2011年最新GMP讲义（药品、食品GMP认证培训） .ppt

1,2011gmp讲义,全有文档,2,1、什么是gmp,“gmp”是“药品生产质量管理规范”。英文goodmanufacturingpractice的缩写，中文的意思是优良的生产实践，或是优良制造标准。,3,2、gmp的形成,gmp的形成是一个逐渐发展的过程。最初的gmp来自于食品的生产，美国的食品生产也曾像我国一样存在严重的食品卫生安全问题，我曾见过一篇文献，描述在食品中甚至含有“不幸的掉进绞肉机的工人的尸体”。所以经过一系列的惨痛的食品、医药事件，促进了fda的成立。最终反应停事件直接促成了gmp的产生。20世纪50年代，科学家推出一种新药，据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。这药名叫“反应停”。它由美国开发，1957年首次被用处方，后来在欧洲也可以买到。到了1960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了“反应停”。该药在1961年被禁用，但当时全世界约有8000名婴儿已经受害。经过很长一段时间法律的上的交锋，开发“反应停”的医药公司同意赔偿受害者的损失。“反应停”在出售之前，并未仔细检验其可能产生的副作用。“反应停儿童”的事件是一次惨痛的教训。它提醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验，,4,2、gmp的形成,美国反应停事件:海豹胎！,5,3、gmp的中心思想,印度的制药业几乎与中国同时起步，但是印度通过10多年的努力，如今已经有了类似于南新、瑞迪（dr.reddys）、西普拉（cipla）等在国际上有影响力的大型制药企业。西普拉公司就声称能够对生产过程进行严格控制，达到零质量问题。任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。解释：因此必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。,6,3、gmp的中心思想,为什么任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来？因为取样有局限性，我们可以想像在500个红豆中加一个绿豆，大家闭上眼睛将它取出的概率有多少。,7,3、gmp的中心思想,2002年某公司生产某液体制剂时设备清洗装置掉落，被吸到泵中，导致过滤器被击穿，产品经过检验合格，但是整批产品被判定为不合格，销毁。以上事例说明过程控制的重要性！,8,4、gmp的核心点,防止污染与交叉污染；防止差错事故的发生；用验证说话；正确/及时记录与复核；,9,4.1人为差错随时可能出现,一种产品装入另外一种包装。生产产品的各种信息错误。将不合格的产品混入了合格产品。错误的计算过程导致结果判定错误。,10,4.2对药品的污染随时可能发生,污染：包括微生物、其他活性成分。直接接触物料时，你带手套了么？你的清洁操作彻底么？对于密封圈等难清洁部位重点清洁了么？外来人员进入生产现场你严格控制了么？你是否从来不带饰物进入生产区?你是否从来不将非工作物质带入生产区?,11,4.3建立严格的质量保证体系，确保产品质量。,由于生产药品有以上风险，所以我们必须建立严格的质量管理体系，告诉大家应该怎样作，应该如何作，为什么这样做，以确保产品的质量。其实质量管理就是告诉大家要作什么，由谁来作，如何去做，为什么这样做，何时做。,12,案例,2001年某公司采购一批原料药葡萄糖，经过质量管理部检验格，车间生产过程中使用，使用中发现原料中夹杂了一个不锈钢丝，公司决定对整批葡萄糖退货理。,13,2006年中国gmp案例分析,14,案例1、齐二药亮菌甲素事件,受齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液影响的一共有名病人，一名轻度病人已经出院，名重症病人正在全力救治之中，人救治无效死亡。,15,案例1、齐二药亮菌甲素事件,物料供应商伪造证件，非法销售药用辅料。物料采购没有进行供应商审计。化验室人员没有坚持自己的原则，没有进行红外光谱检测。化验室发现密度检测相差0.007，没有引起重视。,16,案例2、欣弗药品不良事件,波及了15个省（自治区），造成118人发生不良反应，11人因此致命的事件,17,案例2、欣弗药品不良事件,案例2、欣弗药品不良事件厂家未按照上报工艺进行生产擅自缩短灭菌时间1分钟，造成热源分布不均。初步认为导致不良事件原因为企业未按批准工艺生产，生产记录不完整。据一位业内人士分析，“未按批准工艺生产”可能是指“欣弗”生产过程中人为缩短了消毒时间。,18,第一章总论,第一节gmp通告精神关于全面监督实施药品gmp认证有关问题的通告国食药监安2003288号为进一步贯彻原国家药品监督管理局关于全面加快监督实施药品gmp工作进程的通知（国药监安2001448号），依法做好全面监督实施药品gmp工作，根据药品管理法及有关规定，现通告如下：,19,一、2004年6月30日前，我国所有药品制剂和原料药的生产必须符合gmp要求。自2004年7月1日起，凡未取得相应剂型或类别药品gmp证书的药品制剂和原料药生产企业（或车间），一律停止其生产。2004年6月30日以前生产的合格药品，在其规定的有效期内，经所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）核准后，可继续销售使用。,20,二、凡申请药品gmp认证的药品生产企业（或车间），应在2003年12月底前完成申报工作。对不能在2003年12月底前完成gmp认证申请，但已进行药品gmp改造的药品生产企业（或车间），应于2003年12月底前报经企业所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）审查确认后报国家食品药品监督管理局备案。申报备案企业（或车间）应于2004年6月底前申请gmp认证，且必须在2004年12月31日前通过药品gmp认证。,21,三、对2004年6月30日前未提出药品gmp认证申请或者2004年12月底前未通过药品gmp认证的企业（或车间），由各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）依法终止其药品生产许可证（或相应生产范围），国家食品药品监督管理局将注销其相应的药品生产批准文号。特此通告国家食品药品监督管理局药品安全监管司二三年十月二十三日,22,第二节：为什么要搞gmpgmp是英文goodmanufacturepractice一词的缩写，中文翻译为药品生产质量规范。药品是特殊商品，它关系到人民用药安全有效和身体健康的大事。质量好的药品，可以治病救人；劣质的药品，轻则延误病情，重则致人于死地，所以对药品的质量要求，非同小可，必须达到：,23,1、纯度的要求。药品的纯度，是药品质量好坏的重要标志，必须符合国家法定标准。2、均一性。药品的生产是大生产，有的是连续性的，有的是间歇性的，无论连续性生产也好，间歇性生产也好，我们要求其同一批号的药品，它的质量必须是均匀的，是一致的。否则会造成抽取检验的样品缺乏代表性，从而影响药品检验结果的准确性。另一方面，制剂产品含量不均匀，影响到用药剂量准确性，会影响到疗效，严重的危及患者的安全。3、稳定性。药品在有效期内或使用期内，其质量必须保持稳定，不变质，达到规定要求。4、有效性。病患者在正常情况下，服用药品后，对疾病能够产生有效的医疗作用。5、安全性。病患者服用药品后，不产生不良反应，副作用小。,24,实施gmp目的,由于药品生产是一个十分复杂的过程，从原料进厂，到成品制造出来并出厂，要涉及到许多生产环节和管理，如果任何一个环节疏忽，都有可能导致药品质量不符合国家规定的要求，也就是说，有可能生产出劣质的药品。因此，必须在药品生产过程中，进行全过程的管理控制，以此来保证药品质量，要达到上述药品质量的要求，这就只有通过实施gmp，才能达到这个目的。三十多年来的实践证明，gmp确实是一套行之有效的先进的科学管理制度，特别对消灭药品生产过程中的污染、混淆和差错的隐患，保证药品质量起到重要的作用。gmp的诞生是制药工业史上的一块里程碑，它标志着制药业全面质量管理的开始。实施药品gmp认证是国家对药品生产企业监督检查的一种手段，是药品监督管理工作的重要内容。,25,1、实施gmp管理对传统管理体系的各个方面均提出了挑战，一些不适应gmp的管理要求的做法必然会退出历史舞台。淘汰落后的管理办法，强化符合gmp要求的管理，是企业发展的必由之路。2、随着国家药品监督管理局的成立，药品生产质量管理规范、药品gmp认证管理办法、药品gmp认证工作程序等有关法规的颁布，以及国家在新药审批、药品生产许可证的换发、药品的定价等倾斜性政策的执行，使制药企业的gmp认证工作已经由被动的行为，变为企业自身发展的需求。3、能否取得gmp认证是进入药业的前提条件，今后我国采取药品gmp认证与生产许可证相结合的办法，只有通过了药品gmp认证的制药企业，政府才发给许可证。4、gmp给法定标准提供一个广泛的、实际的解释，因而使药品生产企业能在法律范围内经营管理。5、gmp认证为企业管理提供一种办法，使任何一种药品都能按照一套标准生产。它可以消除生产上的不良习惯，使药品质量得以保证。,26,6、gmp是制药企业进行国际贸易时，关于药品质量的共同语言和统一标准。企业要与国际接轨，就必须实施gmp，符合社会质量管理国际化、标准化、动态管理的发展趋势，才能经得起入世浪潮的冲击。7、实施gmp是制药企业的根本出路。国际药品市场的竞争日益激烈，大部分的市场份额被少数的跨国制药公司控制，科学技术的高速发展使制药产业的竞争范围扩大，对现阶段药品生产企业造成了很大的冲击。实施gmp，提高产品质量，增强服务观念是市场经济条件下中小型企业的立足之本，发展之源。制订和实施gmp的主要目的是为了保护消费者的利益，保证人们用药安全有效；同时也是为了保护药品生产企业，使企业有法可依、有章可循；另外，实施gmp是政府和法律赋予制药行业的责任，并且也是中国加入wto之后，实行药品质量保证制度的需要-因为药品生产企业若未通过gmp认证，就可能被拒之于国际贸易的技术壁垒之外。,27,第三节：gmp的由来,gmp是从药品生产经验中获取经验教训的总结。人类社会在经历了12次较大的药物灾难，特别是20世纪出现了最大的药物灾难“反应停”事件后，公众要求对药品制剂严格监督的法律。再此背景下，美国于1962年修订了联邦食品药品化妆品法（federalfooddrugcosmeticact）.gmp作为制药企业药品生产和质量的法规，在国外已有三十年的历史。美国fda于1963年首先颁布了gmp，这是世界上最早的一部gmp，在实施过程中，经过数次修订，可以说是至今较为完善、内容较详细、标准最高的gmp。现在美国要求，凡是向美国出口药品的制药企业以及在美国境内生产药品的制药企业，都要符合美国gmp要求。,28,gmp发展历史,1969年世界卫生组织（who）也颁发了自己的gmp，并向各成员国家推荐，受到许多国家和组织的重视，经过三次的修改，也是一部较全面的gmp。1971年，英国制订了gmp（第一版），1977年又修订了第二版；1983年公布了第三版，现已由欧共体gmp替代。1972年，欧共体公布了gmp总则指导欧共体国家药品生产，1983年进行了较大的修订，1989年又公布了新的gmp，并编制了一本补充指南。1992年又公布了欧洲共同体药品生产管理规范新版本。1974年，日本以who的gmp为蓝本，颁布了自己的gmp，现已作为一个法规来执行。1988年，东南亚国家联盟也制订了自己的gmp，作为东南亚联盟各国实施gmp的文本。,29,此外，德国、法国、瑞士、澳大利亚、韩国、新西兰、马来西亚及台湾等国家和地区，也先后制订了gmp，到目前为止，世界上已有100多个国家、地区实施了gmp或准备实施gmp。,30,当今世界上gmp分为三种类型。,1、国家颁发的gmp，例如：中华人民共和国国家药品监督管理局颁布的药品生产质量管理规范（1998年修订）；美国fda颁布的cgmp（现行gmp）；日本厚生省颁布的gmp2、地区性制订的gmp，例如：欧洲共同体颁布的gmp；东南亚国家联盟颁布的gmp。3.国际组织制订的gmp，例如：世界卫生组织（who）颁布的gmp（1991年）。,31,我国gmp推行过程,我国提出在制药企业中推行gmp是在八十年代初，比最早提出gmp的美国，迟了二十年。1982年，中国医药工业公司参照一些先进国家的gmp制订了药品生产管理规范（试行稿），并开始在一些制药企业试行。1984，中国医药工业公司又对1982年的药品生产管理规范（试行稿）进行修改，变成药品生产管理规范（修订稿），经原国家医药管理局审查后，正式颁布在全国推行。1988年，根据药品管理法，国家卫生部颁布了我国第一部药品生产质量管理规范（1988年版），作为正式法规执行。1991年，根据药品管理法实施办法的规定，原国家医药管理局成立了推行gmp、gsp委员会，协助国家医药管理局，负责组织医药行业实施gmp和gsp工作。1992年，国家卫生部又对药品生产质量管理规范（1988年版）进行修订，变成药品生产质量管理规范（1992年修订）。,32,1992年，中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施gmp，出版了gmp实施指南，对gmp中一些中文，作了比较具体的技术指导，起到比较好的效果。1993年，原国家医药管理局制订了我国实施gmp的八年规划（1983年至2000年）。提出“总体规划，分步实施”的原则，按剂型的先后，在规划的年限内，达到gmp的要求。1995年，经国家技术监督局批准，成立了中国药品认证委员会，并开始接受企业的gmp认证申请和开展认证工作。,33,1995年至1997年原国家医药管理局分别制订了粉针剂实施药品生产质量管理规范指南、大容量注射液实施药品生产质量管理规范指南、原料药实施药品生产质量管理规范指南和片剂、硬胶囊剂、颗粒剂实施药品生产质量管理规范指南和检查细则等指导文件，并开展了粉针剂和大容量注射液剂型的gmp达标验收工作。1998年，国家药品监督管理局总结近几年来实施gmp的情况，对1992年修订订的gmp进行修订，于1999年6月18日颁布了药品生产质量管理规范（1998年修订），1999年8月1日起施行，使我国的gmp更加完善，更加切合国情、更加严谨，便于药品生产企业执行。,34,第四节gmp认证的正确认识与误区,gmp认证及按gmp进行生产和质量管理是提高制药企业竞争能力、与国际市场接轨以及确保药品质量和安全的必然选择。目前，国内多数制药企业都已认识到这一点，纷纷投入大量资金进行改造和建设，以期通过gmp认证。这对推动我国制药企业发展、提高企业管理水平具有巨大的推动作用。但同时我们也应看到，一些企业在实施gmp改造过程存在误区。,35,当前gmp认证的误区,一、重投入轻效益，不计成本搞gmp认证。完成gmp认证需要有资金投入，如果为准备gmp认证所做的投入能够使企业实现目标，这种投入就是有效的；如果gmp认证及为实现这个认证所花费的投入给企业带来的市场利益大于成本，这种投入就是有效率的。在多家认证企业中，投入产出比最好的厂家将形成更佳的竞争优势。一些企业在准备gmp认证过程中盲目追求高档次、高投入，使企业在实施过程中及以后的运行中成本负担加重，有些企业认证结束就是停产或亏损的开始。高投入的主要表现有：盲目提高净化级别，增方洁净区面积，提高装修档次。据业内专家分析，洁净室每外延1米，工程造价费用将增加22；洁净室每提高一个净化级别，工程费将增加35，运行费将增加38。因此，企业投入一定要慎重。,36,二、重硬件轻软件。与硬件不计成本的投入相比较，许多企业轻机软件建设，把软件当作繁琐的文章，在具体操作上不是从企业的实际情况出发，按gmp要求建设软件，而是从企业外部购买软件，草草修改上报；或将一些人甚至是一些没有emp知识和实际工作经验的大学生集中在一起，闭门编写。这两种做法将造成文件不系统、不完备，与实际情况相差太远，很难操作。实际上，硬件是gmp认证的物质基础，而软件则是灵魂。硬件只有通过软件的武装才能发挥作用。,37,三、重物轻人。许多企业为了通过认证，对gmp硬件建设十分重视，不惜巨资投入，但对人员素质的提高却不重视。其实，在硬件、软件和人这三个因素中，人恰恰是最关键的因素。软件是由人来制定的，硬件是由人来操作和设计的，离开高素质的人，再好的硬件和软件都不可能有效发挥作用。有些企业从一开始就忽视了人的作用，在设计人员、施工人员、监控人员以及软件编制人员的选用上不注重对其专业素质和责任心的考察，致使在设计上造成遗憾；在施工上留下隐患，在软件编制上形成盲点。,38,gmp万能的思想也应引起注意。许多企业对gmp认识不深。不透，把gmp当成解决企业所有问题的万能钥匙。事实上，gmp不能代替管理、不能代替人、不能代管技术开发。相反，它需要科学管理的支持、人的配合和技术的有效运作。通过gmp认证及为实现认证而进行的改造如能达到提高员工素质、提高企业管理水平、提高加工技术水平和药品科技含量的效果，那才是gmp认证带给制药企业的优势。但从目前通过gmp认证的企业来看，真正靠通过gmp认证来提高技术水平的企业为数不多。,39,出路与对策,一、正确认识：理解gmp的精神实质，避免对gmp的僵化理解和运用。gmp管理应重视：产品最终检验结果，生产过程，各项标准质量管理机构。gmp要求：所有的操作都须有书面规程标准，所有的操作都要有记录，所有记录和关键工序操作都应有复核。gmp规范了药品生产的各个环节。企业在应用中要把gmp规范与企业的实际相结合，不可完全死搬硬套。,40,二、开展gmp认证与做好企业其它工作一样，要用恰当的人去完成。整个gmp认证的谋划、安排和组织必须由有药品生产实际知识、有组织gmp认证经验以及相当管理能力的人去操作。硬件设计项目主管人员：专业的药品生产经验和理论知识参与药厂设计的经历，能够组织、参与和监督每一个环节。现场施工监督人员：土建、电气、设备施工经验和gmp知识，将考虑不到或错误之处在施工中得到弥补和纠正。软件编制人员：应具有现场具体操作经验、gmp知识和文字水平。这些人员的素质和责任心将从根本上决定gmp认证的成败、质量和进度。,41,三、组织方面，gmp认证是一个复杂的系统工程，需要整个企业的协调运作，所以建立一个协调组织是必要的。经验证明，gmp组织不宜完全独立于现有业务体系。首先，完全独立的gmp组织将与实际运行体系形成“两张皮”，而最终实施gmp是要依靠实际系统来运行的；其次，分散企业有限的人才资源；第三，将造成协调难点。比较现实的办法是，单独成立gmp协调小组来协调整个企业的gmp认证工作，而实际工作由现行组织体系来完成。,42,四、硬件建设须抓住几个重要环节；慎重选择施工队伍，不仅要考察其报价和施工进度，更要考察其资质、过去的工作业绩和投入的力量；装备选择不仅要考虑到先进性、成本费用，更要考虑其在生产系统的配套性、实用性、可靠性；现场监督人员不但要有责任心、药品生产知识，还要有gmp知识及制药工程知识和实际控制经验，具有发现问题和解决问题的能力。在现场监督人员的背后还应有一个技术指导小组，起到智囊团的作用。,43,五、软件设计有一个完整的思路、方案，包括时间安排、工作流程布置方案、人员和部门责任、编制方法、进度，文件目录等；拟出文件编制也规程，包括格式、文件目录等；质量管理、生产、设施设备、物控、销售、人员等各部门应互相审核，互相修改，以便形成一个完整而又系统的文件体系。最大转变：观念的转变，过去的家长制、惟上而行的管理必须让位于程序化的、规范的运作方式，从仅仅重视结果到控制所有可能影响产品质量的全部因素。gmp认证是一种趋势而不是终点，是一种手段而不是富的。企业应在客观分析自我目标、资源的基础上，找到通往目标的途径。,44,第五节：实施gmp重要意义,我国制企业实施gmp是形势所迫，势在必行，它关系到人民用药安全有效的大问题，也关系到企业的生死存亡的大问题。实施gmp的重要意义是：一、有利于企业新药和仿制药品的开发。根据规定，生产企业必须取得相应剂型或车间的“药品gmp证书”，方可按有关规定办理其生产批准文号。申请仿制药品的生产企业取得相应剂型或车间的“药品gmp证书”，方可受理仿制申请。所以药品生产企业，只有获得“药品gmp证书”，才能开发新品种，增强企业的后劲，为企业今后的发展创造条件。,45,二、有利于换发药品生产企业许可证。新开办的药品生产企业必须通过gmp认证，取得药品gmp证书，方可发放药品生产企业许可证。在规定期内，未取得药品gmp证书的企业，将不予换发药品生产企业许可证。这就意味着企业的生存受到严重的威胁。三、有利于提高企业和产品的声誉，提高竞争力。因为凡通过gmp认证的企业或车间，都发有gmp证书，而且也在有关报纸上刊登公告，通过gmp认证的有关内容也可企业和产品宣传推广上应用。这样必然会进一步提高企业（车间）的形象和声誉，提高市场的竞争力，占有更大的市场。,46,四、有利于药品的出口。gmp已成为国际医药贸易对药品生产质量的重要要求，成为国际通用的药品生产及质量管理所必须遵循的原则，也是通向国际市场的通行证，面向世界，扩大出口，争取更多的外汇。五、有利于提高科学的管理水平，促进企业人员素质提高和增强质量意识，保证药品质量。过去的管理只重视结果，不注意过程，而现在gmp管理，是一种科学的先进管理方法，现在不但重视结果，而且还重视过程。gmp所制订的内容，主要是力求消灭药品生产中的污染、混淆和差错等隐患，这种隐患，仅靠对成品结果的检验是无法完全把关的。,47,六、有利于指导医院医生和病人用药。因为通过gmp认证的企业（车间），国家都发给其gmp证书，并向社会予以公告，证书的有关内容可以印在宣传广告上，这样，医院医生和病者可以一目了然，识别gmp企业（车间）和不是gmp企业（车间），在采购和购买药品时就可以有所选择，达到指导用药的目的。七、有利于企业提高经济效益。国家有关部门对通过gmp认证的企业（车间）已出台了一些经济上优惠政策,48,八、有利于为制药企业提供一套药品生产和质量所遵循的基本原则和必需的标准组合，促进企业强化征税管理和质量管理，有助于企业管理现代化，采用新技术、新设备，提高产品质量和经济效益。,49,第二章药品生产质量管理规范介绍,第一节药品生产质量管理规范（1998年修订）主要内容一、药品生产质量管理规范（1998年修订）内容共有十四章八十八条，其具体内容如下：,50,51,第二节药品生产质量管理规范（1998年修订）内容,第一章总则第一条根据中华人民共和国药品管理法规定，制定本规范。第二条本规范是药品生产和质量管理的基本准则。适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。第二章机构与人员第三条药品生产企业应建立生产和质量管理机构。各级机构和人员职责应明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。第四条企业主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施和产品质量负责。第五条药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。第六条从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。第七条对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。,52,第三章厂房与设施,第八条药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。第九条厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。第十条厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。第十一条在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。第十二条生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。第十三条洁净室(区)内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。第十四条洁净室(区)应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。厂房应有应急照明设施。第十五条进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。第十六条洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。第十七条洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在1826，相对湿度控制在45%65%。第十八条洁净室(区)内安装的水池、地漏不得对药品产生污染。第十九条不同空气洁净度级别的洁净室(区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。,53,第二十条生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开。第二十一条避孕药品的生产厂房应与其它药品生产厂房分开，并装有独立的专用的空气净化系统。生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统；不可避免时，应采用有效的防护措施和必要的验证。放射性药品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区排出的空气不应循环使用，排气中应避免含有放射性微粒，符合国家关于辐射防护的要求与规定。第二十二条生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽胞菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压，并有独立的空气净化系统。第二十三条中药材的前处理、提取、浓缩以及动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作，必须与其制剂生产严格分开。中药材的蒸、炒、炙、煅等炮制操作应有良好的通风、除烟、除尘、降温设施。筛选、切片、粉碎等操作应有有效的除尘、排风设施。第二十四条厂房必要时应有防尘及捕尘设施。第二十五条与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。,54,第二十六条仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并定期监测。仓储区可设原料取样室，取样环境的空气洁净度级别应与生产要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。第二十七条根据药品生产工艺要求，洁净室(区)内设置的称量室和备料室，空气洁净度级别应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施。第二十八条质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察以及其它各类实验室应与药品生产区分开。生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行。第二十九条对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。第三十条实验动物房应与其他区域严格分开，其设计建造应符合国家有关规定。,55,第四章设备,第三十一条设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。第三十二条与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。第三十三条与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。第三十四条纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。第三十五条用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。第三十六条生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量。不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。第三十七条生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。,56,第五章物料,第三十八条药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。第三十九条药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。进口原料药应有口岸药品检验所的药品检验报告。第四十条药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。第四十一条药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库。第四十二条待验、合格、不合格物料要严格管理。不合格的物料要专区存放，有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。第四十三条对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品，应按规定条件储存。固体、液体原料应分开储存；挥发性物料应注意避免污染其它物料；炮制、整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装，并与未加工、炮制的药材严格分开。第四十四条麻醉药品、精神药品、毒性药品(包括药材)、放射性药品及易燃、易爆和其它危险品的验收、储存、保管要严格执行国家有关的规定。菌毒种的验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定。第四十五条物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过三年，期满后应复验。储存期内如有特殊情况应及时复验。第四十六条药品的标签、使用说明书必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。标签、使用说明书须经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。第四十七条药品的标签、使用说明书应由专人保管、领用，其要求如下：1.标签和使用说明书均应按品种、规格有专柜或专库存放，凭批包装指令发放，按实际需要量领取。2.标签要计数发放，领用人核对、签名，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应由专人负责计数销毁。3.标签发放、使用、销毁应有记录。,57,第六章卫生,第四十八条药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。第四十九条药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。第五十条生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。第五十一条更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室(区)产生不良影响。第五十二条工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应，并不得混用。洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。工作服应制定清洗周期。第五十三条洁净室(区)仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。第五十四条进入洁净室(区)的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。第五十五条洁净室(区)应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。,58,第五十六条药品生产人员应有健康档案。直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。第七章验证第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。,59,第八章文件,第六十一条药品生产企业应有生产管理、质量管理的各项制度和记录：1.厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录；2.物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录；3.不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录；4.环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录；5.本规范和专业技术培训等制度和记录。第六十二条产品生产管理文件主要有：1.生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程生产工艺规程的内容包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。岗位操作法的内容包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。标准操作规程的内容包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生效日期、分发部门，标题及正文。2.批生产记录批生产记录内容包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录。,60,第六十三条产品质量管理文件主要有：1.药品的申请和审批文件；2.物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；3.产品质量稳定性考察；4.批检验记录。第六十四条药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度。分发、使用的文件应为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。第六十五条制定生产管理文件和质量管理文件的要求：1.文件的标题应能清楚地说明文件的性质；2.各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期；3.文件使用的语言应确切、易懂；4.填写数据时应有足够的空格；5.文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名,61,第九章生产管理第六十六条生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。第六十七条每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。第六十八条批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改；更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其批生产记录至少保存三年。第六十九条在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号。第七十条为防止药品被污染和混淆，生产操作应采取以下措施：1.生产前应确认无上次生产遗留物；2.应防止尘埃的产生和扩散；3.不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行；有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的设施；4.生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染；5.每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志；6.拣选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材。不同药性的药材不得在一起洗涤。洗涤后的药材及切制和炮制品不宜露天干燥。药材及其中间产品的灭菌方法应以不改变药材的药效、质量为原则。直接入药的药材粉末，配料前应做微生物检查。,62,第七十一条根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。第七十二条产品应有批包装记录。批包装记录的内容应包括：1.待包装产品的名称、批号、规格；2.印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证；3.待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签名；4.已包装产品的数量；5.前次包装操作的清场记录(副本)及本次包装清场记录(正本)；6.本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名；7.生产操作负责人签名。第七十三条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。清场记录应纳入批生产记录。,63,第十章质量管理第七十四条药品生产企业的质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导。质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，并有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。第七十五条质量管理部门的主要职责：制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度；制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品(或对照品)、滴定液、培养基、实验动物等管理办法；3.决定物料和中间产品的使用；4.审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；5.审核不合格品处理程序；6.对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告；7.监测洁净室(区)的尘粒数和微生物数；8.评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据；9.制定质量管理和检验人员的职责。第七十六条质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估。,64,第十一章产品销售与收回第七十七条每批成品均应有销售记录。根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回。销售记录内容应包括：品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。第七十八条销售记录应保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其销售记录应保存三年。第七十九条药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。药品退货和收回记录内容应包括：品名、批号、规格、数量、退货和收回单位及地址、退货和收回原因及日期、处理意见。因质量原因退货和收回的药品制剂，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其它批号时，应同时处理。第十二章投诉与不良反应报告第八十条企业应建立药品不良反应监察报告制度，指定专门机构或人员负责管理。第八十一条对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理。对药品不良反应应及时向当地药品监督管理部门报告。第八十二条药品生产出现重大质量问题时，应及时向当地药品监督管理部门报告。第十三章自检第八十三条药品生产企业应定期组织自检。自检应按预定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品收回的处理等项目定期进行检查，以证实与本规范的一致性。第八十四条自检应有记录。自检完成后应形成自检报告，内容包括自检的结果、评价的结论以及改进措施和建议。,65,第十四章附则第八十五条本规范下列用语的含义是:物料：原料、辅料、包装材料等。批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。待验：物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态。批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。,66,洁净室(区)：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。第八十六条不同类别药品的生产质量管理特殊要求列入本规范附录。第八十七条本规范由国家药品监督管理局负责解释。第八十八条本规范自一九九九年八月一日起施行。,67,第三节：98版和92版的异同二、药品生产质量管理规范（1998年修订）与药品生产质量管理规范（1992年修修订）的不同方面：1.章节题目的修改。虽然药品生产质量管理规范（1998年修订）与药品生产质量管理规范（1992年修订）章节都是14章，但有些章节题目内容都有些变动。人员改为机构与人员；厂房改为厂房与设施；第五章原料、辅料、包装材料改为物料；销售记录改为产品销售与记录；增加了第七章验证2.具体条文的变动：总则：删去药品管理法实施办法作为制订药品生产质量管理规范（1998年修订）的依据。机构与人员：增加了企业应建立生产和质量管理机构对各级机构和人员职责的规定；企业主管药品生产管理和质量管理的负责人及生产管理和质量管理部门的负责人，不但有学历的规定，而且增加了专业的要求；生产、质量部门负责人未作“不得由非在编人员担任”的规定；对操作工人与质检人员文化程度未作硬性规定。,68,厂房与设施：洁净室（区）的空气洁净级别增加30万级的规定；100级洁净室（区）不宜设地漏，改为不得设地漏；洁净室（区）天花板与墙壁交界处未要求成弧形；仓储区不一定设原料取样间；洁净室（区）温度控制，如无特殊要求，温度从1824改为1826；中药材前处理和动物脏器、组织的洗涤或处理的操作区与中药制剂的生产操作区严格分开就可以，不一定另设厂房。,69,设备：注射用水的储存，增加4以下存放的规定；对100,000级、300,000级洁净室（区）使用的传输设备没有规定不得穿越较低级别区域；物料：增加中药材按质量标准购进，其产地应保持相对稳定的规定；增加药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库；增加药品生产所用的物料储存、发放与购入、使用一样，都应制订管理制度。增加药品使用说明书及印有与标签内容相同的药品包装物应按标签管理要求进行管理。,70,卫生：不同空气洁净度使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。没