初的48h,男性首次年龄较女性年龄早10年美国每年住院的不稳定型心绞痛患者约75万非ST段抬高的35万,一、降脂治疗与减少心血管事件,GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究,10年冠心病死亡率(死亡数/1000),血清胆固醇(mg/dl),总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇(mg/dl),Framingham研究(n=5209),多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662),235-264,265-294,295,150,200,250,300,5040302010,总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%,205-234,降脂治疗：递减定律,25,9,20,15,10,5,0,8,7,6,5,4,3,0.2,1.9,4.8,胆固醇(mM),冠心病6年死亡率（）,每减低50mg避免发生的事件,Source:MRFIT,-30,-33,-29,-28,-22,-40,-30,-20,-10,0,LDL-C,脑卒中,总死亡率,%,*,*,*可信限未报告95%CI,14%-41%.95%CI,16%-37%.95%CI,12%-31%.,HebertPRetal.JAMA.2019;278:313-321.,降低LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响,非致死性/致死性冠心病,心血管疾病死亡率,即使TC正常，低水平HDL胆固醇仍能增加冠心病危险：Framingham心脏研究,HDL胆固醇和TC水平对CHD危险的影响：受试者年龄为48至83岁之间。CastelliWPetal.JAMA.1986;256:2835-2838.,40,40-49,50-59,60,240mg/dl(6.2mmol/L)25%的男性HDL-C35mg/dl(0.9mmol/L),女性45mg/dl(1.2mmol/L)BMI、吸烟、饮食及运动与血脂水平相关,PRC-USResearchGroup,Circulation1992;85:1083-96;Taoetal.,IntJEpidemiol1992;21:893-903;Zhouetal.,IntJEpidemiol2019;24:528-34,8,8,8,8,8-13年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正），上海，1972-1986,中国人胆固醇与冠心病的关系,ChenZetal.BMJ1991;303:276-82.,N=9021;冠心病死亡=43；Chi2fortrend=8.35,P0.01,总胆固醇(mmol/L),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,4.63(180),危险度,糖尿病：危险性与冠心病相当Framingham10年冠心病危险预测,NCEPATPIII的部分特征,NCEPATPIII指南.JAMA.2019;285:2486-2497.,考察多种危险因素,最佳水平的LDL胆固醇100mg/dL：原为100mg/dL低水平的HDL胆固醇为40mg/dL：原为200mg/dL或HDL正常上限3倍）者在阿托伐他汀组为3.3，多于普伐他汀组的1.1（p0.001），但因ALT升高需减少药物剂量的情况分别为1.9和1.4，无显著差异。,PROVE-IT的启示（一）,对于ACS这种高危患者应及早应用和足量他汀类药物早干预，早获益；充分干预，更大获益。首次把LDL-C水平降至62mg/dl，效果快而明显，未见安全性问题。对于ACS高危患者，不但要选用有效药物，同时要选择充分剂量，实现双有效有效药物有效剂量,PROVE-IT的启示（二）,进一步积累了阿托伐他汀80mg/dl剂量安全性的证据。REVERSAL和PROVE-IT的结果将成为血脂异常干预指南的重要依据。我国进一步积累较大剂量他汀安全性研究，对于ACS和其他高危人群及早用药、合理增大他汀剂量是必要的,国家九五攻关课题,血脂康调整血脂对冠心病二级预防的研究,新话题新贡献,本研究目的与意义,在东方人群中，应用血脂康胶囊长期治疗血清总胆固醇在4.406.47mmol/L（170250mg/dl）的心肌梗塞存活者。以判定：能否降低再次心肌梗塞的发生率及冠心病病死率能否减少脑卒中发生率与病死率能否减少总死亡率能否减少冠心病事件观察血脂康的长期疗效与安全性,研究设计-国际接轨,双盲、随机，安慰剂对照试验研究单位：中国医科院阜外心血管病医院牵头全国19个省市区共66家医疗中心协作观察对象：1875岁中国的男女心梗后存活者血清TC水平4.406.47mmol/L(170-250mg/dl)；血清TG水平4.52mmol/L(400mg/dl)观察病例：40006000例随诊时间：36年，平均4年,研究用药,冠心病二级预防研究（4S、CARE、LIPID)-均使用西方国家生产的他汀类药物。本课题选用国产天然他汀血脂康胶囊*从28个备选国际国内标书中经专家严格筛选，血脂康脱颖而出。,研究终点,主要终点：致死性心肌再梗塞及冠心病死亡(致死性心梗、冠心病猝死及其他冠心病死亡)次要目标：其它心脑血管病事件非心血管病事件（癌症、意外伤亡、自杀等）PTCA及CABG的需求各种原因的住院次数与天数总死亡,治疗计划,a.血脂康0.6g或安慰剂0.6g,Bid；b.8周及每半年检测血脂及安全指标；c.随诊登记服药情况及发生的事件。,入选病例基本情况：对照组与服药组入选时，在年龄、性别、病史、基本用药及血脂水平等基本情况无差异，具有可比性。入选病例数：超额完成入选病例随访情况：入选病例随访工作按照课题方案正在进行，最长随访时间已达4.5年（至2019年6月）。,喜人的结果有效调节血脂,TCTGLDL-C,HDL-C,*由于观察时间尚短，死亡例数尚不足作出最后统计。（数据待发表）,不良反应事件,血脂康胶囊毒副作用小，长期服用安全,两组共同统计,卫生部验收结果,“治疗组在降低血TC，LDL-C，TG方面均有明显疗效，同时能升高HDL-C取得满意效果，但由于时间尚短，冠心病及脑卒中发病死亡例数尚不足于作出最后统计。我国中药进行如此严格、大规模、随机对照研究尚属首次，结果对发展中医药及提高国产药品在国际市场竞争力有重大作用。建议按原计划继续进行随访研究，直至得出明确结果。通过验收2000.11(摘自卫生部评审意见),首次在东方人群中进行的大规模、长周期的冠心病二级预防研究首次用国产药对冠心病二级预防进行的大规模试验首次在中国进行的大型调脂干预试验,血脂康的卓越贡献,二、调脂外作用,抗动脉粥样硬化作用抗血栓作用,保护血管内膜抑制平滑肌细胞增殖、迁移抑制LDL-C氧化修饰减少小而密LDL抑制单核细胞聚集消除动脉粥样硬化斑块,血脂康调脂外作用（一）,更有效防治动脉粥样硬化,血管内皮功能主要反映指标,内皮依赖性血流介导的舒张反应（FMD）：先测定静息状态下基础肱动脉内径，然后进行反应性充血试验评价内皮依赖性血流介导的肱动脉舒张后的内径。数值以血管内径的变化率表示。FMD越小，内皮功能越差。NO：内皮功能减退的标志是内皮细胞的NO产生减少。NO下降，代表内皮功能衰退内皮素（ET）：血管内皮细胞分泌的迄今所知体内最强的缩血管物质。内皮细胞损伤是ET释放的一个重要机制。ET增加，代表内皮损伤,Statin改善内皮功能,心脏X综合症（心绞痛性胸痛、运动试验阳性等），被认为是冠脉微血管内皮功能受损导致血液灌流不畅所致。40例心脏X综合症病人（排除LVH、高血压、糖尿病、LDL160mg/dl），以pravastatin(40mg/day)治疗3个月，微血管血流显著改善、运动试验后有26%者心肌缺血症状和1mm-ST压低完全消失。上述证据表明，Statin治疗有益于内皮功能改善。KayikciogluM.EurHeartJ.201924(22):2019-2019.,改善内皮功能,他汀类药物能改变高胆固醇血症时血管内皮的旁分泌功能，使内皮从主要是促血栓形成和血管痉挛向抗血栓和扩张血管方向转变。他汀类治疗改善高胆固醇血症患者内皮功能的机理与NO(上调eNOS)有关。NO调节血管内皮抗动脉粥样硬化功能，包括抑制白细胞和血小板的黏附、调节血管张力，以及血流与血管壁之间抗血栓界面的产生和维持。,血脂康改善FMD,12.91*,*与对照组及治疗前比较P0.01,治疗前治疗8w,血流介导舒张反应(%)内皮依赖性,6.86,6.98,8.32,血脂康组n=30,安慰剂组n=28,中国动脉硬化杂志2019，9（3）：235,血脂康提高NO水平,42.2812.68,51.8613.86*,治疗前治疗后,n=50例，血脂康0.6g/d,8W*P0.01,血脂康降低ET水平,85.4623.48,60.6819.42*,治疗前治疗后,单位:mol/L,单位:ng/L,Statin的抗炎和抗氧化应激作用,选择高血脂但不伴有冠心病患者，atorvastatin(10mg/d)治疗12周，比较其治疗前后动脉粥样硬化中氧化应激通路的血浆特异性分子指纹（硝基酪氨酸NO2Tyr、氯化酪氨酸、二酪氨乙脂等）、脂蛋白、C反应蛋白Statin治疗使氯化酪氨酸,NO2Tyr,and二酪氨乙脂显著降低(30%,25%,and32%,P0.10each).Statin诱导的氧化指标的降低，与脂质和脂蛋白的降低没有相关性，而是可能与髓过氧化物酶系统有关。ShishehborMH.Circulation2019108(4):426-31.,抗炎和抗免疫作用,CD40-CD40L信号通路在血管各细胞对炎症的反应中有重要作用Statin可降低IFN-诱导的人血管细胞（包括血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞和成纤维细胞）CD40表达。用重组人CD40L激活血管细胞，给予Statin能显著减少IL-6,IL-8和MCP-1（单核细胞趋化蛋白）表达。对人颈动脉粥样硬化病变作免疫染色研究，发现Statin治疗组CD40表达显著少于对照组。提示它汀类药物抗动脉粥样硬化作用的可能机理。可能作为免疫调节剂用于器官移植后。Mulhaupt.CardiovascRes.2019；59(3):755-66.,血脂康显著减少冠心病患者炎性反应,CRP,mg/L,ICAM-1,mg/ml,阜外心血管病医院,第二届全国血脂异常学术研究会论文汇编大会论文交流：200,16.58.8,12.45.9,8.15.3*,*与治疗前比较P0.01,26.711.4,12.58.7*,12.89.6*,血脂康增加纤溶储备功能,t-PA102IU/ml,注：t-PA（恢复血流即刻t-PA活性）（阻断血流前t-PA活性）反映纤溶储备功能，数值越大，抗血栓能力越强与服药前相比P0.05与安慰剂组比较P0.05,中国煤炭工业医学杂志2019，5（1）：6162,血脂康降低PAI活性,97.5,98.3,70.1,96.5,65.3,94.9,中国煤炭工业医学杂志2019，5（1）：6162,与服药前相比P0.05与安慰剂组比较P0.05,34.2%,0.410.1,0.270.9,0.420.1,0.390.1,8.4%,0.1,0.2,0.3,0.4,血脂康吉非罗齐,血脂康减低TXB2、升高6-Keto-PGF1a,0.5,TXB2,治疗前治疗后,65.4%,0.1720.061,0.1040.043,0.1240.057,0.1110.049,11.7%,0.11,0.12,0.13,0.14,血脂康吉非罗齐,0.15,6-Keto-PGF1a,治疗前治疗后,0.16,0.17,0.18,血脂康抑制平滑肌细胞增殖,02550100200浓度(g/ml),10,20,30,51.6,35.3,23.5,14.1,9.2,40,50,72小时后计数,104,随血脂康浓度增加，血管平滑肌细胞计数逐渐减少P0.05,中华内科杂志2019，37（6）：400,血脂康抑制平滑肌细胞迁移,02550100200浓度(g/ml),100,200,300,657.42,327.67,141.92,90.92,400,500,随血脂康浓度增加，3H-TdR掺入率逐渐下降(P0.05),中华内科杂志2019，37（6）：400,3H-TdR掺入率（cpm）,600,141.92,血脂康明显减少小而密LDL-C的含量,20,40,60,65.7*,55.6,高胆固醇血症混合性高脂血症,67.8*,52.8,治疗前,治疗后,*与治疗前比较P0.05,血脂康1.2g/d疗程8周,阜外医院研究成果第二届全国血脂异常学术研讨会论文汇编,小而密低密度脂蛋白(%),80,血脂康抑制LDL-C氧化修饰,对照组,血脂康组,中华内科杂志2019，38（8）：520,812243648时间(小时),REM,1.5,2.0,2.5,2.00,1.77,2.15,1.77,2.54,1.69,2.58,1.90,2.75,2.00,注:REM:琼胶相对电泳迁移率REM越高,氧化修饰越严重,经配伍组设计方差分析,两组相比差异有显著性P0.05,血脂康抑制高脂血症患者单核细胞粘附,单核细胞表面CD11b的相对荧光强度和平均荧光强度均下降；淋巴细胞表面CD11b的相对荧光强度和平均荧光强度以及表达百分率也降低；单核细胞与内皮细胞的粘附率从5.50%2.30%降低到1.75%0.85%,血管内皮细胞管腔面活性凝血调节物（thrombomodulin，TM)的表达，对血管抗血栓形成至关重要。atorvastatin显著增加人脐静脉内皮细胞、人冠状动脉内皮细胞、内皮细胞株EA.hy926表达thrombomodulin表明statin存在降脂以外保护的作用。ShiJ.BloodCoagulFibrinolysis.2019Sep;14(6):575-85.,Statin抑制血栓形成,抗栓作用,降低血小板反应性（血小板TXA2产生减少）可能逆转高胆固醇血症时血栓形成-纤溶失衡。在凝血瀑布的各阶段抑制促凝活性，包括组织因子活性、凝血酶原转化为凝血酶，以及凝血酶的活性和降低纤维蛋白原水平。并通过影响tPA和PAI-1活性刺激纤溶作用。在人脐静脉内皮细胞、冠脉内皮细胞的体外研究中，阿托伐它汀和辛伐它汀中被证实能明显增加thrombomodulin（TM）的表达和活性。,斑块稳定作用,它汀类药物能防止LDL的氧化，其机理可能是通过保存内源性抗氧化系统(超氧化物歧化酶)的活性。减少巨噬细胞摄取氧化型LDL。减少黏附分子在血管中的表达。抑制巨噬细胞活化,减少金属蛋白酶等的产生,使斑块不易破裂。影响巨噬细胞抑制组织因子的表达，减少血栓性事件的发生。抑制血管平滑肌细胞增生和移行，抑制斑块生长和新病变的形成，抑制动脉粥样硬化发展。,稳定粥样斑块和抑制血栓形成,斑块稳定性和成血栓能力是决定AS发生发展、有无临床表现的决定因素选择32例高胆固醇血症伴冠心病患者，simvastatin20mg/day治疗14周与治疗前相比，simvastatin显著降低了：脂蛋白水平(allP0.01)，血浆MMP-9（金属蛋白酶-9，可使粥样斑块破裂、继而形成血栓、导致急性冠脉事件）、TF（组织因子，启动凝血）和PAI-1(P=0.009,P=0.032,andP=0.007)水平。试验结果还显示，斑块稳定性和血栓形成与血浆脂蛋白间无相关性。SonJW,IntJCardiol.2019Mar;88(1):77-82,稳定动脉粥样硬化斑块抗炎作用、抑制巨噬细胞分泌MMP-2抗血小板作用抗凝血作用改善内皮功能,血脂康调脂外作用（二）,抗血栓作用，防治急性冠状综合症,冠状动脉粥样硬化斑块破裂诱发的局部血栓形成是急性冠状动脉综合征最重要的病理基础。,血脂康抑制巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶-2,增加动脉粥样硬化斑块稳定性,相对酶活力（%）,#,#,*,*,*,*,*,*,注：血脂康含量A=0ng/ml；B=50ng/ml；C=125ng/ml；D=500ng/ml；N=4*P0.05,中华心血管病杂志2019年29(8):497-499,血脂康改善颈动脉斑块,1.770.49,1.690.50*,n=30*P0.01,治疗前治疗后,颈动脉内-中膜厚度(mm),血脂康治疗6个月后,颈动脉内-中膜厚度明显降低平均减少0.08mm(P0.01),中国临床药学杂志2019年5期：263-265,1.5,1.6,1.7,1.8,血脂康改善颈动脉斑块,中国临床药学杂志2019年5期：263-265,血脂康治疗6个月后,颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉血流阻力指数RI明显降低(P0.01),0.72,0.75*,0.63,0.65*,0.77,0.81*,n=30*P0.01,Statin应用早期有益于血管功能（应用12W）,快速增加NO合成，改善血管舒张和血流氧化应激降低，使LDL胆固醇氧化减少抑制巨噬细胞迁移、SMC增殖，稳定粥样斑块抗炎作用包括：血清C反应蛋白水平降低、炎症细胞因子（e.g.IL-6,IL-8)水平降低、黏附分子(e.g.ICAM-1,VCAM-1)和其他炎症急性期蛋白水平降低可能会改善血流动力学改善微蛋白尿和肾功能，改善高血压和动脉壁硬度下调组织因子表达，降低血小板活性促进纤溶活性减轻颈动脉中层厚度（TMT）TsiaraS,CurrMedResOpin.2019;19(6):540-56.,Statin促进冠脉侧枝形成,94例经冠脉造影确诊心梗者至少有1根主冠状动脉完全堵塞、或被血栓堵塞95%（TIMI评分1）。（TIMI：ThrombolysisInMyocardialInfarction）51例接受Statin者冠脉侧枝评分形成较未接受Statin者显著增加（2.05vs1.52,P=.005）、LV射血分数显著升高（51%vs44%,P.05）多变量统计分析显示，statin的促进冠脉侧枝循环形成、改善LV射血分数的作用，与LDL水平无关（r=-0.06,P=.64）冠脉侧枝评分：按Cohen-Rentrop法分为0-3级。PouratiI,AmHeartJ.2019Nov;146(5):876-81.,抗缺血作用,高胆固醇血症患者存在内皮功能障碍。在它汀类药物治疗6个月后已有冠脉血管运动功能的改善，4周后即有前臂血流的改善，提示血管痉挛减少。它汀类治疗3月后心肌灌注改善，可能与血管痉挛减轻有关。24小时动态心电图的定量ST段监测发现而它汀类治疗后心肌缺血减轻。,血流动力学作用,两种高血压大鼠模型（SHR和WKY）在血脂无显著变化的情况下，Rosuvastatin治疗6周后系统血压下降，血管扩张，局部血流增加。SusicD，2019JACC,糖尿病大鼠模型西力伐它汀给药4周有效地预防肾小球损伤可能通过抗炎作用:在DN肾病的早期阶段减轻氧化应激、NF-B活性，ICAM-1表达，以及巨噬细胞侵润。UsuiH.NephrolDialTransplant(2019),对肾脏的保护作用,三、老年人中他汀类药物其他有益的作用,1.减低骨折危险动物实验表明，他汀类药物能持续增加骨的形成2000年Wang等采用病例-对照方法以1：4比例观察分析1222例曾因髋骨骨折于1994年行髋关节修复术的65岁以上的老年人与4888例年龄相配的非骨折老年人作为对照,分析使用他汀类药物对髋骨骨折的影响结果显示校正了雌激素替代治疗等变量后入选前180天和3年使用他汀类药物者发生髋骨骨折的危险性降低OR值分别为0.50、0.57入选时正在使用他汀类药物者髋骨骨折的风险降低近71%,疗效达3年之久而使用非他汀类降脂药物骨折的风险不变提示他汀类药物至少能持续降低老年人髋骨骨折的危险。,降低糖尿病的危险对WOSCOPS研究的亚组分析发现5974例无糖尿病证据者随机分为普伐他汀组和安慰组，4年随访其中共有139例发生糖尿病服用普伐他汀能使罹患糖尿病的危险性降低30%。,减少深静脉血栓形成,体外实验发现他汀类药物具有提高纤溶活性,抑制血栓形成的作用Ray等回顾性分析125862例65岁以上接受甲状腺激素替代治疗的老年人其中77993例同时服用他汀类药物与35978例单纯接受甲状腺激素替代治疗的老年患者相比深静脉血栓形成的危险性下降近22%。,对老年痴呆（Alzheimer）作用,已有越来越多的有关生化和流行病学研究，以及数项非随机的临床试验提示，减低胆固醇水平可延缓老年痴呆的发病新近有报道，利用PSAPP转基因鼠建立Alzheimer病的动物模型，显示大脑有淀粉样蛋白沉积用阿托伐汀治疗使大鼠脑A蛋白的沉积减轻,他汀类药物对老年痴呆的确切作用仍需要临床前和临床资料的验证PROSPER研究未发现普伐他汀对老年认知功能的影响，可能与研究期限还未足够长有关。,四、老年人降脂治疗的不良反应,调查研究表明年龄、所患疾病的严重程度和慢性疾病是药物发生相互作用的主要危险因素另统计显示：服药数量的增多发生药物相互作用的几率显著增加服两种药物发生药物相互作用为18%4种药物增加到50%8种药物可高达90%。,大规模的临床试验未发现他汀类药物在老年患者中的不良反应增加的证据在LIPID研究中老年组患者伴有其他严重不良事件的数量显著增高，如癌症、呼吸和胃肠疾病、肾病引起的事件,但并没有证据显示使用普伐他汀患者比安慰剂者上述事件的发生率显著增高2.4%使用普伐他汀的老年患者因怀疑治疗不良反应而停药而使用安慰剂的患者有2.1%停药。,1.他汀类所致肌病的发生率,他汀类的药物不良反应，其主要为肝脏毒性，可损坏肝功能，以及肌肉毒性，可导致横纹肌溶解症，甚至引起死亡。,1991年至2019年英国所做得3个队列研究17219例高血脂患者接受一种降脂药物28974例患者为高血脂症未为给予药物治疗50000例选自无高血脂症的普通人群,结果肌病的发生率：无高脂血症一般人群组0.2例/年/万高血脂症未用药0例/年/万应用降脂药组2.3例/年/万后者较前者的发生率高约10倍口服贝特类药物者发生肌病危险最高，为不服药者的42.2倍他汀类药物肌病发生率为不服药者的7.6倍。,他汀类药物中不同的类型肌溶解症的发