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缩合反应缩合反应 通常是指两个（或多个）分子发生反应生成新键时常 伴随小分子（如水、醇、氨、卤化氢等）生成的反应 通常是指两个（或多个）分子发生反应生成新键时常 伴随小分子（如水、醇、氨、卤化氢等）生成的反应 缩合反应 ?以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应 ?酯缩合及相关反应酯缩合及相关反应 缩合反应缩合反应 本章主要内容本章主要内容 一、以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应 醛酮+醛酮+ 活泼氢化物活泼氢化物 催化剂 缩合产物 催化剂 缩合产物 (羰基组分)(活泼H组分)(羰基组分)(活泼H组分) 多数情况下以多数情况下以碱为催化剂碱为催化剂，少数情况下则为，少数情况下则为酸催化酸催化， 有时既加酸又加碱是为了形成一定的缓冲溶液。 ， 有时既加酸又加碱是为了形成一定的缓冲溶液。 以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应-机理机理 CH2 B- BH C H - O C O- C H BH C OH C H H2O CC 可以反应 （IV） B- (I) (II) 中间产物：烃基化合物最终：脱水产物中间产物：烃基化合物最终：脱水产物 可以反应 （III） 以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应-反应组分反应组分 -H化合物化合物产物产物 醛酮醛酮（I）或（）或（II）Aldol缩合缩合 活泼亚甲基化合物活泼亚甲基化合物 （II）Knowvenagel反应反应 丁二酸酯 （琥珀酸酯） 丁二酸酯 （琥珀酸酯） （II）其它反应（）其它反应（IV） Stobbe反应反应 羧酸酐羧酸酐 （II）其它反应（）其它反应（IV） Perkin反应反应 醛醛+胺胺 -氨基酮氨基酮Mannich反应反应 醛 酮醛 酮 酸催化酸催化酸催化或碱催化酸催化或碱催化 ? ? 一些常用于生成烯醇负离子的碱一些常用于生成烯醇负离子的碱一些常用于生成烯醇负离子的碱一些常用于生成烯醇负离子的碱 强碱强碱 a a 较强碱较强碱较弱碱较弱碱 b b a a 强碱可使羰基化合物完全烯醇负离子化强碱可使羰基化合物完全烯醇负离子化 b b 用于活泼a-氢的烯醇负离子化（如 用于活泼a-氢的烯醇负离子化（如-双羰基化合物-双羰基化合物） 叔胺类 吡啶衍生物 叔胺类 吡啶衍生物 Na NH2 Li N CH(CH3)2 CH(CH3)2 (LDA) S O CH3Na CH2 Na H NaOH NaOR 以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应 ? ? 不对称酮的烯醇负离子化不对称酮的烯醇负离子化不对称酮的烯醇负离子化不对称酮的烯醇负离子化 热力学控制动力学控制热力学控制动力学控制 弱碱 常温或加热 强碱时酮过量 （使可逆） 强碱 低温 酮不过量 （使不可逆） 弱碱 常温或加热 强碱时酮过量 （使可逆） 强碱 低温 酮不过量 （使不可逆） 生成条件生成条件 O CH3B: O CH3 O CH3 + C H2 CH3 C O R B: C H CH3 C O R C H CH2 C O R + 以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应以醛（或酮）为羰基供给者的有关缩合反应 产物：产物：产物：产物：- - - - 羟基醛酮或羟基醛酮或羟基醛酮或羟基醛酮或, , , ,- - - -不饱和醛酮不饱和醛酮不饱和醛酮不饱和醛酮 催化：酸或碱催化：酸或碱催化：酸或碱催化：酸或碱 1. 碱催化醛酮自缩合1. 碱催化醛酮自缩合 2CH3CHO 5% NaOH 45 C 。 CHO OH 5%HAc CHO OH H2 /Ni CHO H2 / Ni / 浮石 145 C 。 8 10% NaOH 60 75 C 。 CHO H2 / Cu OH 2 乙基1己醇 （辛醇） 正丁醇 巴豆醛 I. 羟 醛 缩 合 羟醛缩合羟醛缩合 -自缩合 自缩合 2 O Ba(OH)2 or Ca(OH)2 1020 C O OH H+ HBO3, HNO3 O H2/ Ni O 双丙酮醇 苯磺酸都可以 甲基异丁基酮 (常用溶剂) 。 碱催化醛酮自缩合碱催化醛酮自缩合 酮缩合可逆性大，反应较慢。酮缩合可逆性大，反应较慢。 2. 酸催化醛酮自缩合2. 酸催化醛酮自缩合 CO H + COH CO H + COH OH O O H2O (使(使 O=C中中 C的 亲 电 性 增 加 )的 亲 电 性 增 加 ) + 羟醛缩合羟醛缩合 -酸催化自缩合 酸催化自缩合 2 O HCl(g) O Cl O 碱 特点特点 （i）直接生成脱水产物（i）直接生成脱水产物 O H+ 2 O （ii）可生成氯代酮（ii）可生成氯代酮 （）反应收率低（）反应收率低 特点特点 直接获得脱水产物-芳基-,-不饱和醛酮 产物中双键为反式构型占优势 直接获得脱水产物-芳基-,-不饱和醛酮 产物中双键为反式构型占优势 羟醛缩合羟醛缩合 3. 混合醛酮缩合3. 混合醛酮缩合 ?1)用甲醛对醛酮进行-羟甲基化或亚甲基化.1)用甲醛对醛酮进行-羟甲基化或亚甲基化. ?2)用芳甲醛对醛酮进行- 芳亚甲基化（Claisen- Smith反应）2)用芳甲醛对醛酮进行- 芳亚甲基化（Claisen- Smith反应） 用甲醛对醛酮进行-羟甲基化或亚甲基化用甲醛对醛酮进行-羟甲基化或亚甲基化A NO2 NH O O CH2O NaOH NO2 NH O CH2OH O 氯霉素中间体 用芳甲醛对醛酮进行- 芳亚甲基化（Claisen- Smith反应）用芳甲醛对醛酮进行- 芳亚甲基化（Claisen- Smith反应） B HO CHO + O HO O H2/ Ni HO O 复盆子酮香料 NaOH 羟醛缩合羟醛缩合 -混合 混合Aldol缩合缩合 H H CH3C OH H O HO OH- OH- -H2O H HO CH3C O H OH- CCH3 H H OH H HO O OH- -H2O H HO H CCH3 O 4. 定向的羟醛缩合4. 定向的羟醛缩合 羟醛缩合羟醛缩合 Ph C Ph O+ CH3CHO Ph C Ph CHCHO 主 要 产 物 是 乙 醛 自 缩 合 生 成 的 巴 豆 醛 (活 性 相 对 低 ) (活 性 组 分 ) 主 要 产 物 是 乙 醛 自 缩 合 生 成 的 巴 豆 醛 (活 性 相 对 低 ) (活 性 组 分 ) 常用定向羟醛缩合方法常用定向羟醛缩合方法 ?亚胺法(在强碱条件下)亚胺法(在强碱条件下) ?烯醇硅醚法(在Lewis酸条件下)烯醇硅醚法(在Lewis酸条件下) （i）亚胺法（i）亚胺法 CH3CHO+ NH2 CH3CHN Ph C Ph CH2CH OLi N 1)LDA 2)Ph2CO 形成亚胺后就不能自缩合形成亚胺后就不能自缩合 Ph C Ph CHCHO (99%) H3O+ 羟醛缩合羟醛缩合 定向的羟醛缩合定向的羟醛缩合 （ii）烯醇硅醚法（ii）烯醇硅醚法 1)LDA 2)Me3SiCl OSiMe3 O + OSiMe3 + OSiMe3 热力学控制动力学控制热力学控制动力学控制 条件：条件：1） LDA/0 C 。 /10min7% 9%84% 2) Me3SiCl Me3SiCl/Et3N/ 58% 2% 13% 65。 。 C/60hr 烯醇硅醚的制备烯醇硅醚的制备 定向羟醛缩合定向羟醛缩合 OOSiMe3 O Ph OH LDA/THF PhCHO 1） 低温 ） 低温 2）Me3SiCl 3) 分离3) 分离 R4N F + - (绝纯） （产率较高） (绝纯） （产率较高） R4N F 催化剂活化 烯醇硅醚（F 活化Si）催化剂活化 烯醇硅醚（F 活化Si） + - - 羟醛缩合羟醛缩合 5.分子内的羟醛缩合5.分子内的羟醛缩合（分子内形成环状化合物）（分子内形成环状化合物） CH3 CH3 O O KOH CH3 O CH3 OH CH3 O CH3 - - H2O O CH3 O +CH2CHCH O CH3 KOH H2O O CH3 O CH2CH2C O CH3 KOH O O 示例示例 H3C H3C CHO + H3C H3C CO2Et CO2Et N H +H2OCH2(CO2Et)2 ?类似类似Aldol缩合缩合 ?双活化基团的羰基化合物为烯醇负离子供体双活化基团的羰基化合物为烯醇负离子供体 ? 弱碱催化（一般为胺类化合物或吡啶）弱碱催化（一般为胺类化合物或吡啶） ? 产物特征为脱水缩合物（一般为产物特征为脱水缩合物（一般为E式）式） 特点特点特点特点 II. 克脑文格反应 克脑文格反应克脑文格反应 不同活性亚甲基化合物的反应不同活性亚甲基化合物的反应 （i） 丙二酸酯（i） 丙二酸酯 醛及活泼酮（甲基酮、环戊酮等活泼的脂环酮）醛及活泼酮（甲基酮、环戊酮等活泼的脂环酮） CHO CH2(COOC2H5)2 NH , C6H5COOH 苯带水苯带水 CHC(COOC2H5)2 (8991%) O CH2(COOC2H5)2 C6H2NH2 , HCl, ZnCl2 100oC CH(COOC2H5)2 (30%) CHO OH CH2(COOC2H5)2 NH , HOAc, EtOH ( 7378%) , 3h O COOC2H5 O (分子间环合；酯交换）(分子间环合；酯交换） 克脑文格反应克脑文格反应 （ii） 乙酰乙酸乙酯） 乙酰乙酸乙酯 ( 90%) NH OCH3 CH3OCHO NH2 CH2 COOC2H5 C O CH3 N OCH3 CH3O COOC2H5 CH3 2CH3CCH2COOC2H5 O -5oC NH , EtOH CH3CHO CH3CH CHCOCH3 COOC2H5 CHCOCH3 COOC2H5 (4750%) 冰冰HOAc, H2SO4 CH3 CH3 H5C2OOC O 得到双分子缩 合物，进一步 环化为环己烯 酮类化合物 得到双分子缩 合物，进一步 环化为环己烯 酮类化合物 醛能顺利反应醛能顺利反应 克脑文格反应克脑文格反应 （） 氰乙酸酯（） 氰乙酸酯 NCCH2COOC2H5 ( 8187.5%) C2H5CCH3 O H2NCH2CH2COOH 苯带水苯带水 C2H5 CCH CN CH3 COOC2H5 醛及酮均能顺利反应醛及酮均能顺利反应 （） 硝基烷烃（） 硝基烷烃醛及酮醛及酮 CH3CH2NO2 CHO OCH3 n-C4H9NH2 甲苯带水甲苯带水 CH OCH3 CHNO2 CH3 (6367%) Fe,HCl,FeCl3 甲苯甲苯 CH2 OCH3 C=NOH CH3 H3O+ CH2CCH3 OCH3 O 此外，此外，NCCH2COOH、CH2(COOH)2、HOOCCH2COOR等均可以缩合。等均可以缩合。 克脑文格反应克脑文格反应 O CHOCH2(CN)2 PhCH2NH2 + ONCCH2CO2Et RNH3OACH3 + O CHC CN CN +H2O C CN CO2Et +H2O CHO CH2(COOH)2 吡啶吡啶 +COOH +H2O Doebner反应反应 醛酮与丙二酸或氰基乙酸在吡啶或吡啶-哌啶 催化下缩合，生成-丙烯酸并伴随脱羧 醛酮与丙二酸或氰基乙酸在吡啶或吡啶-哌啶 催化下缩合，生成-丙烯酸并伴随脱羧 III. Perkin反应（类似Aldol缩合） 最简单的最简单的最简单的最简单的 Perkin Perkin 反应反应反应反应 芳香醛与脂肪酸酐在相应羧酸盐作用下生成不饱和酸芳香醛与脂肪酸酐在相应羧酸盐作用下生成不饱和酸 1. Perkin 反应的一般形式1. Perkin 反应的一般形式 肉桂酸肉桂酸 Ar CHO + RCH2COONa Ar COOH HR (RCH2CO)2O Ph CHO + H3C O CH3 OO CH3COONa Ph COOH 与与Knoevenagel-Doebner反应相比，反应相比，Perkin反应原料易得；但对于 有供电取代基的 反应原料易得；但对于 有供电取代基的-芳烯酸而言，收率要明显低于芳烯酸而言，收率要明显低于Doebner反应反应 H2C O CH3 OO H OAc H2C O CH3 OO Ph CHO O CH3 O O Ph CH O O CH3 O O PhO O CH3 O O PhO H OAc O OPh + CH3 O O ?PerkinPerkin反应机理反应机理反应机理反应机理 经过六元经过六元经过六元经过六元 环中间体环中间体环中间体环中间体 Perkin 反应反应 2. Perkin反应的应用2. Perkin反应的应用 写出机理并解释写出机理并解释写出机理并解释写出机理并解释 双键的立体化学双键的立体化学双键的立体化学双键的立体化学 问题：如果先环问题：如果先环问题：如果先环问题：如果先环 化，后氢化是否化，后氢化是否化，后氢化是否化，后氢化是否 可行？为什么？可行？为什么？可行？为什么？可行？为什么？ CH3COONa OH CHO (CH3CO)2O OO CH3COONa CHO (CH3CO)2O O OH Ni O OH or HF PPA O H2 Perkin 反应反应 IV. Stobbe反应 R2CO + CO2Et CO2Et 强碱强碱 R2CCCO2Et CO2H 1. Stobbe 反应的一般形式1. Stobbe 反应的一般形式 反 应 物反 应 物醛或酮醛或酮 + （-取代）丁二酸酯（琥珀酸酯）取代）丁二酸酯（琥珀酸酯） 反应条件反应条件强碱（常用：强碱（常用：t-BuOK、EtONa、NaH、Ph3Na） 产物产物 -烷（芳）烃亚甲基丁二酸单酯烷（芳）烃亚甲基丁二酸单酯 ?Stobbe 反应机理Stobbe 反应机理 CO2Et CO2Et 1) B- 2)R2C=O R2C O OOEt CO2Et 酯交换酯交换 R2C O O CO2Et -内酯-内酯 Stobbe 反应反应 R2C O CO2Et O R2C O O CO2Et B -H+ OH- R2CCCO2Et CO2 机理机理 ?反应特点反应特点 -内酯化可分离出来， 其在碱作用下生成化合物（I）的反应不可逆 原料醛酮的自缩合(可逆的)，竞争不过这一反应 原料酮-酯缩合(可逆的)，竞争性相对弱 -内酯化可分离出来， 其在碱作用下生成化合物（I）的反应不可逆 原料醛酮的自缩合(可逆的)，竞争不过这一反应 原料酮-酯缩合(可逆的)，竞争性相对弱 ?合成-亚烃基丁二酸单酯合成-亚烃基丁二酸单酯 ?应用-亚烃基丁二酸单酯合成 合成,-烯酸或-内脂 合成稠环芳烃 应用-亚烃基丁二酸单酯合成 合成,-烯酸或-内脂 合成稠环芳烃 2. Stobbe 反应的应用2. Stobbe 反应的应用 H+ R2CCCO2Et CO2H Stobbe 反应反应 -应用 应用 (i) 合成,-烯酸或-内酯(i) 合成,-烯酸或-内酯 Ph C Ph O CO2Et CO2Et t BuOK Ph C Ph CO2Et COOH H+/ Ph C PhCO2H Ph C Ph O O- + Ph C Ph O O H + H+ Ph Ph O O - Stobbe 反应反应 -应用 应用 n-C6H13CHC CH2COOH COOH Br2, CCl4 25oC n-C6H13CHCCH2COOH BrBr COOH NaOH,H2O 8090oC O O n-C6H13COOH O O n-C6H13COOH n-C6H13CCH COO CH2COO O 2Na H3O+ n-C6H13CCH2CH2COOH O (85%) Stobbe反应的产物还可以进一步反应制备反应的产物还可以进一步反应制备-酮酸酮酸 Stobbe 反应反应 -应用 应用 (ii) 合成稠环芳烃(ii) 合成稠环芳烃 OH CO2Et Ph O Stobbe反应反应 Ph CO2Et CO2H HF CO2Et O OH CO2Et H2/ Ni H+ H2O CO2Et V. Wittig反应 1. 磷 Ylide1. 磷 Ylide Wittig试剂Wittig试剂 R2CHX+ SN2 Ph3PCR2 H B XPh3P - -HB YlideYleneYlideYlene 邻位两性离子，邻位两性离子，邻位两性离子，邻位两性离子，有亲核性有亲核性有亲核性有亲核性 WittigWittigWittigWittig试剂试剂试剂试剂 Ph3PCR2 Ph3PCR2 Wittig 反应反应 ?不同类型的磷Ylide不同类型的磷Ylide Ph3P CH2Ph X Ph3P CH2CO2Et X NaOEt NaOEt or NaOH Ph3PCH2Ph Ph3P CH2CO2Et 较不易生成， 用强碱制备 较不易生成， 用强碱制备 (亲核性高）亲核性高） Ph3P CHR2 Ph3PCR2 X 强碱强碱 R = 烷基烷基 LiBu, KOCR3, NaNH2 等等 NaCH2SCH3, O 较稳定，易生成较稳定，易生成 （亲核性低）（亲核性低） 强碱强碱强碱强碱 2. Wittig 反应2. Wittig 反应 烯烃烯烃 三苯氧膦 （固体） 三苯氧膦 （固体） Ph3PCR2 R C R O + R C R R2C+Ph3P O ? ? 机理机理机理机理 形成稳定形成稳定形成稳定形成稳定 的的的的 P P OO键键键键 Wittig 反应反应 Ph3PCHR2 R C R O Ph3P CRC R O R R Ph3P CRC R O R R R C R R2C + Ph3PO 如果如果R,R均为吸电子基团，不起反均为吸电子基团，不起反应应 ? ? Wittig Wittig 反应的立体化学反应的立体化学反应的立体化学反应的立体化学 ? 生成 E 型和 Z 型混合烯烃生成 E 型和 Z 型混合烯烃 ? 反应的立体选择性尚无规律可预测反应的立体选择性尚无规律可预测 Ph3P PhCHOCH3 Ph H H 87% LiPh PhCHO HPh PhH 70% H PhPh H + 30% + CH3 PhH H 13% NaNH2 CH2CH3 Ph3PCH2Ph Ph3PCHCH3 Ph3PCHPh Wittig 反应反应 Wittig 反应反应 总用Ph总用Ph3 3P , 为什么？P , 为什么？ PhPh3 3P的Wittig试剂不易分解，而其它的易分解P的Wittig试剂不易分解，而其它的易分解 连接氢或其它简单烷基的ylide，是不稳定的或高活性的ylide， 使用时不分离出来，醛酮均可与之反应。 连接氢或其它简单烷基的ylide，是不稳定的或高活性的ylide， 使用时不分离出来，醛酮均可与之反应。 用强碱，如RLiNaHNaNH用强碱，如RLiNaHNaNH2 2等脱氢等脱氢 溶剂溶剂非溶剂极性，如苯； 非质子极性溶剂，如 DMSO, DMF, THF等 非溶剂极性，如苯； 非质子极性溶剂，如 DMSO, DMF, THF等 反应中往往N反应中往往N2 2保护，防水保护，防水 立体化学：一般为混合物。立体化学：一般为混合物。 在非极性溶液中与醛主要为顺式产物， 在有盐非极性溶液中反式增加比例 在非极性溶液中与醛主要为顺式产物， 在有盐非极性溶液中反式增加比例 Ph3PCH2 CCH2CH2COCH3CH3O O CCH2CH2COCH3CH3O CH2 O O PhCHO Ph3PCHCO2Et (1) Ph3P CH2CO2EtBr (2) NaOH CC Z-isomer HH Ph CO2Et ? ? WittigWittig反应示例反应示例反应示例反应示例 反应有选择性, 酯基不受影响 反应有选择性, 酯基不受影响 CH3I Ph3P Ph3PCH3 I O Ph3PCH2 O CH2 NaCH2SCH3 Wittig 反应反应 Wittig 反应反应 Wittig反应制备烯烃的优缺点Wittig反应制备烯烃的优缺点 ?优点优点 a 烯烃处于原来羰基的位置，不发生异构化 b 与,-不饱和羰基化合物反应时，不发生1,4-加成，双键位置固定 c 反应条件比较温和，收率较高 a 烯烃处于原来羰基的位置，不发生异构化 b 与,-不饱和羰基化合物反应时，不发生1,4-加成，双键位置固定 c 反应条件比较温和，收率较高 b 副产物b 副产物Ph3P=O不溶于水，分离困难 c 立体选择性不好 不溶于水，分离困难 c 立体选择性不好 CHO (C6H5)3P COOC2H5 COOC2H5 LiAlH4 CH2OH 示例示例 ?缺点缺点 Ph3P R R 如果R如果R ,R,R 均为吸电子基团，不起反应均为吸电子基团，不起反应 a a （VA） 3. Wittig反应在合成中的应用3. Wittig反应在合成中的应用 示例示例示例示例 (i)制备烯烃(i)制备烯烃 CH2 CH3 OH CH2OH或或 醇脱水醇脱水 OCH2Ph3P+ PPh3 +H2C 或或 O PPh3CH3I +XPPh3+ 脱水时，可能有异构体生成脱水时，可能有异构体生成 Wittig反应Wittig反应 Wittig 反应反应 -应用 应用 CH2 O CH3I (1) PPh3 (2) LiBu CH2Ph3P 合成路线合成路线合成路线合成路线 或或或或 Wittig 反应反应 -应用 应用 HCHO X (1) PPh3 (2) LiBu CH2 PPh3 (ii) 通过烯基醚引入醛基通过烯基醚引入醛基 -卤代醚-卤代醚Wittig试剂Wittig试剂烯醚化合物烯醚化合物 新的醛、酮新的醛、酮新的醛、酮新的醛、酮 醛或酮醛或酮 水解水解水解水解 R R O R R CHOCH3 具体如下具体如下具体如下具体如下 请完成合成路线请完成合成路线请完成合成路线请完成合成路线 ！ 易水解易水解易水解易水解 Wittig 反应反应 -应用 应用 XCH2OCH3 (1) PPh3 CHOCH3Ph3P (2) 碱 碱 H2O / H+ R R CHOH 烯醇烯醇 R R CHO 示例示例示例示例 CHOCHOH CHOCH3O +CHOCH3Ph3P Wittig 反应反应 -改良 改良 WittigWittig反应遇到的问题：副产物反应遇到的问题：副产物反应遇到的问题：副产物反应遇到的问题：副产物PhPh 3 3 P=OP=O较难除尽较难除尽较难除尽较难除尽 Wittig试剂改良试剂改良 （RO)2PCH2R O （RO)2PCH2R S （R2N)2PCHR O R 膦酸酯硫代磷酸酯膦酰胺膦酸酯硫代磷酸酯膦酰胺 4. Wittig反应的改良反应4. Wittig反应的改良反应 ? ? WittigWittig- -HornerHorner反应反应反应反应 利用膦酸酯与醛、酮在碱存在下作用生成烯烃的反应利用膦酸酯与醛、酮在碱存在下作用生成烯烃的反应 （RO)2PCH2R O R=H, 烃基烃基, -COOR, -CN, -OR ?膦酸酯膦酸酯膦酸酯膦酸酯 ?常用碱常用碱常用碱常用碱 NaNH2、KNH2、t-BuOK、NaH、n-BuLi等等 ?溶溶溶溶剂剂剂剂 二氧六环、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、二甲氧基乙烷、DMF、THF (C2H5O)2PCHCO2C2H5 O H B (C2H5O)2P CHCO2C2H5 O BrCH2CO2C2H5 (C2H5O)3P(C2H5O)2P CH2CO2C2H5 OCH2CH3 Br BrCH2CH3 C R R O C R R CHCO2C2H5+ (C2H5O)2P O O 溶解于水， 易处理 溶解于水， 易处理 磷酸盐离子磷酸盐离子 膦酸酯的制备膦酸酯的制备膦酸酯的制备膦酸酯的制备 （替代Ph（替代Ph3 3P）P） 亚磷酸乙酯 膦酸酯 亚磷酸乙酯 膦酸酯 Wittig-Horner试剂Wittig-Horner试剂 Wittig 反应反应 -改良 改良 Arbuzow重排Arbuzow重排 WittigWittig- -HornerHorner反应反应反应反应 WittigWittig- -HornerHorner反应对底物的要求反应对底物的要求反应对底物的要求反应对底物的要求 碳负离子上必须连有一个稳定基团碳负离子上必须连有一个稳定基团碳负离子上必须连有一个稳定基团碳负离子上必须连有一个稳定基团 (C2H5O)2PCHCO2C2H5 O (C2H5O)2PCHAr O (C2H5O)2PCHCHR O O C R R CHAr C R R CHCORC R R CHCO2C2H5 C R R O C R R O C R R O 几种类型的几种类型的几种类型的几种类型的WittigWittig- -HornerHorner试剂试剂试剂试剂 Wittig 反应反应 -改良 改良 WittigWittig- -HornerHorner反应与传统反应与传统反应与传统反应与传统 Wittig Wittig 反应比较反应比较反应比较反应比较 试试试试剂剂剂剂反应条件反应条件反应条件反应条件立体选择性立体选择性立体选择性立体选择性副产物副产物副产物副产物 WittigWittig试剂试剂试剂试剂加热，时间长加热，时间长加热，时间长加热，时间长不好不好不好不好 E E 型为主型为主型为主型为主 PhPh 3 3 POPO，较难除净较难除净较难除净较难除净 WittigWittigHornerHorner试剂试剂试剂试剂温和，时间短温和，时间短温和，时间短温和，时间短磷酸盐离子，水洗除去磷酸盐离子，水洗除去磷酸盐离子，水洗除去磷酸盐离子，水洗除去 (C2H5O)2P CH CO2C2H5 O O Ph3P CHCO2C2H5 CHCO2C2H5 70% 25% Wittig 反应反应 -改良 改良 IV. Darzen反应 RC O H(R) ClCHCOOC2H5 R C2H5ONa C O CHCOOC2H5 R (R)H R ,-环氧酸酯,-环氧酸酯 OH- H+ CH R (R)H CH R O 利用利用Darzen反应可以合 成较醛酮多几个碳原子 的醛或酮。 反应可以合 成较醛酮多几个碳原子 的醛或酮。 PhCHO + Cl PhCO2Et t BuOK C H O Ph C CO2Et Ph + C H Ph O C Ph CO2Et (75%) (PhCO2Et较大取代基距离远好较大取代基距离远好) 示例示例示例示例 其它与醛酮有关的缩合反应其它与醛酮有关的缩合反应 Michael Michael 加成加成加成加成 RobinsonRobinson关环关环关环关环 与醛（或酮）有关其它缩合反应 C C O C C C O C C C O H C C O H + 碱碱 1, 51, 51, 51, 5- - - -二羰基化合物二羰基化合物二羰基化合物二羰基化合物 醛、酮醛、酮醛、酮醛、酮+ + + + ， - - - -不饱和酮不饱和酮不饱和酮不饱和酮 1. Michael 1. Michael 加成加成加成加成 2. 2. 分子内醇醛缩合分子内醇醛缩合分子内醇醛缩合分子内醇醛缩合 六员环状烯酮六员环状烯酮六员环状烯酮六员环状烯酮 CO2Et O H2CCHCCH2CH3 NaOEt / HOEt CO2Et O CH3 O MannichMannich 反应反应反应反应 RC O CH2 R CH2O HN R R H + RC O CH R CH2 N R R - - - -氨基酮衍生物氨基酮衍生物氨基酮衍生物氨基酮衍生物 二、酯缩合反应 CH (活泼H化合物)活泼H化合物) B- C - + RCL O CCR O- L CC O R 羧酸衍生物羧酸衍生物 酰化试剂 酰化试剂 常用的有：(1)酯常用的有：(1)酯：RCOR O ，HCOR O (甲酸酯) (甲酸酯) ROCOR O ArCOR O (芳香酸酯)，(芳香酸酯)，ROCCOR OO (草酸酯) 其次：(2)酰氯和酐，包括 (草酸酯) 其次：(2)酰氯和酐，包括ClCOR O （氯代甲酸酯 酰胺、羧酸二者不常用(前者离去活性低，后者消耗碱， 且当胺为碱时宜生成酰胺) ， (碳酸酯)， （氯代甲酸酯 酰胺、羧酸二者不常用(前者离去活性低，后者消耗碱， 且当胺为碱时宜生成酰胺) ， (碳酸酯)， ） 酯缩合反应-定向酯缩合等 ?用芳酸酯作酰化剂用芳酸酯作酰化剂 ?用甲酸酯作酰化剂用甲酸酯作酰化剂合成合成-醛酸酯醛酸酯 ?用碳酸酯、草酸酯、氯代甲酸酯作酰化试剂用碳酸酯、草酸酯、氯代甲酸酯作酰化试剂合成丙酸酯衍生物合成丙酸酯衍生物 ? 定向酯缩合定向酯缩合 合成4 羟基香豆素：合成4 羟基香豆素： CO2H OH 1)MeOH/ H+ 2)乙酐/乙酐/ Py CO2Me O O Me 碱碱(Na) OO O O OH O (稳定结构稳定结构) OMe OH O + CH3COEt O O O 1)Na/ Et2O 2) HCO2Et O O CHO 酯缩合反应-定向酯缩合等 催眠镇定剂苯巴比妥的合成催眠镇定剂苯巴比妥的合成 CO2Et CO2Et 1)EtONa 2) phCl ph CH CO2Et CO2Et ph CO2Et 1)EtONa 2) EtOOEt O or ClOEt O 1) EtONa 2) EtO2CCO2Et ph CO2Et O OEt O 高温 180 C /压力 。 CO 高温 180 C /压力 。 CO (脱羰) 脱哪个CO ?可用同位素标记，这在研究历程中常用 (脱羰) 脱哪个CO ?可用同位素标记，这在研究历程中常用 Ph Et C C N O O N O H 1)EtONa 2)Et X ph COEt EtCOEt O O NH2NH2 O ph Et C C N O O N O H 苯巴比妥苯巴比妥 酸性较高常称为苯巴比妥酸酸性较高常称为苯巴比妥酸 NaOH ph Et C C O O N N ONa H 总结总结 O OO RX OO RO O + O O 碱 碱 or 酸 酸 O 碱碱 碱碱 R O 碱碱 AldolAldol缩合缩合缩合缩合 ClaisenClaisen缩合缩合缩合缩合 DieckmannDieckmann缩合缩合缩合缩合 酮的酰基化酮的酰基化酮的酰基化酮的酰基化 MichaelMichael加成加成加成加成 a a位烷基化位烷基化位烷基化位烷基化 ? ? 一些羰基化合物一些羰基化合物一些羰基化合物一些羰基化合物 位的缩合反应归纳位的缩合反应归纳位的缩合反应归纳位的缩合反应归纳 总结总结 ? ? 一些特殊结构羰基化合物的合成方法小结一些特殊结构羰基化合物的合成方法小结一些特殊结构羰基化合物的合成方法小结一些特殊结构羰基化合物的合成方法小结 ClaisenClaisen缩合缩合缩合缩合 DieckmannDieckmann缩合缩合缩合缩合 酮的酰基化酮的酰基化酮的酰基化酮的酰基化 ?1, 31, 3- -二羰基二羰基二羰基二羰基 ?1, 41, 4- -二羰基二羰基二羰基二羰基 O O CH2 O + O X 羰基化合物羰基化合物羰基化合物羰基化合物 卤代羰基化卤代羰基化卤代羰基化卤代羰基化 合物合物合物合物 OO RO O + O 总结总结 (1) Michael(1) Michael加成加成加成加成 (2) (2) DieckmannDieckmann缩合缩合缩合缩合 或或或或 分子内酮酯缩合分子内酮酯缩合分子内酮酯缩合分子内酮酯缩合 RobinsonRobinson关环关环关环关环 (1) Michael(1) Michael加成加成加成加成 (2) (2) AldolAldol缩合缩合缩合缩合 ?6 6元环状元环状元环状元环状1, 31, 3- -二羰基二羰基二羰基二羰基 ?6 6元环状烯酮元环状烯酮元环状烯酮元环状烯酮 O O O OR O + O O O + MichaelMichael加成加成加成加成 ?1, 51, 5- -二羰基二羰基二羰基二羰基 O O CH2 OO + 例1 例1 5, 5-二甲基-1 ,3-环己二酮的合成5, 5-二甲基-1 ,3-环己二酮的合成 CH3 O O OEt a b O O 1, 3-二羰基1, 3-二羰基 CH3 O O H3C H3C OEt + H3C O OEt H3C O CH3 2 a ， - - - -不饱和酮不饱和酮不饱和酮不饱和酮 b CH3 O + H3C O CH3 + H3C O OEt O H3C H3C OEt H3C O CH3 , , , , - - - -不饱和酯不饱和酯不饱和酯不饱和酯 1, 5-二羰基1, 5-二羰基 用用用用MichaelMichaelMichaelMichael加成法合成加成法合成加成法合成加成法合成 下一张：下一张：下一张：下一张： 进一步分析进一步分析进一步分析进一步分析 CH3 O O OEt a b CH3 O O OEt 1 2 3 4 5 EtO2C CH3 O O OEt 1 2 3 4 5 EtO2C 添加酯基添加酯基添加酯基添加酯基 （接上页）（接上页）（接上页）（接上页）1, 51, 51, 51, 5- - - -二羰基中间体合成的进一步分析二羰基中间体合成的进一步分析二羰基中间体合成的进一步分析二羰基中间体合成的进一步分析 CH3C2H5O OO 1 2 OC2H5 O 3 4 5 H3C H3C CH3 O C2H5OOC2H5 OO 4 5 3 2 1 CH3 H3C H3C O CH3 2 OH CH3 O H3C H3C OH CH3 O H3C H3C NaOEt CH3 O O H3C H3C OEt EtO2C CH2(CO2Et)2 O O H3C H3C EtO2C NaOEt OH 稀稀H+ O O H3C H3C I2 ? ? 合成路线合成路线合成路线合成路线 1 1 1 1（对应于那个反合成分析？（对应于那个反合成分析？（对应于那个反合成分析？（对应于那个反合成分析？ ） 乙酸乙酯的 合成等价物 乙酸乙酯的 合成等价物MichaelMichael加成加成加成加成 ? ? 合成路线合成路线合成路线合成路线 2 2 2 2（用（用（用（用ReformatskyReformatskyReformatskyReformatsky反应制备反应制备反应制备反应制备 , , , , - - - -不饱和酯）不饱和酯）不饱和酯）不饱和酯） O H3C H3C H3C O BrCH2 O OEt CH3 O O H3C H3C EtO2C OH稀稀H+ O O H3C H3C BrZnCH2 O OEt Zn O H3C H3C OEt O H3C H3C OEt OH CO2Et NaOEt OEt CO2Et O O H3C H3C Al2O3 NaOEt Reformatsky 试剂Reformat