第三十四节 喹诺酮类、磺胺类与其他合成抗菌药物.doc

第三十四节喹诺酮类、磺胺类与其他合成抗菌药物字体：大 中 小打印：省纸版清晰版自定义行距： 单倍 1.2单倍 1.5倍 1.7倍 2倍字体： 大 中 小隐藏： 答疑编号 手写板 一、喹诺酮类第一代：萘啶酸（1962）；第二代：吡哌酸（1974）：泌尿道和肠道感染；第三代：氟喹诺酮类：诺氟沙星（氟哌酸，1979）、依诺沙星（氟啶酸）、培氟沙星（甲氟啶酸）、环丙沙星（环丙氟啶酸）等等；第四代：新氟喹诺酮类：克林沙星、加替沙星、莫西沙星等。【抗菌作用机制】抑制细菌的DNA回旋酶，阻碍DNA的合成。对细菌选择性高，不良反应少（哺乳动物真核细胞不含DNA回旋酶）。【氟喹诺酮类共性】1.抗菌作用：抗菌谱广，杀菌，需氧革兰阴性杆菌，包括绿脓杆菌，环丙沙星最强。对金葡菌及产酶金葡菌、结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。左氧氟沙星对G+菌作用最强。新氟喹诺酮类抗菌作用增强，莫西沙星抗厌氧菌。2.体内过程：口服吸收良好。血浆蛋白结合率低，体内分布广：肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管、子宫内膜；可进入骨、关节。氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星可进入脑脊液。多数以原形经肾排泄，尿药浓度高，如氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星；部分经由肝脏代谢后经肾脏排泄：环丙沙星、依诺沙星、诺氟沙星。血浆t1/2相对较长（318h）。3.不良反应少，耐受良好。（1）消化道反应：常见，恶心、呕吐、食欲减退。氧氟沙星可致伪膜性肠炎。（2）中枢神经系统：头痛、眩晕等。不宜用于中枢神经系统病史者，尤其癫痫病史者（3）过敏：皮疹、血管神经性水肿、光敏性皮炎（洛美沙星多见）等。（4）所有氟喹诺酮类由于在未成年动物可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀，故不应用于青春期前儿童或妊娠妇女。4.临床应用适用于敏感病原菌（如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、肠道革兰阴性杆菌、弯曲菌属和淋病奈氏菌等）所致泌尿生殖系统感染、前列腺炎、淋病、呼吸道感染、胃肠道感染及骨、关节、软组织感染。骨骼系统感染首选，替代氯霉素首选用于伤寒。二、各种常用喹诺酮类吡哌酸：仅用于肠道、尿路感染。诺氟沙星（氟哌酸）：第一个氟喹诺酮类药，抗菌作用在第三中最低。诺氟沙星主要用于敏感菌引起的无并发症的感染，如胃肠道、泌尿道感染。依诺沙星（氟啶酸）：对金黄色葡萄球菌的作用较诺氟沙星稍强，但抗绿脓杆菌作用不如诺氟沙星，链球菌、厌氧菌对其耐药。仅用于治疗淋病、泌尿道感染、肺部感染等。可明显减少氨茶碱的消除。培氟沙星（甲氟哌酸）：可进入脑脊液， 抗菌谱与诺氟沙星相似，对葡萄球菌包括甲氧西林耐药株有效。氧氟沙星（氟嗪酸）：痰中浓度高，胆汁中浓度约为血药浓度的7倍左右，在腹水中浓度和培氟沙星一样接近血清水平。尿中排出量为本类药物最高。高效、广谱，特点：对结核杆菌有效（二线抗结核药）。呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、骨和关节感染、耳鼻喉和眼及软组织感染。左氧氟沙星：为氧氟沙星的左旋异构体，抗菌活性为氧氟沙星2倍（剂量仅为氧氟沙星的12）。可用于由敏感细菌引起的中、重度感染。呼吸道、泌尿道、盐腔、腹腔、皮肤及软组织、耳鼻咽喉及口腔感染、外科手术感染的预防。不良反应少而轻微，发生率比氧氟沙星更低。应用广，占市场份额大（一半以上）。环丙沙星：体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类中最强者。对绿脓杆菌、肠球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌（包括甲氧西林耐药株）、产青霉素酶淋球菌均有效。一些对氨基糖苷类、第三代头孢菌素等耐药的革兰阴性和阳性细菌对环丙沙星仍然敏感。可进入脑脊液，用于流行性脑脊髓膜炎和化脓性胸膜炎，对厌氧菌无效。环丙沙星和培氟沙星抑制茶碱代谢，并由于提高甲基黄嘌呤浓度而可发生毒性反应。洛美沙星：体内抗菌活性较诺氟沙星及氧氟沙星强，但不及氟罗沙星。可用于泌尿生殖器官、皮肤和软组织、呼吸道、眼科感染的治疗，还适用于衣原体感染及结核病的治疗。具有光毒性或光敏性（常见）。氟罗沙星（多氟沙星）：作用维持时间长。每日给药一次即有显著临床疗效。体外抗菌活性略低于环丙沙星，但体内抗菌活性强于现有各喹诺酮类。司帕沙星：长效（t1/2为17.6h），组织穿透力强。对革兰阳性细菌活性明显优于环丙沙星。对青霉素、头孢菌素耐药的肺炎链球菌仍有效。对革兰阴性细菌、支原体、衣原体、厌氧菌、结核分枝杆菌（包括异烟肼和利福平耐药菌）作用也较强，有光毒性反应，还可产生QT间期延长，宜慎用。克林沙星：特点：对厌氧菌作用强，对HP有效。加替沙星：对厌氧菌有效。三、磺胺类磺胺类为人工合成的防治全身性细菌感染的第一类有效的化疗药物。分类：（1）用于全身感染的磺胺药（口服易吸收类）：1）短效类（10小时）；2）中效类（1024小时），如SD，SMZ；3）长效类（24小时）。（2）用于肠道感染的磺胺药（口服难吸收类）：如SASP（柳氮磺胺吡啶）；（3）外用磺胺药：如SD-Ag，SML。【抗菌谱】抗菌谱广，抑菌。1）革兰氏阳性菌：溶血性链球菌、肺炎球菌。2）革兰氏阴性菌：脑膜炎球菌、流感杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌等。3）沙眼衣原体、放线菌、疟原虫。对病毒、立克次体、螺旋体无效。SMZ对伤寒杆菌、SML和SD-Ag对绿脓杆菌有效。近年来耐药株（如大多数脑膜炎球菌、志贺菌、大肠杆菌）普遍。【作用机制】磺胺药与PABA结构相似，与PABA竞争二氢叶酸合成酶，抑制二氢叶酸合成，从而使细菌不能合成四氢叶酸及DNA，抑制细菌繁殖。【应用】可治疗敏感菌引起的疾病：1）流行性脑脊髓膜炎：SD（磺胺嘧啶）血浆蛋白结合率低，易进入脑脊液。2） 泌尿道感染：SD、SIZ（磺胺异噁唑）、SMZ（磺胺甲噁唑，新诺明）、复方新诺明（SMZ+TMP）在尿中浓度高。SIZ乙酰化率低，不需同服碳酸氢钠；SD、SMZ需同服碳酸氢钠（增加溶解度）。 3）呼吸道感染：SMZ，SMZ+TMP。4）SD-Ag和SML：烧伤创面感染。5）柳氨磺吡啶：口服难吸收，治肠道感染，溃疡性结肠炎。6）SA（磺胺醋酰）：眼部感染，沙眼、结膜炎、角膜炎。7）伤寒：SMA+TMP（复方新诺明）。8）鼠疫：SD+ 链霉素。【不良反应】磺胺类药物不良反应较多，且随个体差异而不同。1.泌尿道损害：老磺胺药多见泌尿道反应如结晶尿等，SIZ等溶解性较好的磺胺较少见泌尿道损害。防治：提高尿液pH（同服碳酸氢钠），多饮水，定时查尿。2.急性溶血性贫血：先天性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏患者引起。3.造血系统毒性：如粒细胞缺乏症，严重者可因骨髓抑制而出现粒细胞缺乏，血小板减少症，甚至再生障碍性贫血。4.过敏反应：药热、红斑、荨麻疹、疱疹、紫癜、剥脱性皮炎、光敏性皮炎等，亦可引起血清病样过敏。磺胺药之间交叉过敏。新生儿、特别是早产儿引起黄疸，甚至出现脑核性黄疸。原因：磺胺类与血浆清蛋白竞争结合，置换出胆红素，可导致游离胆红素增加，并沉积于基底神经节和下丘脑核团。孕妇及哺乳期妇女不应使用。四、其他合成抗菌药物（一）甲氧苄啶甲氧苄啶（TMP）又称抗菌增效剂。【抗菌作用及机制】抗菌谱与SMZ相似，但抗菌活力较SMZ强20100倍。大多数革兰阴性和阳性细菌对TMP敏感，但单用易产生耐药性。绿脓杆菌、脆弱类杆菌和肠球菌通常耐药。TMP抗菌作用机制是抑制细菌二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，因而阻止细菌核酸合成。TMP与磺胺类合用，可双重阻断四氢叶酸合成。也可增强多种抗生素的抗菌作用，如四环素、庆大霉素。【临床应用】用于治疗无并发症的下泌尿道感染，呼吸道感染，胃肠道感染等。常用复方：复方新诺明：TMP+SMZ（1：5）；双嘧啶片：TMP+SD（1：10）。【不良反应】TMP毒性较小。可引起恶心、过敏性皮疹等。大剂量（每日超过0.5g）长期应用因干扰叶酸代谢可能出现可逆血象变化，如粒细胞减少、血小板减少、巨幼红细胞性贫血等，必要时可注射四氢叶酸。肝、肾功能不全者，骨髓造血功能不全者，妊娠后期、哺乳期妇女，2个月以下婴儿禁用SMZTMP。（二）硝基呋喃类呋喃妥因（呋喃坦啶）：抑菌剂，多数大肠杆菌、肠球菌对其敏感。血药浓度很低，不适用于全身感染的