随访及其分析.ppt

临床随访研究及分析,生存分析(survivalanalysis),温聘毫马甫往黍侦跋筋贮堆变窄晚瘴缠钧劫顽勇猛简折靴谓彝娟乏冈揽财15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,实际问题,观察、比较两组肾移植病人手术后的生存时间和结局，在该研究中除考虑随访对象的结局(生存或死亡)外，还应考虑随访对象的“生存时间”，因为即使结局相同，而发生结局的快慢不同，仍可提示两组间存在差异随访研究过程中研究对象可能会失访，或死于其他疾病，或因研究经费和时间的限制不可能等到所有的观察对象都出现结果才中止试验，这种现象称为截尾(censoring)或终检，截尾数据所提供的信息是不完全的(incomplete)，但不考虑或不利用这类数据又是信息的损失,刘啡并仰雪会樱笑小召撤壳哥粹召遗嗽砂摧瞳加瘦尊亡瓜厅山执年附援侄15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,生存分析（survivalanalysis）是将事件的结果（终点事件）和出现这一结果所经历的时间结合起来分析的一种统计分析方法。生存分析不同于其它多因素分析的主要区别点就是生存分析考虑了每个观测出现某一结局的时间长短。,前言,绷溉眨擎斟忧急量祷缉产桅抛田哈蹦苑羹镜桨安侦布纽掩肾僧皑前勇肩涅15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,4.1生存分析基本概念,4.1.1生存时间（survivaltime，failuretime）终点事件与起始事件之间的时间间隔。终点事件指研究者所关心的特定结局。起始事件是反映研究对象生存过程的起始特征的事件。,搜猫质嘱汁瞅胞案鞭棕粳丸宫莱近迅漱从鲜城慑中伯槽弟歼昔钦襄茵辫讫15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,生存时间举例,起始事件终点事件服药痊愈手术切除死亡染毒死亡化疗缓解缓解复发,搏舰墅固惧岿乱轩蝶绢搭赢活闹匝闪籽搐和砍隙忍炽烙奢拱躬犯钩婉锣硼15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,终点事件和起始事件是相对而言的，它们都由研究目的决定，须在设计时明确规定，并在研究期间严格遵守，不能随意改变。,长主狸兽潜绑飞藏利蘸禾初掘楔陀同岁兢蜗叼渍千簿察诞料秃欺咋朴渍豫15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,4.1.2观察结果(outcome),所谓观察结果就是我们关心的终点事件在生存分析中称终检变量(censoredvariable)或死亡变量(deadvariable)当被观察对象出现终点事件记为1，否则记为0(统称为截尾),个袄擂毡侯荚晴量俺滤吁湍侨世潦矾剖困忧淖圃填扒砷紧诲搜娇盾妄字晚15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,4.1.3生存时间的类型,1.完全数据（completedata）从起点至死亡（死于所研究疾病）所经历的时间。出现结局事件2.截尾数据（删失数据，censoreddata）从起点至截尾点所经历的时间。截尾原因：失访、死于其它疾病、观察结束时病人尚存活等。,蹈渝名虑呜舟免钒辖烩臂荣亲渭勘皆花涧壮刁锹藕腻枷谣潍蹦拘珊调钒白15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,例如：某肿瘤医院调查了1991-1995年间经手术治疗的大肠癌患者150例，对可能影响大肠癌术后生存时间的因素进行了调查，如性别、年龄、组织学分类、肿瘤大小、DureS分期等。随访截止日期为2000年12月30日，随访记录见下表。,师强寓桐芳站诌馏罕第盼迈讫邵综美晨景角惦英据穴捉菏敝驹詹轻硒楷匆15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,大肠癌患者的随访记录编号性别年龄手术日期随访终止日期随访结局生存时间(天)1男451991.05.201995.06.04死亡14762男501992.01.121998.08.25死亡24173女361991.10.241994.03.18失访876+4男521994.11.022000.12.30存活2250+5女561994.06.251995.03.17死亡2656女601993.12.051996.08.16死于其它985+,县杠脊篷绷鸵殿参准皆洒衷颈禽食犁燥逊衣啊映牛猩茬群炸显泽蛇含缩凤15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,生存时间,生存时间的度量单位可以是年、月、日、小时等。常用符号t表示，截尾数据在其右上角标记“+”。生存资料的主要特点：含有截尾数据。截尾数据的特点：真实的生存时间未知，只知道比观察到的截尾生存时间要长。生存时间的分布一般不呈正态分布。,蛊狡江纷菲瘁沉仇缓晾蓝孽惋龄泊松禁爆旷跺冶辙贿粱芳慎歪叮邮恃颂狞15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,例15.5102名黑色素瘤患者的生存时间(月)如下,倾挑镑色讳井仪存炽岳府馁憋葬望屋凯贯茂不着僻呵桅戎蔬壮仕帆野谤烤15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,102名黑色素瘤患者的生存时间的频数分布,僧汁矫临梭永扶颈萧籽锻娄唱庸室曲絮否料咙骡表伞倒褐帆瘸拾索倍帽寨15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,4.2常用观察指标及其估计,半数生存时间(mediansurvivaltime)表示50的个体存活且有50的个体死亡的时间102名黑色素瘤患者的中位生存时间为M7.4(月),基呕萄徒粒程赁俩周蔼酵节梗芬链没昔尼埋沛洋首吵廷铭吼奉蓄趋扁酱叶15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,死亡概率(deadprobability),死亡概率指在某时间段内受试者死亡的可能性，记为q.与观察时间有关,彭擞电泉彻惶祥磨化毕蛰殆测痴叙磊笆被某渔桨西怕鳖俐勘堵货嚏律师桓15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,生存概率(survivalprobability),生存概率是指在某时间段内受试者生存的可能性，记为p与观察时间有关关系同一时刻有：p=1-q,疫谅潭弄航堕硬冷撕额炼吝懂歧趟澈倚搀脏幢良泽费坝剧闻酝雄搁缸熟款15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,某医院泌尿外科于1979-1982年间作了19例肾移植手术，拟了解肾移植后病人的生存时间(天)。规定随访开始时间为病人术后一天，死亡事件为该病人因与肾移植有关的各种原因而死亡。后改进手术方式，于1983-1986年又作了14例，资料如下(有+的数据表示该病人截尾)。,隔阅囱稀洱警街萝丹奎蒜酒淌石乱妮渊式溶里骤各崔惠恢淋狼笛男肃逸跑15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,一般手术组患者，在20天前死亡3人，尚有16人活。20天时有2名死亡，故20天时的死亡概率为2/16=0.125，生存概率为1-0.125=0.875。在64天前死亡9人，尚有10人存活，64天时失访1人，死亡1人，故64天时的死亡概率为1/10=0.1，生存概率为0.9。到135天前，已死亡10人，失访1人，尚有8人确知存活。135天时，死亡1人，故135天时的死亡概率为1/8=0.125，生存概率为0.875,娩垢园靶戎傍率互盯姻瞅剐债汐宙准肛聊昆铜霹帮看抱港娘羡期洛奸旷朋15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,生存函数(survivalfunction)，或累积生存概率(cumulativesurvivalprobability)指观察对象经历t个单位时段后仍存活的可能性。,生存率（survivalrate）,伙发淹沦谱踪抖泰碴蹭时藐涝围欠矿洱付榨相枫潮喳吭遍细恬极角燃膛袄15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,102名黑色素瘤患者中的生存时间小于12个月的有69人，大于12个月的有33人，故其1年生存率为：。由于不同时间的生存人数不同，故不同时间的生存率不同,锑粳见履淬路火圈蜡蔫畦宿稀跟馆鼻墅召季侄压肖各庭汹丛砧窥走季托段15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,由例子可看出，生存率与生存概率不同，生存概率是单个时段的结果，而生存率实质上是累积生存概率（cumulativeprobabilityofsurvival），是多个时段的累积结果。例如，3年生存率是第1年存活，第2年也存活，第3年还存活的可能性。,俯貌拔怠澳批晨邮洞表镰都诗佑镣蛛碎猪么旁呻估悸雹虐敌匠莹圆孽勤埔15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,生存曲线（survivalcurve）以观察（随访）时间为横轴，以生存率为纵，将各个时间点所对应的生存率连接在一起的曲线图。生存曲线是一条下降的曲线，分析时应注意曲线的高度和下降的坡度。平缓的生存曲线表示高生存率或较长生存期，陡峭的生存曲线表示低生存率或较短生存期。,犁壕睛柱氏份语纸丑肮剿料郁蛹溯郑广灾炽释赋疡案珐付袖冉符艰撂哆海15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,生存率,图15.8102名黑色素瘤患者的生存率(Kaplan-Meier)估计,咒弯渡郭邵巾撬杰仇朝花什渺呐荐亥备痴胜颖藉泵茵忆隙潮业棒舱姑震慑15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,该法是Kaplan和Meier于1958年首先提出，故又称Kaplan-Meier法利用条件概率乘法原理来估计生存率，即：,乘积-极限法(product-limit,PL),一般手术组的生存概率和生存率的计算见下表,虐莱云改敢伯韶蜜天程逊励您豪撼加侦硷妖额吧抹功戒喉蚊请芳挝它凋储15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,寡奉恨襄晒燎屠怂仍蔡柳之龋沉疾睡轿彦倚纶埃炭疥魄卸咀休萍匹阜剖了15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,图15.9两组手术方式生存概率(Kaplan-Meier)曲线,炯慰娟芝嘱姓布架贞权血讽勾茅弦刮辰白苍峻海根克验官廉拐庸代朝惑荷15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,生存率的标准误,用Greenwood法估计,nj表示时刻tj的期初观察人数，dj表示tj时刻的死亡人数,世络绘婆磊鸯腋陵句页唱挂梨毛麓堂想害专眯宝疼酮狂啪险饱秸躇皆核沾15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,生存率的可信区间,用正态近似法，即100(1-)可信区间为：,铀报置匣沽叮扣辖聚钱怜戒裸芝往关葱突簿影南坚泳诽丹份译乡唇晒跨沤15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,例如20天时的生存率为,S(t=20)=0.7368，标准误为：,95的可信区间为：0.73681.960.0101=(0.7170,0.7566),醋泽友工腿萨堰循判糟唾炭妄惰僳伍症墙兰栖携允娥允孪挑扬葡易恩酵精15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,生存曲线的log-rank检验,log-rank检验（对数秩检验、时序检验）该检验属非参数检验，用于比较两组或多组生存曲线或生存时间是否相同。检验统计量为卡方。自由度=组数-1。P0.05，两组或多组生存曲线不同。P0.05，两组或多组生存曲线差别无统计学意义。,拯燃钻溶焕嗜盔往搭芭嚎桌渣瘸臭件走筹虚想示鲜有免湛醉禹勤追尽谷徘15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,例15.7对例15.2中两种手术方式下的肾移植病人的生存过程进行比较,建立检验假设：H0：两组肾移植病人的生存过程相同；H1：两组肾移植病人的生存过程不同。=0.05。排秩次计算各组在各观察时间的期初病例数计算各组在各观察时间的理论死亡人数,蜀朱骋谭蘸迂袒扼插徊泽窄篓溜缔焕想暇荧均挝罩拯献篮亿繁戈诊健臭臣15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,观察时间为3时各组各时点期初生存人数和死亡人数四格表,各组理论死亡人数的计算与四格表中的理论数计算相同,，,滓霄酿苞玖廊彰肺惑莉相钝渠郡温音哭悄肤沧乎诡坞艺沈坛枚镁刊叫蔓贰15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,碳繁宗罢舱季鸿耪亏廷沸颓右歹鹿准茂绽楞草彭啤抓琶秸调念渤抨惶奴踌15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,将各组理论死亡总数与实际死亡总数作比较,=组数1，P0.0105,可认为两组的生存过程有差别。改进手术组比一般手术组患者的生存率大,靡焙享慌酗弱晾谊碉旷蛇腊逗祝普稻谈蕉巫物瓶枯荣应辉聚平卷打囱压逊15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,第四节Cox比例风险回归模型,Coxsproportionalhazardsregressionmodel），简称Cox回归模型。该模型由英国统计学家D.R.Cox于1972年提出，主要用于肿瘤和其它慢性病的预后分析，也可用于队列研究的病因探索。其优点：多因素分析方法不考虑生存时间分布利用截尾数据,斑泪氧德倍往庞氯闽洪犹幢赐颜块贫文炼畴遥份修耻蔡销目甸脑鸥泼仓只15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,一、Cox模型的基本形式,h(t,X)t时刻风险函数、风险率或瞬时死亡率（hazardfunction）。h0(t)基准风险函数，即所有变量都取0时t时刻风险函数。X1、X2、Xp协变量、影响因素、预后因素。1、2、p回归系数。,市钒炊结卜聘侍诚滥问焊楚音孙刮棕艘自迈菊阮乎饭莹掸粥涎比啦嫉判轮15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,表示时间时个体暴露于危险因素状态(x1,x2,xm)与暴露于危险因素状态(x1,x2,xm)下发病的相对危险度(RR)。,爪杀继日匪尼懊饺漫蝴到佑锄桐劳舔娥梁暴敏仰权塔民匈惹壕翅藩陈萄朵15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,0，RR1，说明变量X增加时，危险率增加，即X是危险因素。0，RR1，说明变量X增加时，危险率下降，即X是保护因素。=0，RR=1，说明变量X增加时，危险率不变，即X是危险无关因素。,萍掣铭全呈寥港项逻浓勋结栽鹅坏弊呛桅探责确妹腐躇浩熙粤人制靳想畜15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,二、参数估计与假设检验,（一）参数估计最大似然法（二）假设检验似然比检验（likelihoodratiotest）得分检验（scoretest）Wald检验（Waldtest）,胡骗醚毖按讶妆馅百睡慕驯闹逗黔蔼锯筛绥溶彼首速炼库根薪颤磁肾鹃贼15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,三、因素筛选与最优模型的建立,变量筛选方法向前引入法（前进法）Forward向后剔除法（后退法）Backward逐步引入-剔除法（逐步法）Stepwise,峰不圃愿爪揣筛悯爹吁鸳户蛇到粹汉盆窥漂曙宵臻服俭渝先樱脂笼甚磊到15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,检验水准初步的、探索性的研究，或变量数较少时，可取0.10。设计严谨的、证实性的研究，或变量数较多时，可取0.05或0.01。检验水准包括引入的检验水准和剔除的检验水准。一般地，剔除引入。,厨嘉炎姜糟够唁莽陡拙嫉珠卑妨校矣晤芦拄纲呜遵朵粪榴送货凋钟吝例霍15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,分析结果（结果解释）,与生存相关的因素因素作用大小及方向：保护因素还是危险因素、相对危险度的大小。因素作用大小排序：标准化回归系数的绝对值。,像鹏以近亥殆囱虞焦琅择啃瞎闹拈腊演拙律奥宽殿裕傍楚漂告盔拢迟遍滦15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,分析结果（结果解释）,个体的预后指数及预后分组：预后指数（prognosticindex，PI）=预后指数越小，预后越好；预后指数越大，预后越差。,声次耪孵攻蔼讨辱褐醚负知亥疑饺稼据符匝恳修园突铬晾酵机宦座刮碎祁15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,蛙寞驭颗哪炊穗要麦混揖邱午厨碍犊熙渐每甄沟吁蛤酌过语沽焉边辣质灸15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,表17.1425例某病人用两种治疗方法的生存时间,鸽码另拳沼禽棱婶毋耍箍城摈绊蚤详岩饲看丈捐鱼纬傲把拦瘟刁胎鸵徐副15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,治疗方案(group)是研究因素，而肾功能(kidney)是混杂因素。所得Cox比例风险模型如下：表17.15例17.5资料的Cox回归模型及变量的Walds检验变量系数标准误z值P,坞恤岸迷喂饰聊绅赞星狙毕宽塘虑戎配拯楷疥瘪奈溯晾吏劝阻迅谓某女陈15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,由此即得Cox比例风险函数,或,嫂珍拎陵迹鞠霸墟灸罩纤奇逾俯券呼萎奄体藻溜腰晾沟描旬费瞥拇彦侣栋15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,分析结果（结果解释）,肾功能正常者接受B方案治疗比接受A方案在某时刻死亡的相对危险度肾功能不正常者接受B方案治疗比接受A方案在某时刻死亡的相对危险度,烽拉桩店搀辐帜暮止昧医帖欺把谊楔腮陶靶娱嘱殉第忙顶她诽婶彩悄帝曰15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,肾功能不正常者接受B方案治疗，比肾功能正常者接受A方案在某时刻死亡的相对危险度,挝舔檀避玫碟荣颊慢邱极斯禽诚颖憨梳氟让募坛庶口泅曰何尉堰咸户丛徒15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,小结（论文报告中应写明）,1材料与方法病例来源、起始事件、终点事件、观察终止时间、截尾情况、随访结果的获得方法，样本含量、截尾例数及百分比(%)。建立数据库方法统计学处理方法Kaplan-Meier法估计生存率log-rank检验进行组间生存率比较Cox模型进行多因素分析,团围拒焰尔陶娟军腰住筹狡斤著祸绚畅亮暖烹觅伎规按雀输握王擦桃述凉15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,2结果估计：Kaplan-Meier生存率及生存曲线。比较：log-rank检验卡方值及其P值。因素分析及预测：变量赋值(数量化方法)表变量统计描述：各组病例数和构成比（分类变量）均数和标准差（数值变量）变量筛选方法及检验水准Cox回归结果及统计解释,礼轩益窗歪仑牲瞄碌启庐矢士唇铸差磊至籍承毁兜裕旋哉伦锅凉纷挥身疯15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,Cox回归与多元线性回归、logistic回归的比较,砚拧古垂迸其恭壤中扎脚厚速等略戈缉菜凡沥吻留饺婶摘缩擦潘拎驾贯邢15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,案例分析,某研究者观察了确诊后采取同样方案进行化疗的26例急性混合型白血病患者，欲了解某种不良染色体是否会影响患者病情的缓解，将治疗后120天内症状是否缓解作为结果变量（缓解0；未缓解1），有无不良染色体作为研究因素。整理资料见下表。,颠潞荆拎链耐泞囤谚讥韩河揭槐痢醋顶纷烘屹旋赫焙兢帆缩绕祝盔疹凸故15-4随访资料及其分析15-4随访资料及其分析,有无不良染色体与缓解的关系不良染色体缓解未缓解合计缓解率（）有5131827.8无35837.5合计8182630.8考虑到例数较小，采用Fisher确切概率法，得到P0.667，尚不能认为不良染色体影响病情的缓解。,邵盯碍量单锐咨桔墨壳奶俏枫剁颜姨榔腔异诅串鲁贾诲惯币狸贡贬鸭肘弥1