毒蕈中毒的救治.doc

毒蕈中毒的临床救治第三军医大学西南医院肾科 吴雄飞（重庆，400038）食用蕈和毒蕈种类均繁多，两类蕈的外观形态有许多近似之处，常人在一般情况下很难区分，因此常有误食毒蕈中毒者，并以家庭或集体发病为多见。毒蕈俗称毒蘑菇，为高等真菌，在全国各地均有生长，已发现190多种毒蕈，食用后能致死的有30多种。常见的有褐鳞环柄菇、肉褐鳞环柄菇、白伞菇、鳞柄白毒伞、臭黄（红）菇、土黄红菇、灰托柄菇、棕黑丝膜菌等10多种。一般而言，有毒野生菇（菌）常具备以下特征：色泽鲜艳度高，伞形菇表面呈鱼鳞状，菇柄上有环状突起物或菇柄底部有不规则突起物，采下或受损，受损部位流出乳汁。每种毒蕈含有一种或多种毒素，不同毒蕈所含毒素并不一致，不同季节，同种蘑菇毒性变化很大，有些蘑菇生长于秋季无毒，当夏季采摘就有毒。烹饪不当也可引起中毒，如有的蕈烧熟透毒素破坏后方可食用。有的新鲜食之无毒，久放后则有毒性，有时与酒同食会产生“恶醉”而致虚脱。临床表现及发病机理 毒蕈中毒按照主要的临床表现分为四型（1）胃肠炎型：引起此型症状的毒蘑菇很多，如红菇、乳菇、牛肝蕈，一般在进食后10分钟到2小时发病，少数患者潜伏期达6小时。表现为无力、恶心、呕吐、腹痛、水样便等急性胃肠炎症状，持续数小时到3天即可恢复，预后较好。（2）神经精神型：多由毒蝇伞、豹斑毒伞等引起。进食后10分钟到6小时发病，除出现胃肠型表现外，尚有典型的神经系统中毒表现，如瞳孔缩小、多汗、唾液增多、流泪、兴奋、幻觉、步态不稳、心率缓慢等。少数严重的患者有谵妄。呼吸抑制等表现，甚至因呼吸抑制而死亡。（3）溶血型：潜伏期6-12小时，除胃肠炎表现外，还有溶血表现，如腰腹部疼痛、无力、苍白、尿深褐色、贫血、肝脾肿大等，有时还有中枢神经系统表现。（4）多脏器损伤型：多由毒伞、白毒伞、鳞柄毒伞等引起。潜伏期数小时到30小时，少数在半小时发病。除胃肠炎症状外，尚有一过性肝、肾、心损害，表现为肝功能异常，尿检异常，心电图ST段改变等。重症者肝功能损害突出，可有黄疸、转氨酶急剧增高、肝脏肿大、全身出血倾向。少数暴发型病例迅速出现多脏器衰竭，1-5天内死亡，病死率高。一般病例经过积极治疗，2-3周后进入恢复期，各项症状体征逐渐消失。要高度警惕部分毒蕈有“假愈期”，如灰花纹鹅膏蕈，亚烯褶黑中毒在胃肠道症状后有段时间好转，往往使病人和医生都丧失警惕，失去最佳治疗时机，从而导致病情加重，发展到MODS。毒蕈中毒按照中毒症状发生的时间和机理分为三类毒蕈中毒目前尚无统一的中毒分型及治疗规范。国内学者习惯将毒蕈中毒类型分为神经精神型、溶血毒素型和内脏损害型。新近国外研究者提出按早发型(24 h)中毒分为三型，每型再按不同表现分成若干亚型，并据此提出相应的诊治措施。（1）毒蕈中毒的早发型中毒：主要包括神经毒性、过敏性、胃肠道毒性和混杂毒性，其中神经毒性又包括胆碱能毒(杯伞菌属、丝盖菌属等)、谷氨酰胺能毒(捕蝇鹅膏、豹斑鹅膏等)、致癫痫性(鹿花菌属等)和致幻觉性毒(裸盖菇属等)；过敏性毒包括免疫溶血性(卷缘网褶菌等)和致肺炎性(马勃菌属等)；胃肠道毒分为双硫仑反应和墨汁鬼伞中毒；混杂毒性则由牛肝菌属、叶绿菌属和粉褶蕈属等引起。外周胆碱能神经毒性：毒蕈碱是一种季铵复合物，在结构上与乙酰胆碱具有相似性，能兴奋外周毒蕈碱型胆碱能受体。但毒蕈碱不能兴奋烟碱型胆碱能受体或穿过血脑屏障引起中枢胆碱能症状许多蘑菇种类。包括鹅膏菌属(如Amuscaria、Apantherina)，只含有少量毒蕈碱，而只有杯伞菌属(Chtocybe)和丝盖伞菌属(Inocybe)含有足量的毒蕈碱，足以在摄入后30 min至2 h引起急性外周胆碱能综合征。含毒蕈碱蘑菇中毒的特征表现为多涎、流泪、排尿、腹泻及呕吐，并且常伴有瞳孔缩小、支气管粘液分泌增多和支气管痉挛。与乙酰胆碱不同，毒蕈碱不能被血浆中的胆碱酯酶水解，并且它的外周胆碱能效应能在摄人生的或熟的含毒蕈碱蘑菇后持续数小时。由于明显的中毒和死亡并不常见，毒蕈碱中毒治疗主要为补液支持性治疗和阿托品(001002 mgkg)静脉注射。除阿托品外，尚无特异性解毒药，也无有效的常规分析技术可鉴定体液内的毒蕈碱。谷氨酰胺能神经毒性：一些极其鲜艳的鹅膏蕈色彩诱人(如红色、粉红色、金色、灰蓝色)，有时作为插图出现于儿童图书中，常由于其熟悉的鲜艳颜色而被小孩误食或因它们的致幻觉效应而被有意识地食用。它们含有的异恶唑衍生物结构、鹅膏氨酸和蝇蕈醇具有刺激效应和致幻觉作用。鹅膏氨酸在结构上与谷氨酸相似，能兴奋中枢谷氨酰胺能受体。蝇蕈醇与一氨基丁酸(GABA)在结构上也具有相似性，能兴奋中枢GABA受体。在大量摄入后30 min至2 h内，成人将出现明显的蝇蕈醇介导的GABA能作用，包括眩晕、嗜睡、谵妄、烦躁和幻觉。另外，儿童在误食含有鹅膏氨酸的蘑菇后常出现显著的谷氨酰胺能兴奋作用。鹅膏氨酸中毒兴奋性表现为反射亢进、肌阵挛和癫痫发作，这些效应能通过静脉注射地西泮而被逆转。除地西泮控制癫痫发作外鹅膏氨酸中毒的治疗主要是支持治疗；中枢神经系统中毒较短暂，死亡罕见。致癫痫性神经毒性：含鹿花菌素的蘑菇中毒特征表现为：在食入后46 h出现自限性头痛、乏力、恶心、呕吐、腹部绞痛和腹泻。这种亚急性的消化道中毒症状偶尔伴有致癫痫性的神经中毒症状，包括眩晕、谵妄、癫痫发作、木僵和昏迷，这些症状在老年患者和服用异烟肼预防及治疗结核的病人中更为明显。上述症状是由于鹿花菌素活化过程第一时相内的水解作用产生了有活性的初级产物甲基肼所致。甲基肼与异烟肼相似，能抑制谷氨酸脱羧酶辅助因子吡哆醇，并能减少抑制性神经递质GABA的产生。因此，鹿花菌中毒可产生类似异烟肼中毒的癫痫样发作及周围神经病变等表现，这些症状可被吡哆醇抑制。鹿花菌素中毒导致的癫痫发作后的自由基形成可诱发肝细胞损害，表现为肝脏转氨酶的升高和高脂血症，并且常伴有反跳性低血糖。在肝脏损害迹象出现后13 d，可能出现因血管内溶血引起的高铁血红蛋白血症，并且有可能引发肾脏损害。鹿花菌素中毒后的爆发性肝功能衰竭和死亡很罕见。国内有毒蕈中毒病理资料显示，肝脏多显著缩小，切面呈槟榔状，肝细胞大片死亡，肝细胞索支架塌陷，肝小叶结构破坏，肝窦扩张，星状细胞增生，肝细胞脂肪变性等。 尽管没有对鹿花菌素中毒的特异性诊断检验方法但是色谱仪和质量光谱测定法都有可能鉴定出甲基肼和它的神经毒性代谢产物。鹿花菌素中毒的治疗主要有初期口服活性碳(1 gkg)清除胃肠道毒物。静脉滴注地西泮和反复静脉注射特异性甲基肼解毒药维生素B (25 mgkg)来控制癫痫发作。致幻觉性神经毒性：多种含有二甲4一羟色胺磷酸酯的蘑菇或成熟蘑菇在食入后数分钟内，能引起一种与麦角酸二乙基胺(1ysergic acid diethylamide，LSD)诱发的以共济失调、幻觉、运动机能亢进等为特征的类似幻觉症状或羟基二甲色胺综合征。含有二甲4一羟色胺磷酸酯的蘑菇，尤其是裸盖菇菌属(Psilocybe)，因它们孢子的致幻作用而被家庭性地种植，通过药店、邮购、因特网等途径进行买卖。二甲4-羟色胺磷酸酯和其初级代谢产物二甲4一羟色胺关键作用于与LSD和5一羟色胺化学结构相似的吲哚。尽管含二甲4一羟色胺磷酸酯蘑菇的致幻觉作用很短暂且死亡率也很低，但是常在进食混合有酒精和其他药物的蘑菇以及静脉注射致幻觉蘑菇提取物以后，会出现肾功能衰竭、癫痫发作和心跳骤停。混合性含二甲一4一羟色胺磷酸酯蘑菇中毒的特征性表现为焦虑、瞳孔散大、心动过速、高血压、烦躁、幻觉、震颤和运动障碍。对致幻觉蘑菇的治疗主要是地西泮缓解肌阵挛、针对运动功能亢进和癫痢发作等对症治疗。免疫性溶血综合征：免疫性溶血综合征(又称卷缘网褶菌综合征)很罕见，是一种致死性的免疫变态反应，食用部分蘑菇(包括卷缘网褶菌(Paxillus involutus)、褐黄牛肝菌(Boletus luridus)、杯伞菌属麦角菌(Clitocybe Claviceps)等)有发生免疫性溶血综合征的潜在危险。卷缘网褶菌综合征常见于反复摄入卷缘网褶菌后。并以摄入30 min至3 h后出现的恶心、呕吐、上腹痛和腹泻等急性症状为特征。卷缘网褶菌和牛肝菌抗原蛋白引起的免疫反应可产生急性免疫复合物介导的溶血性贫血，进而导致免疫复合物肾炎。患者出现血红蛋白尿、少尿、无尿和急性肾功能衰竭。在急性卷缘网褶菌综合征患者的恢复期血清中通过血细胞凝聚抑制试验发现了卷缘网褶菌提取物的免疫球蛋白G抗体。卷缘网褶菌综合征可采用血液灌流或血液透析及其他对症治疗，死亡病例罕见。共有的中毒表现消化道症状：全世界最普遍的蘑菇中毒是一种包括不适、上腹痛、恶心、呕吐和腹泻等症状的综合征，它出现于食用各种不可食性蘑菇甚至可食用性蘑菇(尤其是那些在野外和储藏时已腐烂的)30 min至3 h内。含有消化道毒素的蘑菇可能包括牛肝菌(Boletus)、叶绿菌(Chlorophyllum)、粉褶蕈属(Entoloma)、乳菇属(Lactarius)、0mphalotus、口蘑属(Tricholoma)等。确切的消化道毒素尚未被鉴别清楚，有些研究者推测变态反应或吸收不良可能导致了这些临床症状。该中毒症状在624 h后很快消退，治疗也无特异性，主要是止吐、补液等支持性治疗。（2）毒蕈中毒的迟发型中毒：迟发型中毒发作时间为624 h, 主要表现为肝脏毒性、肾毒性和红斑性肢痛病。肝脏毒性主要由蝇蕈毒素引起, 含有蝇蕈毒素的毒蕈有鹅膏菌属( Amanita species) 、盔孢菌属( Galerina species) 和环丙菇属( Lepiota species) 等。鹅膏菌属的proxima 和smithiana 具有肾毒性。杯伞属的acromelalga 和amoenolens 则可引起红斑性肢痛病。蝇蕈毒素的肝毒性：全世界大多数蘑菇致死由含环肽的蘑菇种类引起, 主要为三个种属: 鹅膏属, 盔孢伞属, 环柄菇属。普遍存在的致死性鹅膏菌属中的鬼笔鹅膏被认为是世界上最毒的含环肽鹅膏菌属类蘑菇, 而盔孢伞属则是含环肽类蘑菇中毒性最低的蘑菇。环肽被分为三类高分子量的多肽: 鹅膏毒肽、鬼笔毒素和毒伞肽。鹅膏毒肽( 主要为- 鹅膏菌素) 是毒性最强的环肽, 可能存在肝肠循环。鹅膏毒肽通过灭活RNA 聚合酶和抑制蛋白合成而引起迟发性的肝肾衰竭。鹅膏毒肽与蛋白结合能力有限, 通过尿液、呕吐物和粪便排出, 色谱仪、放射免疫分析法和酶联免疫吸附分析法等可在体液和肝肾活检中检出该毒素。鬼笔毒素( 主要是次毒蕈环肽) 毒性发作很快, 但不会大量吸收, 它通过破坏粘膜细胞膜的完整性而引起消化道中毒症状。环肽中毒可被划分为三个时相, 第一相出现于摄入蘑菇后624 h, 表现为恶心、呕吐、腹部绞痛和水样腹泻等非特异性次毒蕈环肽介导的中毒综合征, 与自限性食物中毒、霍乱和病毒性胃肠炎相似。第二相出现在食入后1836 h, 特征性变化为延缓而无症状的肝酶升高和暂时的临床症状改善, 处于环肽中毒第二相的病人可能会出院回家, 但是在食入蘑菇后的26 d, 将出现黄疸及肝肾功能衰竭。第三相的特征表现为严重的胃肠炎、明显升高的肝酶和肝、肾及胰腺功能不全, 常在食入后一周死亡, 因此在没有重症监护情况下常需紧急进行肝脏移植。若符合以下任何两条, 则需肝脏移植, 该标准为: A.2 级或以上的肝性脑病, B. 经促凝治疗后的凝血时间仍高于正常值2 倍, C. 需持续输注葡萄糖的低血糖,D. 高胆红素血症 425 mmol /L。大多数蝇蕈毒素中毒患者在出现消化道症状后被送进医院, 但在食入6 h 后进行洗胃效果很差。在食入后3 d内经口服或胃管给予倍剂量活性碳和包括液体复苏及肝脏移植的重症监护成为了标准的蝇蕈毒素中毒治疗方法。虽然没有特效解毒剂, 但硫辛酸、青霉素G、水飞蓟宾、N-乙酰半胱氨酸( NAC) 和西米替丁在对蝇蕈毒素中毒的药物治疗中分别取得了成功。 对环肽中毒第3 相发生的暴发性肝功能衰竭治疗中,血浆置换、血液过滤、血液灌流和血液透析并未显示出任何有效性, 不过可以考虑作为肝脏移植的过渡治疗。尽管针对毒伞肽特效解毒药的寻找仍在继续, 但是任何病人如有蘑菇食用病史和体检及实验室检查结果提示有源自鹅膏属、盔孢伞属、环柄菇属蘑菇的蝇蕈毒素中毒, 都应给予大剂量的活性碳及支持性治疗, 并立即转移至当地肝脏移植中心接受重症监护。进行性急性肾衰竭：Leray 等治疗了5 例鹅膏菌属的proxima 中毒而发生急性肾衰竭的患者, 其中4 名患者进行了暂时性的血液透析治疗, 但是所有患者在3 周内都恢复良好, 而无慢性肝脏或肾脏损伤迹象。deHaro 等综述了马赛中毒中心报道的31 例鹅膏菌属中毒, 所有病人都有消化道症状, 14 名患者在食用后几天时间内出现了少尿或无尿, 10 名患者有肝功能不全的实验室证据, 14 名肾功能不全患者中的11人需要暂时的血液透析治疗。所有31 名患者均获得痊愈而无长期后遗症。鼠类模型的体外研究显示, 鹅膏菌氨基酸类肾毒素( 正亮氨酸) 比丝膜菌属肾毒素能更快地产生肾小管损害症状。红斑性肢痛病：红斑性肢痛病是一种疼痛性的周围性炎症, 特征表现为强烈的烧灼痛、发红和手脚水肿, 并且在遇热时加剧而遇冷时缓解。而没有伴随消化道症状, 且血清电解质和肝酶都正常。Saviuc 等首次在欧洲报道了7 名法国人在食用杯伞菌属后一至数天内发生蘑菇诱发的红斑性肢痛病红斑性肢痛病的治疗完全是对症治疗, 包括阿司匹林、类罂粟碱和氯硝安定、氯丙咪嗪等止痛剂。日本毒物学家已经鉴定出肢端酸A- E 是杯伞属蘑菇引起红斑性肢痛病的毒物成份。 （3）毒蕈中毒的缓发型中毒：缓发型中毒的发病时间1 d, 主要包括奥来毒素( orellanine) 引起的肾毒性, 口蘑属的equestre 和红菇属的subnigricans 引起的横纹肌溶解症, 以及Hapalopilus rutilans引起的神经毒性。肾功能衰竭：世界各地都有因食入丝膜菌属( Cortinarius) 蘑菇引起的肾功能衰竭。丝膜菌属蘑菇含有一种肾毒性N- 氧化物:奥来毒素。奥来毒素能在啮齿类动物模型和人类体内抑制蛋白合成、产生氧自由基和引起肾小管间质性肾炎。含奥来毒素的丝膜菌属蘑菇包括: 黄棕丝膜菌( C.cinnamomeus) 、C.henrici、拟毒丝膜菌( C.orellanoides) 、奥来丝膜菌( C.orellanus) 、C.rainierensis 和细鳞丝膜菌( C.speciosissimus)。大多数病例在食入蘑菇数天至数周内, 发展为因间质性肾炎和肾小管坏死以及随后出现的纤维化所导致的少尿性肾功能衰竭。尽管大多数病人经短期血液透析治疗后, 肾功能可恢复到接近正常, 但是40%60%的丝膜菌属中毒患者可能会发展为慢性肾功能衰竭,并需要长期血液透析治疗或肾脏移植。毒蕈中毒的诊断毒蕈中毒的临床表现虽各不相同,但起病时多有呕吐、腹泻症状,如不注意询问食蕈史常易被误诊为肠胃炎、细菌性痢疾、一般食物中毒或霍乱等。故当遇到此类症状患者时,尤在夏秋季节呈群体同时发病时,应考虑到毒蕈中毒的可能性。如有食用野蕈史,则对诊断有重大意义。当出现上述按照临床表现分型的4型的临床表现时则更应注意早期诊断,为重度中毒患者争取治疗的宝贵时间。临床特点为消化道症状、神经精神症状和肝、肾等多器官损伤等。对食后剩余的毒蕈进行形态学鉴定,有条件的进行含毒成分检验或动物毒性实验。取食后剩余毒蕈喂动物进行观察,或作毒物鉴定。也可从胃内容物或剩余毒蕈中提取易溶于水的毒蕈碱,注入青蛙体内观察,如含有毒蕈碱,可见蛙心处于舒张状态,再注入阿托品,此作用可被抑制。如所食毒蕈不含毒蕈碱,此试验即无诊断价值。注意,所谓的中毒也可能是实际上的过敏反应或食物中毒,也可能是蘑菇上杀虫剂的反应。食入同一种毒蕈者,并非人人中毒。毒蕈中毒的治疗由于毒蕈种类鉴别困难，早期很难断定属于何种毒蕈中毒，所以在临床救治中要以毒性最大的中毒可能性考虑，密切观察病情的变化，动态监测重要脏器功能变化，对MODS早发现早处理。MODS病死率高，其发病机制与炎症介质、内外毒素、微循环功能障碍、免疫功能失调、营养代谢紊乱、脏器功能损伤等密切相关，应采取多环节兼顾和并治的原则，尽早进行器官功能保护和支持治疗。（1）支持治疗：支持治疗是毒蕈中毒治疗的主要内容。昏迷患者应注意保持气道通畅,必要时建立人工气道,加强护理以防感染。维持患者生命体征平稳是进一步治疗的前提。治疗各型毒蕈中毒的胃肠炎期应积极输液,纠正脱水、酸中毒及电解质紊乱。有精神症状或惊厥者予镇静或抗惊厥治疗,并可试用脱水剂。（2）阻止毒物吸收：对于意识清醒患者,可用手指刺激咽部引起呕吐。洗胃应该彻底,但对昏迷患者进行洗胃时应注意气道保护及生命体征监测。吐泻剧烈者可不必洗胃。建议应用大量活性炭(12 g/kg)吸附毒素,大剂量的活性炭有助于打破肠肝循环。（3）根据中毒毒蕈种类给予相应治疗：含毒蕈碱的毒蕈中毒有副交感神经兴奋症状,可给阿托品皮下或静脉注射,每次0.5mg1.0mg, 15 min 1次,直至瞳孔扩大、对光反射迟钝、心率增加至90 /min以上,即出现轻度阿托品化时方可停药,严重者可反复给药。阿托品尚可用于缓解腹痛、吐泻等胃肠道症状,对中毒性心肌炎所致的房室传导阻滞亦有作用。但如伴有交感神经症状者,阿托品则应慎用。考虑为潜伏期比较长的肝毒型毒蕈中毒时,应在早期应用含巯基的解毒药。常用: 二巯基T-钠(Na-DMS),0.51.0g稀释后静脉注射,每6 h 1次,首次剂量加倍,症状缓解后改为每日注射2次, 57 d为1